Bétalactamines et Fluoroquinolones : Cas cliniques… DURPI 2003

Mr B, 55 ans, sans ATCD Hospitalisé 5 jours plus tôt pour troubles du comportement récents, syndrome pyramidal bilatéral une crise convulsive généralisée IRM : lésions cérébrales (Gado+) évoquant un lymphome. Début d’un traitement par Augmentin pour une Pnp d’inhalation dans les suites de la convulsion corticothérapie à forte dose pour l’œdème cérébral péri-lésionnel Dépakine Altération de la vigilance en quelques jours  intubé la veille de la biopsie cérébrale qui confirme le LNH B de haut grade Transfert de neurochirurgie trois jours après le bloc car non extubable

A J2 de la chimiothérapie, état de choc fébrile le seul point d’appel est pulmonaire

Suspicion de PNAVM PDP fibro-dirigé : assez nombreux PNN pas de cellule bronchique rares BGN au direct Le patient n’est pas neutropénique, ses fonctions rénale et hépatique sont normales

Quelle antibiothérapie empirique allez vous instituer ?

La culture du PDP revient positive à 5.10 3 Enterobacter cloacae Amoxicilline R Gentamycine S Amox + Ac Clav R Nétromycine S Ticarcilline +/- Ac Clav S Tobramycine S Pipéracilline +/- Tazo S Amikacine S Pipé + Tazobactam S Céfalotine R Ac Nalidixique S Céfamandole R Ofloxacine S Céfuroxime R Ciprofloxacine S Céfoxitine R Céfotaxime S Triméthoprime S Ceftazidime S TMP + Sulfaméthoxazole S Céfépime S Chloramphénicol S Cefpirome S Fosfocine S Latamoxef S Colistine S Aztréonam S

Argumentez votre choix antibiotique définitif

Facteurs associés à la mortalité dans les Pneumonies nosocomiales (Torres et al, ARRD 1990) OR 95%CI p value Comorbidités 8.8 3.5-22.2 0.002 I respi A progresssive 11.9 4.7-30 0.01 Choc 2.8 1.4-5.8 0.02 TTT antibio inadapté 5.8 2.7-12.5 0.02 Admission en réa 3.4 1.7-6.7 0.08

QUELLES MOLECULES ? 9 choix possibles !… BETA-LACTAMINES « ANTI –PYOCYANIQUE » Carboxypénicillines (ticarcilline), Ureidopénicillines (pipéracilline) + inhibiteur de bêta-lactamases (ac clav ou tazobactam) Céphalosporines: ceftazidime, céfépime Carbapénèmes: imipénème, méropénem … Monobactame: azthréonam 9 choix possibles !…

QUELLES MOLECULES ? AMINOSIDES tobramycine, amikacine, gentamicine FLUOROQUINOLONES ciprofloxacine AUTRES polymyxine, fosfomycine, rifampicine

Résistance aux -Lactamines de P. aeruginosa MIC (mg/L) aS, isolates susceptible to -lactams bPSE-1, penicillinase PSE-1-producing isolates cCase, cephalosporinase hyperproduction <100 mU dNER, non-enzyme resistance Cavallo J.D., JAC 2000; 46:133-136

Données GERPB % souches sensibles n = 591 1149 1269 1362 735 738

Données GERPB : évolution % souches sensibles/pulmonaire

CEFTAZIDIME ??

Index inhibiteur Parenchyme pulmonaire Taux tissulaire/CMI du germe Ticarcilline 0,3 Ceftazidime 3 Imipénème 1,5 Amikacine 0,5-4 Ciprofloxacine 1,2-10 Pip-Tz ? µg/g Kinzig et al, 1991

Paramètres pharmacocinétiques / pharmacodynamiques Concentration (mg/l) Cmax/CMI AUC/CMI DtCMI Cmax AUC CMI mg/l DtCMI 0 6 12 24 Temps (heures)

b-lactamines : le T CMI Pneumonie à K. Pneumoniae Log10 CFU/poumon 10 10 10 9 9 9 R2 = 0.94 8 8 8 7 7 7 6 6 6 5 5 5 0 50 100 DT CMI 0.1 1 10 100 1000 10000 Cmax/CMI 3 10 100 300 1000 3000 AUIC Craig, 1995

