La transfusion in utero de l’indication à la mise en œuvre jusqu’au bilan thérapeutique TACT 2013 V Houfflin Debarge, CHRU de Lille

Anémie foetale Plusieurs étiologies Objectif de la prise en charge Allo immunisation foeto maternelle Infection fœtale : Parvo virus B19, CMV Hémorragie foeto maternelle Hémoglobinopathie  Risque d’évolution vers une anémie sévère et mort in utero Objectif de la prise en charge Dépister les situations à risque d’anémie fœtale Surveillance adaptée pour éviter la MIU  Transfusions in utero ou naissance provoquée enfonction de l’âge gestationnel

Allo immunisation foeto maternelle Production chez la mère d’Ac dirigés contre un Ag de groupe sanguin avec risque d’hémolyse et d’anémie fœtale

Physio-pathologie Mode Immunisation Acquisition des Ac maternels Présence d’érythrocytes « étrangers » chez une femme avec incompatibilité Circonstances Transfusions Grossesse Greffes Toxicomanie

Physio-pathologie Mode Immunisation En cas de grossesse  Hémorragie foetomaternelle Facteurs favorisants (traumatisme, geste invasif, métrorragies….) Spontanée

Physio-pathologie Mode Immunisation Hémorragie foeto-maternelle Immunisation possible dès le 2è mois, plus fréquent au T3 et Acct Volume sanguin nécessaire souvent faible < 0.25 ml Hémorragies silencieuses du 3ème trimestre: ¼ des allo- immunisations anti-D

Epidémiologie allo immunisation Relativement rare : 1 à 2 femmes immunisées sur 1000 + fréquente : Allo immunisation anti Rh1 : 88% Nombre total de grossesses conçues en France: 1 à 1.1 million/an Grossesse Rh1 négatif: 150 000 à 165 000/an 750 cas d’allo-immunisations par an Quelques dizaines de décès par an

Physio-pathologie Type d’AC Allo immunisation anti D ( Rh1 ) 70 % des cas dépistés à la naissance 90 % de ceux nécessitant un TTT in utero

Autres Ac impliqués Immunisation système ABO Autres Ag : - Rhésus D (Rh1) le plus souvent : 88% c (Rh4) E (Rh3) rarement C (Rh2) e (Rh5) - Kell (Kel 1) - rarement Duffy (Fy 1) Kidd (Jk 1) MNS 3

Physio-pathologie Immunisation de la patiente en dehors ou en cours de grossesse : RAI + Lors de la grossesse  Passage transplacentaire des Ac (IgG)  Fixation des Ac maternels sur les érythrocytes fœtaux en fonction de leur spécificité  DESTRUCTION DES ERYTHROCYTES FOETAUX Conséquences fœtales d’autant plus importantes que Le taux d’Ac est élevé L’Affinité de Ac pour l’Ag est élevée

Physio-pathologie Conséquences Fœtales Ac Maternels - Ag des GR foetaux C D’Ercole, 2005 Destruction des GR : Hémolyse foetale Anémie foetale Hyperbilirubinémie Conséquences pendant la vie foetale Pas de conséquences pendant la vie foetale

Physio-pathologie Conséquences Foetales Évolution progressive +++ - Bien tolérée au début, surtout pendant la première partie de la grossesse

Anémie Chronique hémolytique Foie Rate Erythropoïèse Contenu en oxygène Mécanismes d’adaptation hémodynamiques +++ augmentation débit cardiaque redistribution flux sanguin  Erythropoïétine Réticulocytose et érythroblastose

Mécanismes d’adaptation à l’anémie ANASARQUE Hypoxie chronique Insuffisance cardiaque Insuffisance synthèse protéique hépatique….

