ICTERES DU NOUVEAU-NE Dr Florence MASSON

DEFINITION Ictère = coloration jaune des téguments (bilirubinémie > 50-70 µmol/L) Symptôme très fréquent chez le NN 10 à 30% des NNAT +++ fréquent chez le prématuré, d’autant plus que AG faible Majorité des cas : bilirubine non conjuguée

GENERALITES Banal le plus souvent MAIS pigment neuro-toxique En maternité : « ictère physiologique » Ictère qui se prolonge : lait maternel MAIS pigment neuro-toxique = bilirubine non conjuguée, fraction non liée à l’albumine peut passer la barrière hémato-encéphalique (perméabilité transitoire à la naissance) ictère nucléaire = encéphalopathie bilirubinique … encéphalopathie toxique irréversible par atteinte des NGC … risque de surdité ++ par atteinte des voies auditives … seuil critique à 350 µmol/L Peut révéler un conflit auto-immun, une cholestase

METABOLISME DE LA BILIRUBINE Production Liaison à l’albumine Conjugaison SRE = La bilirubine provient de la dégradation de l’hème (80%) et des cytochromes (20%). L’hème est ensuite transformée en biliverdine grâce à l’hème-oxydase puis en bilirubine grâce à une réductase. La bilirubine est déversée dans le secteur vasculaire. Vasculaire = La bili peut être soit liée à l’albumine (2 sites de liaison),soit libre. Une partie de cette forme libre pourra se fixer sur les sites cutanés; la partie restante est la seule toxique pour l’organisme. A noter que le dosage de la bili ne tient pas compte de la forme liée et non liée à l’albumine. Foie = La bili est captée au pôle vasculaire de l’hépatocyte. Deux protéines de transport (Y,Z) transportent la bili libérée de l’albumine vers l’hépatocyte. Dans l’hépatocyte, conjugaison à l’acide glycuronique (glycuronyl-transférase). Passage au pôle biliaire de l’hépatocyte, puis dans la voie biliaire, puis dans le duodénum. Intestin = Transformation en urobilinogène (réabsorbé, donne urobiline, éliminée dans les urines) et en stercobilinogène (puis stercobiline, éliminée dans les selles). Certaines bactéries intestinales sont capables de déconjuguer (grâce à bétaglycuronidase) la bili qui repasse dans la circulation générale. Elimination

Physiopathologie = déséquilibre temporaire entre production et élimination Excès relatif de production de bilirubine dans le SRE, à partir de l’hème de l’hémoglobine = « fragilité érythrocytaire » Immaturité de la glucurono-conjugaison hépatique de la bilirubine +++ Préalable obligatoire à l’élimination urinaire et digestive ++ = insuffisance de clairance hépatique NB: fréquence ictère chez le prématuré Recyclage entérohépatique

Excès de production Défaut de conjugaison

QUESTIONS Intensité ? Précocité ? Signes de cholestase ?

Intensité ? Estimation par bilirubinométrie transcutanée Mesure par dosage sérique = mesure de référence Bilirubine indirecte Bilirubine totale = - Bilirubine non conjuguée ou Bilirubine directe Bilirubine conjuguée calcul dosages NB : BNC  bilirubine libre non lié à l’albumine = Bili liée à l’albumine + Bili non liée à l’albumine

Mesure par bilirubinométrie transcutanée (1) Principe : spectrophotométrie = émission de lumière, analyse de la lumière réfléchie dans les longueurs d’onde d’absorption de la bilirubine Non invasif : pas de ponction veineuse, Cinétique avant photothérapie +++ 2 types de bilirubinomètres : Minolta (« biliflash ») : index à rapporter à une courbe, >36 SA, >2500 g. Bilicheck : valeur (= mesure indirecte bilirubine sérique totale), >32 SA, > 1500 g.

