La greffe de cellules souches hématopoïétiques(CSH) Dr k.Boudjedir . Eurocord Hopital St Louis

Définition Greffe de CSH autologue Greffe de CSH allogénique - intensification thérapeutique suivie d’une réinjection de CSH (limite la durée d’aplasie) Pas de Trt I.S Risque de contamination du greffon . Principe ++++ et source (CSP) Pas d’effet GVL Pas de rejet Mortalité basse et rechute élevée - Indications: MM, Lymphome Greffe de CSH allogénique - Permet une chimio agressive Nécessite un donneur HLA compatible Remplace la moelle malade et le système immunitaire . TRT I.S Principe et source(CSP,MO, CB) Effet G.V.L Risque de rejet . Mortalité élevée et rechute basse Indications :AM sévère ,déficit I sévère …

Historique Années 50: expérimentation animale notion de « cellule souche » transplantable Années 50-60 premiers essais cliniques … (échecs) Années 60: Système HLA, modèles expérimentaux Années 70: début de l ’ère thérapeutique

SYSTEME HLA Human leukocyte antigen Ensemble d’Ag qu’on retrouve sur les GB et sur un ensemble de tissu du corps Il y a 2 classes :classe I et classe II Classe I : A ; B ; C Classe II DR ; DP ; DQ

A qui proposer une greffe de CSH ?( indications) Toutes les maladies de la CSH Hémopathies malignes Insuffisances médullaires (Aplasies) déficits immunitaires congénitaux maladies constitutionnelles (métaboliques, hémoglobinopathies…) Certaines tumeurs solides

Principes de la greffe de CSH 1) trouver un donneur

Le donneur de CSH Famille (frère ou sœur « géno identique » ou autre (parent…) Fichiers internationaux de donneurs de moelle Banque de sang placentaire congelé (prélevé dans le cordon ombilical)

Sources de CSH Moelle osseuse, prélevée sous anesthésie générale dans les os iliaques. CSH du sang( CSP), mobilisées par un facteur de croissance et prélevées par cytaphérèse (idem don de plaquettes) CSH du sang placentaire, prélevées par ponction du cordon ombilical après clampage et ensuite congelées

Principes de la greffe de CSH 1) trouver un donneur 2) préparer le receveur

Prise en charge du patient avant l’allogreffe Consultation pré greffe: elle permet De vérifier l’indication D’expliquer les modalités de la greffe De parler des risques de complications à court, moyen ou long terme De faire un bilan (scanners, sérologies virales etc…) De donner le livret d’information

Consultation auprès du cadre infirmier Vérifier les RV du bilan pré greffe et d’hospitalisation De prévoir la pose d’un KT central D’expliquer l’organisation pratique: linge, objets, visites etc… De prévoir la prise en charge à la sortie

Conditionnement Chimiothérapie, ou chimio-radiothérapie pour: *détruire les cellules malignes résiduelles et les CSH normales (myéloablatif) *empêcher le rejet (immunosuppression) Les conditionnements non myéloabatifs

Principes de la greffe de CSH 1) trouver un donneur 2) préparer le receveur 3) prélever le donneur

Prélevement de moelle Bilan prégreffe et préopératoire ++++ Anésthésie générale Hospitalisation de courte durée Prélevement :crete iliaque post 500 cc de moelle ,taux de cellules nucléés

Prélevement de CSP Bilan prégreffe +++ Utilisation de facteurs de croissance G -CSF Intéret Modalités pratiques Surveillance (clinique, biologie ) Taux de CD34 positif : 3 à 4.10 6 /mm3

Sang (CSP) versus Moelle Nombre de cellules x 10 Prise plus rapide Incidence GVH aiguë ? idem Incidence GVH chronique: augmentée Conséquences pour le donneur Législation: simplifiée

Le sang placentaire Prêt à l’emploi Cellules « naïves » Compatibilité HLA non indispensable: permet pratiquement toujours de trouver un donneur Possibilité d’utiliser plusieurs cordons

Principes de la greffe de CSH 1) trouver un donneur 2) préparer le receveur 3) prélever le donneur 4) la greffe

La greffe de CSH Transfusion IV des CSH de la moelle ou du sang du donneur Possible même si incompatibilité ABO (desérythrocytation de la moelle) patient aplasique, en chambre stérile, sous antibiothérapie prophylactique