Bêtalactamines en administration continue Arguments en faveur Délivrance optimale Contrôle plus facile de la variabilité pharmacocinétique Prévention de la sélection de mutants résistants Économie de temps infirmier Moindre risque infectieux sur voie veineuse Meilleur respect des horaires d’administration

Perfusion continue de Ceftazidime Pneumonie à Klebsiella chez le rat Ceftazidime continue vs discontinue par 8h Evaluation : dose totale journalière protégeant 50% des animaux (PD50) Résultats : Administration continue : 0,36 mg/kg/j Administration discontinue : 1,42 mg/kg/j Administration continue : 1,08 mg/kg/j Administration discontinue : 13,06 mg/kg/j 5h 34h (Roosendal et al, 1985)

1000 Ceftazidime 2g iv x 3 /24 h Ceftazidime 1g iv, puis 6g/j IVSE Ceftazidime 2 g iv, puis 3g/j IVSE Concentrations plasmatiques (mg/l) 100 40 4 - 5 xCMI 10 CMI P aeruginosa 2-8 mg/l (4 ≤ CMI < 32 mg/l) 0 60 120 180 240 300 360 480 Temps (min) Young RJ, JAC 1997

L’administration continue des bêtalactamines est d’autant plus justifiée : qu’il s’agit d’une infection sévère qu’il s’agit d’un patient à risque qu’il s’agit d’une infection nosocomiale (BMR) que la CMI de la souche est élevée

NOUVELLES CEPHALOSPORINES ??

-lactamases chromosomiques des BGN Céphalosporinases inductible Enterobacter Citrobacter reundi Serratia marcescens Morganella morganii Providencia Ps. Aeruginosa Constitutive Enterobacterter spp Citrobacter freundii Acinetobacter spp Bacteroides spp Large spectre Klebsielle spp Bacteroides spp Céfuroximase Proteus vulgaris Burkholderia cepacia

Céfépime - Axepime® Céphalosporines à ‘large spectre’ Oxyimino-aminothiazolyl céphalosporines R1 commune avec toutes céphalosporines : CMIbasses sur Entérobactéries R2 propres à ces céphalo et à la Cefta : activité anti-pyo Zwitterionique :  pénétration par porines Cible = PLP2 # 20/bact, donc facilement saturable Active ssi pas d ’induction de la -lactamase chromosomique AmpC Livermore, Clin Microbiol Rev 1995 Inductible Mutants déréprimés : pas d’exposition nécessaire 10-5 à 10-7 soit 20% des patients traités pour septicémie à Enterobacter  Echecs cliniques Chow Ann Intern Med 1991

Activité céfépime sur isolats cliniques Vachée, Pathol Biol 1996, 44:132 1017 Entérobactéries avec Case inductibles % Résistance sur souches isolées en réanimation E. cloacae C.freundii S.marcescens Proteus indole + FEP 2.2 1.5 4.6 1.6 CAZ 39.3 24 5.3 3.6 CTX 36.3 16.7 20 3 CPO 4 - - - IMI 2.1 0 1.5 0.1 PTZ 17.9 7.1 20.9 0 ATM 30 8.6 6.7 1.5 (-) nombre de souches testées insuffisant MAIS…

% Résistance sur souches isolées en réanimation Activité céfépime sur isolats cliniques Vachée, Pathol Biol 1996, 44:132 897 Pyocyaniques % Résistance sur souches isolées en réanimation O12 O11 O6 O4 Autres Non groupb FEP 87 26 5 11 8 14 CAZ 39 35 11 8 11 16 ATM 53 23 5 3 7 12 IMI 65 41 8 26 16 22 PTZ 91 36 9 6 12 13 PIP 97 55 16 18 23 33 TIC/TCC 97 58 17 29 24 36 (-) nombre de souches testées insuffisant ET…

% cumulés CMI sur Enterobacter/Citrobacter/Serratia Maugein, Pathol Biol, 1995,43:253 CAZ IMI CPO FEP TZP CMI

% cumulés CMI sur Pyocyanique Maugein, Pathol Biol, 1995,43:253 CAZ IMI TZP CPO FEP

1000 Cefepime 2g iv Cefepime 0.5 g iv 4 g / J IVSE 6 g / J IVSE 100 Concentrations plasmatiques (mg/l) 31 mg/l 21 mg/l 10 CMI 50 P aeruginosa 2.83 mg/l (4 ≤ CMI < 32 mg/l) 1 0 60 120 180 240 300 360 480 Temps (min) Lipman J, AAC 1999

CARBAPENEMES ??

