Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN

TRAITEMENTS ETIOPATHOGENIQUES DEMENCE ALZHEIMER Dr Lotton Dr Thirion Octobre 2007 Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN

TRAITEMENT ETIOPATHOGENIQUE DEMENCE ALZHEIMER I- Deux processus physiopathogéniques DNF Amyloide/Plaque sénile > voies thérapeutiques II- Autres hypothèses III – Prévention HTA Nutrition activités Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN

MA première cause de dépendance du sujet âgé Drs S.LOTTON & R.THIRION MA première cause de dépendance du sujet âgé 81 millions 2040 42 millions 1 300 000 2020 24 millions 855 000 dont 225 000 nouveaux cas par an 2006 monde France En retardant l’âge de début de 5 ans, la prévalence de la maladie serait diminuée de 44 %

I Physiopathogénie : deux processus dégénératifs Drs S.LOTTON & R.THIRION Drs S.LOTTON & R.THIRION I Physiopathogénie : deux processus dégénératifs A Dégénérescence neurofibrillaire (DNF) : accumulation intraneuronale de neurofilaments anormaux dont le constituant principal est une protéine tau B Plaques séniles (PS): dépots extra cellulaire central protéine Aß (90% recherche: eradication peptide amyloide)‏ Deux lésions caractérisent la MA : les PS qui sont constituées de dépôts extra cellulaires de protéine A béta et la DNF qui résulte de l’accumulation de protéine tau . Une atrophie cérébrale : dépopulation neuronale (diminution d’environ 20 % des neurones) et une réduction d’environ 40 % du nombre des synapses ce qui explique le retentissement au niveau de la neurotransmission dans les différentes régions cérébrales touchées . 5

Traitements à visée étiopathogéniques Drs S.LOTTON & R.THIRION Traitements à visée étiopathogéniques Agir sur le primum movens de la maladie ? A- Tauopathie Dégénéresecence Neuro Fibrillaires B- protéine β amyloïde ? Plaque Sénile (vaccination) Les cibles de la recherche thérapeutique visent à 90 % l’éradication du peptide amyloïde plutôt que celle de la DNF

A Agir sur la DNF (protéine tau)‏ Drs S.LOTTON & R.THIRION A Agir sur la DNF (protéine tau)‏ GSK 3 β ou glycogen synthetase 3 est une des principales enzymes capables de phosphoryler tau Le lithium pourrait diminuer la phos-phorylation de tau en inhibant GSK 3 β Plus récemment, on a constaté que le lithium, chez la souris pouvait aussi diminuer la production de la protéine A β

B -protéine β amyloïde et Plaque sénile Drs S.LOTTON & R.THIRION B -protéine β amyloïde et Plaque sénile Physiopathologie traitements

Physiopathologie : protéine β amyloïde et Plaque sénile Drs S.LOTTON & R.THIRION Physiopathologie : protéine β amyloïde et Plaque sénile METABOLISME NORMAL APP (Amyloid Protein Précurseur) se transforme en sAPP non toxique, hydosoluble alpha sécrétase scinde la partie distale de l'APP MALADIE ALZHEIMER dysfonctionnement de l’APP se transforme en peptide ß amyloïde, neurotoxique qui s’accumule et constitue les Plaques Séniles. bêta sécrétase et la gamma sécrétase scindent la partie distale de l’APP

Drs S.LOTTON & R.THIRION βamyloide neurotoxique qui s’accumule et constitue les Plaques Séniles.

Traitements étiopathogeniques β AMYLOIDE / PLAQUE SENILE Drs S.LOTTON & R.THIRION Traitements étiopathogeniques β AMYLOIDE / PLAQUE SENILE 1 Sécrétases (formation de -amyloïde)‏ 2 Blocage de l’agrégation amyloïde 3 Immunisation (contre PS) Inhiber enzymesβ&γ donc ↓ formation de -amyloïde (et donc de Plaque Sénile)‏ alzhemed = Glyco Amino Glycans = GAGs mimétique (chélateur) Clioquinol : chélateur du cuivre (protéine A ne s’agrége pas elle- même en l’absence de cuivre)‏ Injection d’une protéine étrangère (antigène = peptide A synthétique) entraîne l’apparition d’anticorps dirigés contre les Plaques séniles

Drs S.LOTTON & R.THIRION 1 Sécrétases Bloquer les mauvaises voies, β sécrétasse (souris transgénique) ou  sécrétasse, étude chez l’homme, phase I b (Siemers et al 2006), bonne tolérance d’autres études en phase I sont en cours

