Résumé de la lecture de Hans Lassmann sur la neuropathologie de l’atteinte corticale dans la SEP. H. Lassmann s’est tout d’abord attaché à décrire les caractéristiques pathologiques des lésions corticales en expliquant que ces lésions se retrouvaient à tous les stades de la maladie mais de manière plus importante dans les formes progressives. Cette atteinte corticale affecte essentiellement le circuit limbique et les sulci. Il existe une corrélation forte entre l’atteinte diffuse de la substance blanche (SB) d’apparence normale et l’atteinte corticale suggérant un possible mécanisme de dégénérescence rétrograde.

L’origine de ces lésions corticales semble fortement liée à l’inflammation méningée (figure). Il est ainsi suggéré plusieurs mécanismes expliquant la toxicité de cette inflammation méningée : par activation microgliale, sécrétion d’auto-anticorps, ou sécrétion de facteurs solubles toxiques. Des mécanismes de stress oxydatif semblent également fortement impliqués dans l’atteinte corticale : ainsi, des études génétiques ont mis en évidence une signature de stress oxydatif au sein du cortex de patients touchés par la SEP progressive primaire. De même, l’aspect des neurones corticaux est très évocateur de souffrance liée au stress oxydatif.

L’hypothèse de H. Lassmann est que l’inflammation chronique est à l’origine d’une activation de la microglie et des astrocytes. Cette activation chronique est à l’origine d’un stress oxydatif avec une production de dérivés réactifs de l'oxygène (DRO ; en anglais : ROS, pour Reactive Oxygen Species) à l’origine d’une atteinte mitochondriale et d’un déficit énergétique. Ce déficit énergétique entraîne de manière progressive une atteinte des différentes cellules du système nerveux central (SNC).

Rôle du régime alimentaire/microbiote intestinal dans le risque de développer la SEP : Acides gras à courtes chaînes (comme le propionate) • Amélioration de l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE) • Augmentation de la différenciation des tregs • Modification du microbiote des souris traités   Méthode : 90 patients et 30 témoins : administration de AP (500 mg x 2) pendant 14 à 90 jours : puis étude de la différenciation lymphocytaire et du microbiote intestinal. Les résultats figurent sur la dia.

La session sur la BHE a permis de présenter de potentielles nouvelles cibles thérapeutiques : La transmigration des cellules immunitaires est un phénomène-clé dans l’atteinte inflammatoire du SNC dans la SEP. Elle se déroule en 5 étapes : […] Le natalizumab bloque ainsi la migration des lymphocytes/monocytes au sein du SNC. Cependant, le risque de LEMP pousse les chercheurs à trouver de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles : Ainsi DICAM est une molécule d’adhésion spécifiquement exprimée par les LT Th17 et impliquée dans leur migration à travers la BHE. L’équipe d’Alex Prat a ainsi développé un anticorps anti-DICAM qui a montré son efficacité dans un modèle d’EAE et qui sera testé en clinique dans le futur. EGFL7 est une protéine exprimée fortement par les cellules endothéliales de la BHE des patients. Cette molécule diminue la perméabilité de la BHE et permet de réduire l’infiltration cellulaire au sein du parenchyme. Dans une troisième étude, l’équipe de Roland Liblau a mis en évidence un rôle des cellules endothéliales dans l’activation et la migration des LT CD8 au sein du SNC à l’aide d’un modèle de souris transgénique exprimant l'hémagglutinine sur les CE et possédant des LT CD8 anti-HA. Enfin, une étude récemment publiée a été présentée et a permis de réinsister sur le rôle majeur des astrocytes et de leurs jonctions serrées dans le maintien de la BHE.

Dans cette étude réalisée à l’ICM par V Dans cette étude réalisée à l’ICM par V. Zujovic, l’objectif était d’identifier le rôle des lymphocytes dans les processus de remyélinisation. Pour cela, une souris NUD (sans système immunitaire) présentant une démyélinisation induite était greffée avec des lymphocytes humains provenant soit de patients soit de témoins. Les phénomènes de remyélinisation étaient ensuite étudiés en microscopie. Cette équipe a ainsi montré que les lymphocytes étaient capables de remyéliniser grâce à un crosstalk avec la microglie. Ils ont ainsi identifié 2 groupes de patients : faible et fort remyélinsateurs. Ils ont ensuite identifié une chimiokine sécrétée par les lymphocytes qui bloquent la différenciation des oligodendrocytes. Cette étude ouvre ainsi la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques de remyélinisation basées sur le système immunitaire adaptatif.

Travail très préliminaire et qui pose des questions notamment sur l’origine primaire de la maladie, dans le questionnement de qui donne quoi : neurodégénérescence qui donne de l’inflammation ou l’inverse ? Cf. les théories immunologiques Inside – Out ou Outside – In : – selon la première, l’atteinte immunologique de l’axone/neurone créée des débris qui entraînent une inflammation myélinique secondaire – selon la deuxième, l’agression immunologique première est myélinique et crée secondairement une atteinte axonale Les deux théories sont considérées comme complémentaires le plus souvent, ce qui ne résout pas le problème du mécanisme primaire déclencheur. Cf. Sato F et al. Theiler's virus infection: pathophysiology of demyelination and neurodegeneration. Pathophysiology 2011;18(1): 31-41. En accès libre sur : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC2937201/

Il s’agit de 2 sessions : • la première est une revue de la littérature reprenant les différentes hypothèses de la perte axonale, avec la mise en évidence sur des souris modèles (en histochimie) de l’action direct de la microglie sur les synapses. • la 2e session est encore plus fondamentale, avec un focus sur la région région AIS qui pourrait jouer un rôle dans la physiopathologie de la SEP (désorganisation de l’initiation du potentiel d’action), indépendamment des atteintes de la SB.