Principes de la greffe de CSH 1) trouver un donneur 2) préparer le receveur 3) prélever le donneur 4) la greffe 5) attendre la reconstitution hématologique et surveiller le patient en aplasie +++++

Reconstitution hématologique 2 à 4 semaines après la greffe en moyenne Rôle de la source de CSH Rôle de la quantité de CSH +++ Transfusions (irradiées) de culots globulaires et de plaquettes Isolement stérile jusqu ’à PN > 500/mm3 3 jours de suite

Prophylaxie anti infectieuse nécessité absolue +++ mesures d ’isolement antibiothérapie décontamination intestinale prophylaxie antivirale (HSV, VZV) prophylaxie antifungique gammaglobulines

Les complications aigues <J100 Infectieuses(bact,virales,parasit et fongique) MVO (maladie veinoocclusive) : TRT GVH aigue Complications iatrogenes(mucite,IR……) le Rejet ou la non prise

La réaction du greffon contre l ’hôte, ou « Graft Versus Host disease » (GVH) Le systéme immunitaire du donneur remplace celui du receveur les lymphocytes T du donneur attaquent des organes « cibles » du receveur : la peau, le tube digestif, le foie

La GVH aiguë Survient dans les 100 premiers jours 3 organes cibles + la fièvre grades 0 à grade IV facteur pronostic majeur: réponse au traitement++ principale complication de la greffe +++ Effet GVL+++

Prévention de la GVH Enlever les lymphocytes T du greffon avant l’injection(rechute+++) Inhiber in vivo les lymphocytes T du greffon, par un traitement immunosuppresseur du receveur Ciclosporine,méthotrexate,cellcept

La ciclosporine TRT immunosupresseur majeur Par immunomodulation des lymphocytes T Dose 3 mg/kg IV ou Voie orale Nécessité de son dosage dans le sang Effet secondaires :IR ,HTA …...……. Durée ? CI ?

Traitement de la GVH aiguë Corticothérapie 2 mg/kg+++ (réponse?) escalade thérapeutique: augmentation de la corticothérapie nouveaux immunosuppresseurs serum anti lymphocytaire anticorps monoclonaux…

Sortie du patient A domicile ou en centre médicalisé selon l’état du patient et le lieu de son domicile Suivi hebdomadaire en hospitalisation de jour pour examen clinique, bilan et adaptation du traitement Suivi en consultation au plus tôt après le J100 post greffe et jusqu’à 10 ans ou plus

Complications tardives GVH chronique Complications infectieuses/deficit I Complications endocriniennes,osseuses Cancers secondaires Complications oculaires Rechutes Rejet tardif

La GVH chronique Survient après le 100ème jour maladie cutanéo-muqueuse et hépatique cause principale de morbidité et de mortalité tardives retarde la reconstitution immunitaire ++ Favorise les cancers secondaires

Bronchiolite oblitérante

Traitement de la GVH chronique Traitement Immunosuppresseur prolongé prévention des infections+++ Tt symptomatiques: bains de bouche, larmes artificielles...

Le déficit immunitaire Dépend du type de greffe majoré par la GVH et son traitement Responsable des infections opportunistes: bactériennes (pneumocoque…) virales (CMV, VZV…) parasitaires (toxoplasmose..) fungiques (aspergillose..)

Conditionnements Remplacer l ’irradiation par le busilvex Conditionnements: non myélo ablatifs immunosuppresseurs seuls apport massif de CSH (CSP) absence de toxicité chimérisme progressif indications particulières :age, maladie

Traitements anti viraux Progrès majeur des années 80 +++ diminution de la mortalité liée au CMV (mais toxicité des antiviraux) notion de Tt préemptif Tt de l’aspergillose Progrès majeur des années 90+++ Voriconazole, Amphotéricines B liposomales, Cancidas… + efficaces (+ chers), - toxiques

Résultats des greffes Ils dépendent de l ’âge du receveur du diagnostic du stade évolutif du type de donneur de la GVH Mortalité liée à la greffe/rechutes Complications tardives

Survivants à long terme 30 à 90% des patients selon les facteurs de pronostic arrêt du traitement immunosuppresseur prophylaxie anti pneumococcique vaccinations surveillance annuelle

Conclusion Modifications des indications avec le temps (patients + âgés…) Augmentation +++ des possibilités de trouver des donneurs Amélioration des résultats liée surtout aux progrès des traitements anti infectieux