CARBAPENEMES Imipenem + cilastatine (1988) Meropenem (1997) Ertapenem ( ? ) Caractérisées par leur stabilité aux b-lactamases plasmidiques et chromosomiques (BLSE – céphalosporinases AmpC) Spectre «ultra-large»: Gram (+), Gram (-), anaérobies Quelques lacunes tout de même: MRSA Enterococcus faecium Stenotrophomonas maltophilia et BGN producteurs de metallo- b-lactamases (carbapémenases) (Aeromonas hydrophila, Flavobacterium, …)

Imipenem + cilastatine vs Meropenem Gram positifs: Imipenem > Meropenem (2 - 4 x) (sauf MRSA et Enterococcus) Anaerobies: Meropenem  Imipenem Pseudomonas aeruginosa: Meropenem > Imipenem (2 – 4 x) Entérobactéries, H. influenzae: Meropenem > Imipenem (4 – 32 x)

FLUOROQUINOLONES ??

Fluoroquinolones: chez l’animal Animal mortality (%) 100 50 Craig, CID 1998 3 10 30 100 300 1000 AUC/MIC at 24 hours

Fluoroquinolones : chez l’homme 50 100 0-62.5 62.5-125 125-250 250-500 >500 AUC/MIC at 24 hours Percentage of patients cured (%) Forrest, AAC 1993 Clinically Microbiologically

Fluroquinolones : données pharmacocinétiques Dose mg Cmax mg/l CMI pour pk/CMI = 10 AUC mg.h/l AUIC = 125 Norflo Peflo Ciproflo Oflo Levoflo Grepaflo Gatiflo Trovaflo Moxiflo Gemiflo 400 x 2 500 x 2 200 x 2 500 600 400 200 1.6 4.6 1.5 3.1 8.7 1.4 4.5 2.3 2.5 4 0.2 0.4 0.2 0.4 0.8 0.1 0.4 0.2 14 108 17 66 73 20 28 25 30 24 1.0

Emergence of antibiotic-resistant Pseudomonas aeruginosa: comparison of risks associated with different antipseudomonal agents [Carmeli et al., AAC 1999] Analyse multivariée HR (95%CI) p Piperacilline 1,7 (0,7-4,1) 0,3 Ceftazidime 0,7 (0,3-1,7) 0,4 Ciprofloxacine 0,8 (0,3-2,0) 0,6 Imipénem 2,8 (1,2-6,6) 0,02 Aminoglycosides 2,8 (1,2-6,6) 0,8 Et pas de réduction de l’émergence de la résistance avec l’adjonction d’aminosides

factors for ciprofloxacin resistance in Pseudomonas aeruginosa Pharmacodynamic modeling of risk factors for ciprofloxacin resistance in Pseudomonas aeruginosa (Hyatt et al., Infect Control Hosp Epidemiol 2000) Probabilité de résistance 1 Cip-inf respiratoire AUIC < 110 0.5 Pas Cip-inf respiratoire Inf non respiratoire Cip-inf respiratoirer AUIC > 110 0 30 60 90 120 durée de séjour antérieure

Pharmacodynamic modeling of risk factors for Ciprofloxacin resistance in P. aeruginosa % Rce selon le site et le ttt Respiratoire Non respiratoire Resistance par site 12% 4% Cipro Autre Cipro Autre Resistance selon ttt* 17% 7% 5% 1% Monotherapie 27% 8% 3% 1% Bitherapie 13% 0% 9% 0% AUC24 > 110 11% 7% 4% 1% AUC24 < 110* 32% 6% 6% 0% Hyatt et al, Infect Control Hosp Epidemiol 2000

Toxicité des fluoroquinolones … Formation de complexes avec les ions métalliques (Fe, Al, Mg, Ca) Phototoxicité [Bay 3118, Lomefloxacin, Sparfloxacin, Fleroxacin] Interactions: inhibition Cyt P450 Toxicité SNC (recepteur GABA) Gastrointestinale Cartilage Renale (cristallurie, hematurie, néphrite interstitielle, IRA) Cardiaque (allongemnent QT) [Sparfloxacine, Grepafloxacine, Moxifloxacine] Hépatotoxicité [Temafloxacin, Trovafloxacin]