Mesure par bilirubinométrie transcutanée (2) Ne remplace pas un dosage sérique !!! Toute mesure transcutanée au delà du seuil de photothérapie doit conduire à un dosage sanguin. En pratique, sert d’évaluation initiale Lorsqu’il existe une « jaunisse » clinique En présence de FDR Moins fiable sur peau pigmentée, en cas de polyglobulie, chez le prématuré, après photothérapie. Dosage sanguin nécessaire si discordance clinique et mesure TC

Évaluation de l’ictère en maternité Indication de l’évaluation d’une bilirubine TC +/- sérique Présence d’un ictère clinique: immédiatement Présence de facteurs favorisant la survenue d’un ictère : systématiquement dès H12 Atcdt de photothérapie dans la fratrie Origine géographique (Asie Sud Est) AG < 38SA Présence de céphalhématome, d’ecchymoses importantes Macrosome né de mère diabétique Asphyxie périnatale Polyglobulie Infection materno fœtale Incompatibilité avec coombs positif ou autre maladie hémolytique Attention! Risque sous estimation de l’ictère en cas de peau pigmentée (conjonctives +++)

NORMES Hyperbilirubinémie non conjuguée pathologique : Fonction du PN, de l’heure de vie : cf COURBES Taux > 10 % du poids corporel si PN < 1500 g Danger si taux > à 350 µmol/L Indication de PEA Taux > 300 µmol/L si NNAT Taux > 250 µmol/L si prématuré

Indication de traitement Nouvelles courbes d’indications publiées par l’Académie Américaine de Pédiatrie En fonction De la bilirubine totale Du niveau de risque faible, moyen ou élevé d’ictère nucléaire, défini en fonction de l’âge gestationnel et de l’existence ou non de facteurs aggravants Anémie hémolytique (alloimmunisation, déficit en G6PD) Signes neurologiques (somnolence significative) Asphyxie périnatale Instabilité thermique Infection Acidose >

Traitement: PHOTOTHERAPIE Dès les zones pathologiques (cf courbes +/- FDR) Conventionnelle (rampe) ou intensive (tunnel) Continue (forme sévère++) ou discontinue (par séance de 4h) Efficacité par réduction des concentrations de bili Dépend de la surface cutanée exposée (à optimiser), de l’énergie rayonnante et de la longueur d’onde de la lumière Action sur bilirubine non conjuguée à 2 mm sous l’épiderme Modification bilirubine par photoisomérisation structurelle en luminorubine hydrosoluble excrétée dans les urines Chute du niveau de bilirubine plus importante dans la peau que dans le serum Nécessité de surveillance régulière de l’intensité et du spectre de la lumière par radiomètre homologué

PHOTOTHERAPIE en pratique Avant Prescription médicale Informations des parents Fonctionnement de l’appareil Positionner le NN < 50 cm Pendant Bébé NU ++ sans couche ni bonnet Protection oculaire +++ Hydratation :  ration hydrique entre 10 et 20% Surveillance poids, hydratation, diurèse, température Monitorage saturation/ FC recommandé Vérifier régulièrement position des lunettes (Attention à éviter une compression du nez)

Photothérapie conventionnelle ou classique sous rampes

Photothérapie intensive TUNNEL ou TURBINE

Exsanguino-transfusion Objectifs : Épurer la bilirubine Épurer les anticorps immuns Corriger l’anémie Principe : Échange de 2 masses sanguines. Utilisation de sang total reconstitué O Rh- ou de groupe compatible avec la mère et l’enfant Indications : exceptionnelles. Allo-immunisation Rhésus, rarement ABO. Anémie hémolytique sévère (ex: G6PD) Hyperbilirubinémie ne s’améliorant pas sous photothérapie intensive continue

