Les Meilleurs Articles Cancérologiques de l’Année en gynécologie Isabelle Ray-Coquard, Lyon Anne-Claire Hardy- Bessard, Saint-Brieuc SFCP, 9 – 12 Mai 2012, Ajaccio GINECO

N ENGL J MED 365;26 DECEMBER 29, 2011

Rationel pour cibler VEGF dans le cancer de l’ovaire L’expression de VEGF et le degré d’angiogénèse tumorale (micro-vessel density) est associée à : Présence d’ascite Progression tumorale Faible prognostic VEGF appears to be a central driver of angiogenesis in ovarian cancer and its expression in human tumors associated with… Yoneda et al, 1998; Ferrara, 1999; Dvorak, 2002; Gasparini et al, 1996; Hollingsworth et al, 1995; Paley et al, 1997; Alvarez et al, 1999. 3 3

Agents Anti-VEGF dans le cancer de l’ovaire Target Class Agents Phase Ligand VEGF-A MoAb Bevacizumab III VEGF Soluble decoy receptor VEGF Trap II/III Receptor VEGFR2 Ramucirumab II VEGFR + PDGFR TKI Sunitinib VEGFR, PDGFR, Raf Sorafenib Motesanib VEGFR, EGFR, RET Vandetanib Pazopanib III (ongoing) VEGFR + PDGFR + FGFR Cediranib BIBF 1120 Multiple agents under development – initial experience with neutralizing VEGF itself, such as the mAb bevacizumab and the soluble decoy receptor VEGF trap

Bevacizumab: activité en monothérapie dans le cancer de l’ovaire Cannistra1 (N = 44)* Burger2 (N = 62) Prior regimens (%) 1 2 3 52 48 34 66 Response rate (%) CR PR 16 18 6-month PFS (%) 28 40 Unlike the case for most non-gynecologic solid tumors, two ovarian cancer phase II trials of bevacizumab demonstrated single agent anti-tumor activity in terms of both response rates and progression free survival *Platinum-resistant patients 1. Cannistra SA, et al. J Clin Oncol 2007;25:5180–5186 2. Burger RA, et al. J Clin Oncol 2007;25:5165–5171 5

Stades localisés et avancés Avancés exérèse optimale O/N Classification FIGO Stades localisés et avancés Avancés exérèse optimale O/N Stade I Tumeur limitée aux ovaires Stade II II a b II c Étendue aux autres organes pelviens Stade III III a (micro) III b (<2cm) III c-(> 2 cm ou N+) Étendue au péritoine extrapelvien et/ou N+ . Stade IV Métastase à distance Stade I Stade II II a b IIC Stade III III a (micro) III b (<2cm) III c-(> 2 cm ou N+) Stade IV Stade IIC,III,IV Exérèse optimale: pas de lésion résiduelle ou lésion < 1 cm Exérèse NON optimale: résidu > 1 cm Exérèse toujours compléte Exérèse parfois incomplète

2 populations très différentes Exérèse optimale : 2 populations très différentes HR (95%CI) 1-10 mm vs 0 mm: 2.52 (2.26;2.81) >10 mm vs 1-10 mm: 1.36 (1.24;1.50) log-rank: P<.0001 % progression-free survival 0 mm 1-10 mm > 10 mm Du Bois A et al. Cancer 2009; 15: 1234-44

Vieille classification Stades localisés & avancés Avancés exérèse optimale O/N Avancés exérèse optimale O/N Classification FIGO Stade I Tumeur limitée aux ovaires Stade II II a b II c Étendue aux autres organes pelviens Stade III III a (micro) III b (<2cm) III c-(> 2 cm ou N+) Étendue au péritoine extrapelvien et/ou N+ . Stade IV Métastase à distance Stade I Stade II II a b IIC Stade III III a (micro) III b (<2cm) III c-(> 2 cm ou N+) Stade IV Stade IIC,III,IV Exérèse optimale: pas de lésion résiduelle ou lésion < 1 cm Exérèse NON optimale: résidu > 1 cm Stade IIC,III,IV Exérèse optimale: pas de lésion résiduelle macroscopique Exérèse NON optimale: résidu macroscopique Vieille classification Exérèse toujours compléte Exérèse parfois incomplète

N ENGL J MED 365;26 DECEMBER 29, 2011 GOG-0218

GOG-0218: study design I II III Arm 15 months RANDOM 1:1:1 I Z E Paclitaxel (P) 175 mg/m2 Carboplatin (C) AUC 6 Placebo I Arm Cytotoxic (6 cycles) Maintenance (16 cycles) (CP) Front-line: Epithelial OV, PP or FT cancer Stage III optimal (macroscopic) Stage III suboptimal Stage IV n=1800 (planned) Stratification variables: GOG performance status (PS) Stage/debulking status RANDOM I Z E 1:1:1 Carboplatin (C) AUC 6 II Paclitaxel (P) 175 mg/m2 (CP + BEV) BEV 15 mg/kg Placebo Carboplatin (C) AUC 6 III Paclitaxel (P) 175 mg/m2 (CP + BEV  BEV) BEV 15 mg/kg OBJ : SG  PFS

Progression free survival FU 17,4 m 47% DCD Bras I (n = 625) Bras II Bras III (n = 623) Événements, n (%) 423 (67,7) 418 (66,9) 360 (57,8) SSP médiane (mois) 10,3 11,2 14,1 HR stratifié 0,908 0,717 p, test unilatéral 0,080* < 0,0001* HR 0.770; 95% CI, 0.681 to 0.870