Drs S.LOTTON & R.THIRION Drs S.LOTTON & R.THIRION 2 Thérapeutique anti-amyloïde 21 Inhibition de agrégation fibrillaire amyloide L’alzhemed = Glyco Amino Glycans = GAGs mimétique (chélateur) qui inhibe l’agrégation fibrillaire et réduit le dépôt amyloïde Phase II (Canada) : Gervais et al 2004 n = 58 patients MA (MMS = 19, ADAS-Cog = 23) essai en double aveugle contre placebo 3 doses administrées par voie orale (50-100-150 mg)‏ durée = 3 mois puis possibilité d’extension en phase ouverte (avec dose = 150 mg) Critères principaux de jugement : tolérance dosage protéine A 1-42 dans le LCR Critères secondaires de jugement : cognitifs (ADAS-Cog et MMSE). Une nouvelle molécule, l’alzhemed (Aisen et al. 2004) vient d’être essayée en phase II chez l’homme au Canada. Il s’agit d’un Glyco Amino Glycans ou GAGs mimétique, chélateur, qui inhibe l’agrégation fibrillaire et réduit ainsi le dépôt amyloïde. Référence : Aisen et al. Clinical data on Alzhemed™ after 12 months of treatment in patients with mild to moderate Alzheimer's disease. 01-05-06. 13

21 Inhibition de l’agrégation fibrillaire amyloïde (2) Résultats Drs S.LOTTON & R.THIRION Drs S.LOTTON & R.THIRION 21 Inhibition de l’agrégation fibrillaire amyloïde (2) Résultats Bonne tolérance du produit (quelques cas de nausées et vomissements)‏ Après 3 mois de traitement (en double aveugle) : réduction du taux de protéine A 1-42 dans le LCR, corrélée à la dose de 150 mg pas d’effet sur les performances cognitives Après un an de suivi (poursuite de l’essai en ouvert) : bénéfice modéré sur l’ ADAS-Cog et le MMSE stabilisation des formes légères de MA semble apparaître après 20 mois de traitement permettant un gain moyen de 2 points à l’ADAS-Cog Une phase III est en cours, portant sur 950 patients Parmi les traitements antiamyloïdes, l’alzhemed est le traitement le plus avancé en phase de développement. C’est un antiamyloïde qui passe bien la barrière hématoencéphalique et qui est correctement toléré chez l’ homme. Il s’agit d’un traitement neuroprotecteur. La stabilisation cognitive survient tardivement et se poursuit au- delà de 20 mois. ICADRD 2004 - D’après Aisen et al. 14

2 Thérapeutique anti-amyloïde 22 chélateurs de métaux (1)‏ Drs S.LOTTON & R.THIRION Drs S.LOTTON & R.THIRION 2 Thérapeutique anti-amyloïde 22 chélateurs de métaux (1)‏ La dysrégulation de l’homéostasie du fer, cuivre, zinc serait responsable de la précipitation du peptide -amyloïde et de sa neurotoxicité La protéine A ne s’agrége pas elle-même en l’absence de métal (cuivre) L’absence de cuivre chez la souris transgénique permet d’éviter la formation des dépôts de protéine A Une autre voie de recherche sur la formation de la plaque sénile est la dysrégulation de l’homéostasie du fer, cuivre, zinc qui serait responsable de la précipitation du peptide -amyloïde et de sa neurotoxicité. Référence : Ritchie et al. Metal-protein attenuation with iodochlorhydroxyquin (clioquinol) targeting A amyloid deposition and toxicity in Alzheimer’s disease. A pilot study. Arch Neurol 2003;60:1685-91. ICADRD 2004 - D’après Ritchie et al. 15

2 Thérapeutique anti-amyloïde 22 chélateurs de métaux ( (2)‏ Drs S.LOTTON & R.THIRION Drs S.LOTTON & R.THIRION 2 Thérapeutique anti-amyloïde 22 chélateurs de métaux ( (2)‏ Développement d’un traitement chélateur du cuivre : le clioquinol Administré chez la souris transgénique par voie orale pendant 12 semaines, il évite la formation du complexe A-cuivre Chez l’homme : étude en phase II (clioquinol contre placebo)‏ diminution plasmatique de la production des concentrations en protéine A (Ritchie et al. 2003)‏ D’où l’intérêt d’un traitement chélateur. Le clioquinol (Bush A.) ancien médicament antiamibien, se lie au cuivre, au fer, au zinc, inhibe le péroxyde, passe la barrière hématoencéphalique, et est potentialisé par la vitamine B12. Administré chez la souris transgénique par voie orale pendant 12 semaines, il serait susceptible d’empêcher la formation du complexe A- cuivre. Chez l’homme, une étude en phase II utilisant le clioquinol contre placebo (Ritchie et al., 2003) a montré une diminution plasmatique de la production des concentrations en protéine A. ICADRD 2004 - D’après Ritchie et al. 16