Ictères à bilirubine non conjuguée

Orientation diagnostic

Ictère simple du nouveau né NI PRECOCE, NI PROLONGE Jamais avant H24, max à J4, doit avoir disparu à J10 Apparition descendante et disparition ascendante Ictère « Physiologique » = pas de cause pathologique Diagnostic d’élimination C’est un ictère à bilirubine non conjuguée ! Test de Coombs direct négatif Pas d’incompatibilité dans le système ABO Examen clinique normal en dehors de l’ictère Attention! Potentiellement dangereux pour SNC Accumulation de bilirubine = GR du nouveau-né ont ne demi-vie plus courte. Hème oxydase (sécrétée sous l’influence de l’adrénaline et du glucagon) et cytochromes ont une activité très importante. Captation = Flux sanguin shunte le fois par le biais du canal d’Arrantius. Protéines Z et Y synthétisées uniquement en post-natal. Foie = Glycuronyl-transférase synthétisée progressivement après la naissance. Synthèse de l’Acide glucuronique dépendant des apports énergétiques faibles dans les premières heures.

Ictère simple du nouveau né Physiopathologie : Immaturité de la glucurono-conjugaison hépatique +/-  de la production Majoration par : Hypothermie Hypoxie / asphyxie périnatale Collections sanguines (résorptions) Polyglobulie Prématurité Attention à l’IMF ! Contexte infectieux périnatal à rechercher Ictère souvent plus précoce Signes cliniques Hypoglycémie et hypothermie = défaut d’apport d’acide glucuronique, activation de l’hème-oxydase. Hypoxie = Retard de fermeture du canal d’Arantius, synthèse retardée des enzymes. Collections = BSS, céphalhématome.

Immunisation Rhésique (1) Allo-immunisation anti-D +++(parfois anti-c,anti-K) = conflit immuno-érythrocytaire fœtomaternel  Mère Rh- mise en présence d’hématies fœtales Rh +  fabrication d’Agglutinines Anti-D  destruction des hématies Rh + Historiquement Avant le dépistage et la prévention Fréquence ++ Anténatal: anasarque par anémie fœtale, MFIU NB: in utero, bilirubine fœtale épurée par le foie maternel Postnatal: anémie, ictère majeur  EST ++ La mère Rh – peut recevoir des hématies Rh + lors d’une fausse couche ou lors de la naissance d’un enfant Rh +. Les hématies d’une deuxième grossesse passent le placenta et les agglutinines Anti-D se fixent sur les hématies fœtales et provoquent une hémolyse. Immunoglobulines anti-D en quantité suffisante pour détruire toutes les hématies fœtales passées dans la circulation maternelle. Au plus tard 72 heures après effraction.

Immunisation Rhésique (2) Actuellement : Diagnostic anténatal +++ Anamnèse Groupage et RAI maternelle au 1er examen prénatal Suivi RAI/mois si Rh- Type d’allo-immunisation si positivation Surveillance échodopplers des signes d’anémie fœtale Thérapeutique anténatal possible = transfusion in utero Prise en charge néonatale programmée Prévention par injection d’Ig anti-D à toute femme Rh- en situation à risque d’immunisation et systématiquement en post-partum = AC anti-D IV ou IM origine humaine ROPHYLAC® La mère Rh – peut recevoir des hématies Rh + lors d’une fausse couche ou lors de la naissance d’un enfant Rh +. Les hématies d’une deuxième grossesse passent le placenta et les agglutinines Anti-D se fixent sur les hématies fœtales et provoquent une hémolyse. Immunoglobulines anti-D en quantité suffisante pour détruire toutes les hématies fœtales passées dans la circulation maternelle. Au plus tard 72 heures après effraction.