Mr S, 52 ans Ethylo-tabagique, HTA sous Kerlone Consulte aux urgences pour dyspnée fébrile 39°2, frissons au domicile FR 35/min, Saturation 90% en AA TA 109/52, Pouls 120 Crépitant bilatéraux, prédominants à la base gauche, matité de la base gauche à la percussion. Toux peu productive. Pas de signe d’insuff cardiaque Pas d’anomalie neurologique ECG normal

Biologie NFS: 17 500 GB/mm3, Hb 12,8g/dl, 289 000 plaquettes Ionogramme sanguin : normal en dehors de la natrémie à 129mmol/l Urée 12mmol/l, créatinine 111 mol/l GDS en AA : pH 7.48 pO2 47 mmHg pCO2 30 mmHg Bicar 24 mmol/l SaO2 89%

Quel traitement antibiotique vous paraît le plus approprié ?

Streptococcus pneumoniae : Mortalité des PAC * Hospitalisées : 5 - 25% * Admises en réanimation : 22 - 50% Torres, Intensive Care Med 1996

Pneumopathies communautaires sévères de réanimation

L'efficacité du traitement initial conditionne le pronostic des pneumonies communautaires admises en réanimation Facteurs de risque de mortalité en réanimation OR 3.09 2.85 2.63 4.71 10.7 p 0.0007 0.017 0.019 0.0001 Mac Cabe 2 et 3 Choc Bactériémie Complications non liées à la Pn Antibiothérapie initiale inefficace Leroy O et al, Intens Care Med 1995;21:24-31

Bêtalactamines anti-pneumococciques Toutes les bêtalactamines ne sont pas égales face à la résistance de Streptococcus pneumoniae Actif - + Actif Ampicilline Cefpodoxime Amoxicilline Céfotaxime Ceftriaxone Céfépime Cefpirome Imipenem Méropenem Oxacilline Ticarcilline Pipéracilline Ceftazidime C1G, C2G, C3G orales Cefuroxime,…

PAC : Les recommandations…françaises AFSSAPS 1999 Adulte sain sans signe de gravité Pas d’indication aux B-Lactamines injectables Pas d‘indication de l’association Amoxi-AC Clav Pas de C1G ni de C2G -C3G orales Nouvelles FQ non recommandées Pas d’indication à la bithérapie d’emblée Terrain avec FDR , sans signe de gravité Recommandations moins formelles Place pour l’Augmentin, des Céphalosporines injectables ? Nouvelles FQ : données complémentaires nécessaires

Amoxicilline-Ac clavulanique 3g/j PAC graves : recommandations made in France SPILF 1995, AFSSAPS 1999 ... et aussi IDSA 2000 Amoxicilline-Ac clavulanique 3g/j Ou C3G injectables ET Macrolides IV Ou Quinolones IV (IDSA : nouvelles FQ) ATS 1993 : Macrolides + C3G à activité anti-pyocyanique ou FQ anti pyo ou Imipenem

Résistance croisée aux bêta-lactamines S. pneumoniae péni-R Résistance croisée aux bêta-lactamines Grande diversité des PLP modifiées CMI imprévisibles, variables S I R Péni < 0.12 0.12 - 1 > 1 AMX  0.5 1 - 2 > 2 CTX Selon le CA-SFM

Sensibilité à la pénicilline G Enquête pneumonies pneumococciques Sur l’ensemble des pneumocoques (n=465) : PSDP 43,4 %

Sensibilité à l’amoxicilline Enquête pneumonies pneumococciques Sur l’ensemble des pneumocoques (n=465) : PSD-AMX 26,5 %

Distribution des CMI de l’amoxicilline pour les PSDP confirmés (n=202) Enquête pneumonies pneumococciques

Sensibilité au céfotaxime Enquête pneumonies pneumococciques Sur l’ensemble des pneumocoques (n=465) : PSD-CTX 19 %

Distribution des CMI du céfotaxime pour les PSDP confirmés (n=202) Enquête pneumonies pneumococciques

Autres antibiotiques avec activité anti-pneumococcique: résistance in vitro? - Synergistines, glycopeptides : 0% - Rifampicine : < 0,5% - Levofloxacine, moxifloxacine, gatifloxacine :1% - Kétolides : < 1% - Oxazolidinone (linézolid) : ??