Drs S.LOTTON & R.THIRION Drs S.LOTTON & R.THIRION 3 IMMUNISATION Injection (SC)d’une protéine (antigène = peptide Aβ synthétique) entraîne l’apparition d’anticorps dirigés contre les Plaques séniles (AN-1792)‏ Entraîne 1/3 des cas l’apparition d’anticorps Système immunitaire homme différent de la souris (MA ‘incomplète’)‏ Effets indésirables : 17 cas de ME.. arrêt du protocole (Orgogozzo et al 2003)‏ Immunisation passive avec anticorps contre A béta (Pfelfer et al 2002)‏ L’immunisation « laverait » le cerveau humain des plaques séniles puisque dans 3 cas sur 4 il y avait une disparition des PS (Nicoll et al 2003) James Nicoll et al 2003 vient de publier le cas d’une patiente anglaise vaccinée en 2000 et décédée à la suite d’une chute quelques mois plus tard. On notait dans son cerveau des zones étendues de son néocortex dépourvues de plaques séniles, mais présentant des DNF . L’immunoréactivité contre l’ A ß était en outre associée à la microglie et on notait la présence de lymphocytes T activés rendant compte logiquement de la méningo-encéphalite. Observation la confirmation des effets observé chez les souris transgéniques, à savoir une action nettoyeuse de l’ amyloïde à la suite de l’immunisation, ainsi qu ’une explication des effets secondaires. On peut donc voir dans ce cas une confirmation des effets observés chez la souris transgénique, à savoir une action nettoyeuse de l’ amyloïde à la suite de l’immunisation, ainsi qu’une explication des effets secondaires à l’origine de l’arrêt de l’expérimentation. Par contre ces observations ne prouvent pas de façon définitive l’intérêt thérapeutique de cette vaccination puisque l’on ne dispose pas d'information sur son effet sur les symptômes ainsi que le note Grennberg et al 2003 Natre et médecin 9,389-397 17

II AUTRES VOIES DE RECHERCHE Drs S.LOTTON & R.THIRION Drs S.LOTTON & R.THIRION II AUTRES VOIES DE RECHERCHE Influence de facteurs neurotoxiques, stress oxydatif, diminution des facteurs trophiques, réaction inflammatoire, augmentation du calcium intracellulaire Facteur génétique, prédisposition Le premier facteur semble être le dysfonctionnement de la protéine APP neurotoxique qui va d’abord peser sur la région hippocampique. Puis le processus de DNF va s’amplifier et progresser vers d’autres régions du cerveau sous l’ influence de facteurs additionnels neuroprotecteurs ou neurotoxiques: Diminution des facteurs trophiques Induction du phénomène d’apoptose Réaction inflammatoire Stress oxydatif Réserve neuronale 18

Article de C Hemer, JF Dartigues La lettre du neurologue (2007)‏ Drs S.LOTTON & R.THIRION Y a-t-il des facteurs de risque ou de prévention de la maladie d’ Alzheimer ? Article de C Hemer, JF Dartigues La lettre du neurologue (2007)‏ vol XI ,2, 39-43

Essais thérapeutiques de prévention primaire NEGATIFS Drs S.LOTTON & R.THIRION Essais thérapeutiques de prévention primaire NEGATIFS Anti-inflammatoires : (MA symptomatiques (Aisen et al 2000; 2002)‏ Vitamine B12, folates et homocystéine Hypolipémiants, statines ( bien que le cholestérol favorise la formation du peptide β-amyloïde chez l’animal)‏ Oestrogènes

Pistes de prévention a - facteurs de risques cardiovasculaires Drs S.LOTTON & R.THIRION Pistes de prévention a - facteurs de risques cardiovasculaires HTA++ SYS-EUR de Forette et al 1998 : le contrôle de l’HTA entraîne une diminution de 50 % des démences à 2 ans dans le groupe traité par un inhibiteur calcique, PROGRESS identique PAS LES STATINES Malgré cela 2 essais thérapeutiques avec un suivi de 3 et 5 ans n’ont pas pu confirmer l’effet des statines pour la prévention des démences

SYST EUR 1 étude multicentrique européenne Syst-Eur Drs S.LOTTON & R.THIRION SYST EUR 1 étude multicentrique européenne Syst-Eur > 60 ans, PAS [160 et 219 mmHg] et diastolique < 95 mmHg et NON déments. double-aveugle par nitrendipine associée ou remplacée par l'énalapril ou l'hydrochlorothiazide ou par un équivalent placebo. MMS à l'inclusion puis annuellement. Si MMS ≤23, une évaluation complémentaire > diagnostic de démence 1180 plavebo et 1238 tt actif. durée de suivi médiane en intention de traiter était de 2,0 ans.

SYST EUR 2 incidence de la démence a été réduite de Drs S.LOTTON & R.THIRION SYST EUR 2 incidence de la démence a été réduite de 50% de 7,7‰ patient-années dans le groupe placebo à 3,8‰ p-a dans le groupe actif (p=0,05)‏ 15 et 8 cas de démence de type Alzheimer, 4 et 3 cas de démence mixte, 2 et 0 cas de démence vasculaire dans les groupes placebo et actif, respectivement. chez les sujets âgés de 60 ans ou plus présentant une HTA systolique isolée, le traitement antihypertenseur initié par la nitrendipine peut réduire l'incidence de la démence.

Drs S.LOTTON & R.THIRION FRAMINGHAM Dans l’étude de Framingham (1), les fonctions cognitives sont corrélées de façon négative aux valeurs initiales de pression artérielle systolique et diastolique mesurées 12 à 14 ans plus tôt

Pistes de prévention B - facteurs de prevention Drs S.LOTTON & R.THIRION Pistes de prévention B - facteurs de prevention Facteurs nutritionnels, maintien d’activités (nouvelles) adaptées à l’âge, activité physique, lutter contre l’isolement social