Immunisation Rhésique (3) 1ère cause d’hémolyse en période néonatale Bilan : Groupe, Rh NFS (Hb < 12 g/dL), Réticulocytes  Hyperbilirubinémie NC Coombs direct et indirect + Prise en charge Programmée en niveau 3 si DAN Hospitalisation néonatale Surveillance rapprochée et prolongée de la bili et de l’Hb Hydratation sur KTVO ou VVP Photothérapie intensive continue d’emblée, +/- transfusion +/- exsanguino transfusion Anamnèse : ATCD (fratrie) ATCD obstétricaux Mère Rh -, RAI Clinique : Ictère hémolytique Apparition précoce (avant H24) Intensité variable Aggravation rapide (24-48 heures) Anémie : pâleur HSM  Evolution spontanée vers l’ictère nucléaire

Test de Coombs = réaction d’agglutination Direct : on détecte des Ac fixés à la surface des GR Indirect : on détecte des Ac circulants

Immunisation ABO Mère O, enfant A ou B. Allo-immunisation anti-A ou anti-B Hémolyse moins sévère que dans l’immunisation rhésique Pas de début anténatal Ictère précoce+/- prolongé, anémie Attention! Test de Coombs direct souvent négatif (50%) Diagnostic par mise en évidence chez l’enfant d’Ac immuns anti-A ou anti-B

Autres hémolyses Déficit en G6PD Déficit enzymatique Hyperbilirubinémie parfois sévère avec risque d’ictère nucléaire Anémie aigüe (rare en période néonatale) Événement déclencheur: médicament, infection, fèves NB: Si AM, rechercher prise médicamenteuse maternelle Déficit en pyruvate kinase Anomalie globulaire Sphérocytose (maladie de Minkowski-Chauffard)

Ictères prolongés à BL Allaitement au sein Infection urinaire Hypothyroïdie congénitale Certaines hémoglobinopathies Défaut inné de conjugaison  Diminution de l’activité de l’uridine diphosphoglucuronate glucuronosyl transférase ( BL et BC) Maladie de Gilbert : 6 à 10% de la population 30 à 40% d’activité résiduelle Association avec déficit G6PD : FDR d’hyperbili ?? Criggler Najar (0 à 10% d’activité résiduelle)

Ictère de l’allaitement maternel Inhibition de la conjugaison hépatique de la bilirubine par des constituants lipidiques du lait Peut être intense mais JAMAIS DANGEREUX. NE CONTRE-INDIQUE PAS L’ALLAITEMENT MATERNEL Preuve = chauffage du lait à 45° au bain-marie avant de la faire boire ou arrêt de l’allaitement pendant 48 heures (tire-lait) = Diminution franche de la bilirubinémie.

ICTERE INFECTIEUX Infection urinaire +++ Surtout E.Coli K1 Réaction croisée entre anticorps anti-bactériens et antigènes érythrocytaires du groupe ABO  fragilisation de la membrane des hématies  hémolyse

Quel bilan ? Ictère non précoce et ne nécessitant pas de photothérapie : pas de bilan Ictère non précoce mais nécessitant une photothérapie : bilirubinémie totale et conjuguée +/- en fonction du contexte NFS, CRP, Groupe COOMBS Ictère précoce : Bilirubinémie totale et conjuguée, NFS plaquettes, réticulocytes, Groupe Rh, COOMBS direct +/- indirect, CRP Ictère persistant/sévère: BI, ECBU, groupe Rh Coombs +/- G6PD, PK, TSH Ictère très sévère (EST) : PEA +/- IRM cérébrale

Orientation diagnostic

Ictères à bilirubine conjuguée

Cholestase néonatale Diagnostic URGENT = toujours pathologique Clinique Urines foncées Selles décolorées Hépatomégalie Examens complémentaires urgents : Echographie abdominale (obstacle, atrésie des voies biliaires) Taux de Prothrombine

Etiologies des ictères à BC Intra hépatique Infections : E Coli, CMV, EBV, TORSCH … Déficit alpha 1 antitrypsine Maladie métaboliques (galactosémie, glycogénose, tyrosinémie), Mucoviscidose Syndrome d’Alagille Extra hépatique Atrésie des voies biliaires = urgence chirurgicale avant 6 sem de vie Sténose ou kyste du cholédoque Autres Secondaire à nutrition parentérale prolongée SFA, obstacle tube digestif

Cas clinique Arthur, 3 semaines de vie, est amené par sa mère à la PMI car elle le trouve « jaune » depuis sa sortie de la maternité à J4. Arthur est né au terme de 41 SA par voie basse, après une grossesse de déroulement normal. Poids de naissance : 3250 g. Il s’agit du premier enfant de cette mère de groupe sanguin A rhésus positif. Il est allaité exclusivement au sein. La lecture de son carnet de santé vous informe du début de cet ictère à J3. Les tests de dépistage systématique étaient négatifs. L’examen clinique de ce nouveau-né est sans particularité ce jour en dehors de l’ictère (poids : 3480 g).  