Sous groupes stratifiés

Survie Globale

Toxicité

Résultats Efficacité Avastin Stades localisés % progression-free survival 0 mm 1-10 mm GOG218: PFS ∆ 3.8 > 10 mm

N ENGL J MED 365;26 DECEMBER 29, 2011 ICON 7

ICON7: study design 12 months Stage I–IIA (Gr 3/CC) Stage IIB/C Carboplatin AUC 6* Front-line EOC, PP or FT cancer Stage I–IIA (Gr 3/CC) Stage IIB/C Stage III Stage IV n=1520 (planned) Primary endpoints: PFS Secondary endpoints: OS, RR, safety, QoL, cost-effectiveness, translational No IRC present Arm A Paclitaxel 175 mg/m2 Carboplatin AUC 6* Arm B Paclitaxel 175 mg/m2 Stratification variables: Stage/surgery Time since surgery GCIG group Bevacizumab 7.5 mg/kg ** AVASTIN 12 months *Might vary based on GCIG group **Omit cycle 1 bevacizumab if <4 weeks from surgery

Baseline characteristics Control (n=764) Research (n=764) Median age, years (range) 57 (18–81) 57 (24–82) Origin of cancer, % Ovary (epithelial) 87 88 Histology, % Serous Clear cell 69 8 9 FIGO stage, % I/IIA IIB–IIIB IIIC IV 10 21 57 12 20 13 No surgery 2 Risk group, % FIGO III >1 cm/FIGO IV All the rest 31 30 70

Analyse initiale de la SSP (suivi médian de 19,4 mois*) Population globale Population à haut risque 15,9 vs 10,5 mois HR = 0,68 (0,55-0,85) p < 0,001 19,0 vs 17,3 mois [HR] = 0,81 (0,70-0,94) p = 0,001 ∆ 1.7 mois ∆ 5.4 mois

Analyse actualisée de la SSP (suivi médian de 28 mois*) Population globale Population à haut risque 19,8 versus 17,4 mois [HR] = 0,87 (0,77-0,99) p < 0,001 16,0 vs 10,5 mois HR = 0,73 (0,60-0,93) p < 0,001 ∆ 2.4 mois ∆ 5.5 mois

SG : analyse intermédiaire 1.00 0.75 0.50 0.25 Control Research Deaths, n (%) 200 (26) 178 (23) Median, months Not yet reached Log-rank test p=0.11 HR (95% CI) 0.85 (0.69–1.04) 1-year OS rate (%) 92 95 Proportion alive 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Time (months) Number at risk Control 764 741 724 703 672 646 623 542 421 304 212 132 71 26 Research 764 753 737 717 702 680 657 592 459 329 228 129 69 19

SG : groupe haut risque High-risk subgroup Control (n=234) 1.00 0.75 0.50 0.25 Proportion alive High-risk subgroup Control (n=234) Research (n=231) Deaths, n (%) 109 (47) 79 (34) Median, months 28.8 36.6 Log-rank test p=0.002 HR (95% CI) 0.64 (0.48–0.85) 1-year OS rate (%) 86 92 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Time (months) Number at risk Control 234 219 194 166 107 46 15 Research 231 222 208 186 134 65 18

SSP et FIGO

SSP et bas risque HR 0.87 (0.72-1.04) p 0.13

SG par groupe de risque Control, low risk Research, low risk 1.00 0.75 0.50 0.25 Control, low risk Research, low risk Control high risk Research high risk Proportion alive Low-risk subgroup Control (n=530) Research (n=533) Deaths, n (%) 91 (17) 99 (19) Median, months Not yet reached Log-rank test p=0.64 HR (95% CI) 1.07 (0.81–1.42) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Time (months)

Principales différences : GOG-0218 et ICON7 Trial GOG-0218 ICON7 Setting/ design Double-blinded, placebo-controlled Three arms Bevacizumab for 15 months Bevacizumab 15 mg/kg q3w Open-label Two arms Bevacizumab for 12 months Bevacizumab 7.5 mg/kg q3w Patient population Stage III (optimal, visual/palpable) Stage III (suboptimal) Stage IV Stage I or IIA (grade 3 or clear cell histology) Stages IIB–IV (all) Endpoint analyses Progression: RECIST & CA-125 OS analysis (formal testing at time of PFS) IRC Progression: RECIST Defined final OS analysis (end 2012) No IRC 27 27

Résultats Efficacité Avastin ICON7: PFS ∆ 2,4 Stades localisés % progression-free survival 0 mm Bas risque ICON7: ??? 1-10 mm GOG218: PFS ∆ 3.8 > 10 mm ICON7: PFS ∆ 5.5, OS 8

Libellé de l’AMM Avastin 1° ligne 19 décembre 2011 Avastin, en association au carboplatine et paclitaxel, est indiqué en traitement de première ligne des stades avancés (stades FIGO III B, III C et IV) du cancer épithélial de l’ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif. Avastin est administré en association au carboplatine et au paclitaxel jusqu’à 6 cycles de traitement, suivis de Avastin en monothérapie en continu jusqu’à progression de la maladie ou jusqu’à 15 mois maximum ou jusqu’à toxicité inacceptable, selon ce qui survient en premier. Avastin est recommandé à la posologie de 15 mg/kg de poids corporel administré une fois toutes les 3 semaines, I.V.

Questions Durée optimale de la maintenance Dose optimale Impact sur la survie globale La sélection des patientes qui pourraient en bénéficier le plus La faisabilité et la sécurité des patientes traitées avec le paclitaxel hebdomadaire La faisabilité et la sécurité des patientes traitées en néo-adjuvant