Il n'existe aucun cas d'échec bactériologiquement documenté de l'amoxicilline sur une pneumonie à pneumocoque

Evolution à J10: CMI Amoxicilline > 4mg/l Succès 4 / 4* Aminopénicillines n = 4 1 / 1 Autre** n = 1 5 patients *Posologie d  ’amoxicilline Synergistine ** 3g n=2 ; 3g puis 6g n= 1; 6g n =1

What T>MIC is required to eradicate S. pneumoniae from patients with community-acquired RTIs? TMIC  40% comme suggéré par études in vitro/animaux/humains Zhanel GG, Current Infectious Diseases Reports 2001

Susceptibility to fluoroquinolones (%) Pneumococci with reduced 5 6 4 5 4 3 Susceptibility to fluoroquinolones (%) Pneumococci with reduced No of prescriptions per 100 patients 3 2 2 1 1 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 Years 15 < age < 65 years Age ≥ 65 years Chen, NEJM 1999

In vitro activity of selected fluoroquinolones against 75 pneumococcal isolates with MICs of ciprofloxacin ≥ 4 mg/l Collected in Canada from 1994 through 1998. Fluoroquinolone MICs (mg/l) % ≤0.03 0.06 0.12 0.25 0.5 1 2 ≥4 Ciprofloxacin 100 Levofloxacin 1 15 47 37 Sparfloxacin 3 49 11 1 36 Grepafloxacin 19 32 13 4 32 Trovafloxacin 19 41 8 9 23 Gatifloxacin 4 55 5 11 25 Moxifloxacin 4 52 7 8 17 13 Gemifloxacin 32 29 13 17 3 5 Chen, NEJM 1999

What AUC24/MIC ratio is required to eradicate S. pneumoniae from patients with community-acquired RTIs? AUC24/MIC of 25 to 63 comme suggéré par études in vitro/animaux/humains Zhanel GG, Current Infectious Diseases Reports 2001

Quel aurait été votre choix si le patient vous avait signalé une allergie à l’amoxicilline (urticaire) ?

Allergie aux -lactamines Allergie = réaction médiée par le système immunitaire Médiée par IgE : anaphylaxie Médiée par Ac non IgE : Cytopénies auto-immunes AHAI PTI y compris neutropénie (5-15% si >10 j de céphalo) CIC : maladie sérique Hypersensibilité retardée : rash nonurticarien (Péni A) Inconnue poumon/nitrofurantoines éruption fixe, Stevens-Johnson, érythème polymorphe Fièvre Lupus, vascularites DReHSS (drug Related HyperSensitivity syndrome)

Allergie aux -lactamines Diagnostics différentiels intolérance  allergie manifestation liée à l ’agent infectieux (ex : EBV) Réaction pseudo-allergique : basophiles/mastocytes ex : red man syndrome Hyperéosinophilie isolée VPP inconnue (Shepherd 1991 Immunol Allergy Clin North Am) Diagnostic positif interrogatoire +++  réactions médiée par IgE tests cutanés : difficiles (métabolites non disponibles) VPP mauvaise, VPN moyenne (Sogn, Arch Int Med 1992) RAST IgE : moins sensible que test cutané, IgE seulement (Graff, Arch Dis Child 1992)

Réactions croisées Péni G / A / M / Pipé si allergie au cycle -lactam pas si allergie à la chaine latérale  Si allergie Péni A / tests cutanés (-) : 8% réactions à IgE Mendelson, Immunol All Clin North Am 1998 Pénicillines  Céphalosporines 1ère génération : 8% (vs 4.5% pop générale) Petz JID 1978 car chaîne latérale # chaîne latérale des Péni +/-contamination Allergie sérieuse aux C3G : 0.02% et si ATCD allergie Péni = risque pur autres ATB x 2 à 3 , soit <0.1% Céphalosporines  Pénicillines si allergie C1G : 50% allergie Pénicilline Romano, Int J Immunopathola Pharmacol 1997

Allergies : quid des recommandations? AFSSAPS 1999: IRB de l ’adulte FQ3 non recommandées sparfloxacine ssi échec si allergie : pristinamycine European study of CAP committee (1998) FQ en alternative seulement à lactamines/macrolides ou pristinamycine IDSA (2000) FQ +/- Clindamycine