Questions Question n°1 : quelles sont les caractéristiques de cet ictère ? Question n°2 : quelle affection chirurgicale devez-vous penser à éliminer avant tout ? Quels sont les éléments d’interrogatoire indispensables qui manquent ici pour vous orienter ? Question n°3 : quels examens complémentaires demandez-vous en première intention pour orienter votre diagnostic étiologique et qu’en attendez-vous ? Justifiez chacun des éléments de votre réponse. Question n°4 : quelles sont les maladies concernées actuellement par le test de dépistage néonatal systématique ? Question n°5 : Ces différentes maladies peuvent entrer dans le cadre d’un dépistage car elles répondent à certains critères : quels sont-ils ? Résultat du dosage plasmatique de bilirubine d’Arthur : totale 100 µmol /L, conjuguée 5 µmol/L, non conjuguée 95 µmol/L. Par ailleurs, l’ensemble du bilan que vous avez demandé est négatif. Question n°6 : Quelle origine retenez-vous finalement à cet ictère ? Que conseillez-vous à la mère et comment répondez-vous à son inquiétude ?

Réponses Question n°1 : Ictère non précoce (début après H24) 5 points Ictère prolongé (au delà de J10) 5 points   Question n°2 : Atrésie des voies biliaires 6 points Signes de cholestase 4 points Coloration des selles (selles décolorées, blanc-mastic) 5 points Coloration des urines (urines foncées) 5 points NB : 0 à la question si pas « atrésie des voies biliaires » Question n°3 : Dosage plasmatique de la bilirubine totale, conjuguée et non conjuguée (type de l’ictère) 2,5 Points Eliminer un ictère par allo-immunisation (rhésus ou ABO) 5 points NFS : signes d’anémie, hémolyse 2,5 points Test de COOMBS direct : recherche d’une allo-immunisation 2,5 points Groupe sanguin et phénotype rhésus (allo-immunisation possible si enfant de groupe B) 2,5 points Eliminer un ictère symptomatique d’une infection (infection materno-fœtale, infection urinaire) 5 points CRP 2,5 points ECBU 2,5 points

Question n°4 : Phénylcétonurie 3 points Hypothyroïdie congénitale 3 points Hyperplasie congénitale (ou virilisante) des surrénales 3 points Mucoviscidose 3 points Drépanocytose 3 points Question n°5 : Maladie fréquente 3 points Maladie grave 3 points Maladie curable 3 points Maladie dont le stade pré-symptomatique est bien connu 3 points Maladie dont le traitement précoce diminue la mortalité ou la morbidité 3 points Question n°6 : Ictère lié à l’allaitement au sein (ou ictère au lait de mère) 5 points Caractère toujours bénin, aucun risque de complications 5 points Poursuite de l’allaitement maternel (pas d’indication d’arrêter) 5 points NB : 0 à la question si la réponse est « arrêt de l’allaitement maternel »

Déficit en G6PD (1)

Déficit en G6PD (2) Épidémiologie Génétique 25% dans certains pays d’Afrique impaludés 11% Afro-américains <3% USA et Europe Forme méditerranéenne (israël, liban…) Génétique Bras long Ksome X q28, 400 mutations décrites Clinique fonction de l’activité enzymatique résiduelle Diagnostic : Test de référence = Dosage spectrophotométrique de l’activité enzymatique G6PD (en U/gHb)

Déficit en G6PD (3)