Physio-pathologie Conséquences Néonatales Ac Maternels - Ag des GR Nné Destruction des GR : Hémolyse Nné Anémie Nné Hyperbilirubinémie Conséquences pour le nouveau-né Conséquences grave +++

Physio-pathologie Conséquences néonatales Hémolyse Accumulation de bilirubine (dépassement des capacité du foie à lier la bilirubine et de l’albumine pour la transporter) Risque d’ictère nucléaire (taux > 200mg/l ou 342 m mol /l)  action toxique de la bilirubine sur les neurones des noyaux thalamiques, sous thalamiques, tronc cérébral, cervelet

Objectifs de la prise en charge Dépister situations à risque d’anémie RAI Phénotype père Génotypage sur sang maternel Dépister l’anémie Echographie ++++ Prendre en charge l’anémie Transfusion in utero Naissance

Dépistage

Dépistage Reconnaître le risque 1) Détermination du groupe sanguin ABO- Phénotype Rh - K 1ère fois au 3è mois si pas de carte 2) Prescription des RAI en cours de grossesse (décret 14/02/1992) Systématique à la première consultation (bilan de déclaration) quel que soit le rhésus de la mère Fréquence fonction du rhésus de la patiente Parité ATCD de transfusion Toxicomanie

Dépistage des allo - immunisations Prescription des RAI en cours de grossesse Femmes Rh1 + et primigestes et ATCD = 0 2 déterminations : 3è mois et 9è mois Femmes Rh1 - ou multigestes ou ATCD + (transfusions, toxicomanie …) 4 déterminations : 3è mois , 6è mois, 8è et 9è mois Groupe phénotype du père

Dépistage Identifier le risque Typage des Ac Risque nul pour certains Ac: auto-Ac, anti lewis, anti-P1 Risque limité (ictère néonatal) : Anti Rh3, Anti Cw Risque pré et postnatal : Anti Rh1 (87,5%), anti Rh4 (8%) et anti Kell (2,2%) si Anti Rh1+ : préciser si injection récente Rhophylac ++  Agglutinines résiduelles

Dépistage Identifier le risque Quantification  Titrage des AC ( coombs indirect ) Risque hémolyse et anémie fœtale si ≥ 16

Dépistage Identifier le risque Quantification  Dosage pondéral Risque hémolyse et anémie fœtale si ≥ 0,7 mg/ml

Dépistage Identifier le risque Le fœtus présente t il l’Ag correspondant à l’AC ? Détermination du phénotype paternel (hétérozygote ou non) *  Permet de déterminer le risque d’atteinte fœtale Détermination du génotype fœtal si possible Sur le sang maternel : pour le Rh 1 et Kell Sur LA si indication d’amniocentèse

K Moïse, AJOG,2002

Prise en charge en cas d’allo-immunisation

Prise en charge de la grossesse avec allo-immunisation Patiente enceinte avec RAI positives Fœtus présentant l’Ag correspondant (certitude ou ne pouvant être exclu) Bilan initial de gravité 1) Titrage +/- DP 3) ATCD +++ de la patiente

Surveillance biologique Titrage + dosage pondéral des Ac - Initialement mensuelle - Si T > 8 ou DP > 0.7 mg/ml / 15 j - Si valeur « critique » +/- ATCD / 8 j ( attention pour Rh4 et Kell ) Recherche de signes d ’anémie fœtale

Surveillance fœtale non invasive Vitalité fœtale : - Mouvements actifs - RCF ARCF ( non spécifique ) Anémie Rythme sinusoïdal ( dès 27 SA ) Tardif Anémie sévère Risque MIU +++

Surveillance fœtale non invasive Echographie +++ Signes d’anémie fœtale hémolytique - Placenta épais, échogène et homogène - Excès de Liquide amniotique - Cardiomégalie - Hépato-splénomégalie - Épanchements : œdème sous cutané, ép péricardique, ascite  ANASARQUE

Surveillance fœtale non invasive Echographie +++ Signes d’anémie fœtale hémolytique

Surveillance fœtale non invasive Echographie +++ Signes d ’anémie fœtale hémolytique Anasarque fœtale

Surveillance fœtale non invasive Echographie +++ Anémie fœtale sévère < 5g/dl Parfois décompensation brutale Anasarque fœtale Risque de MIU Urgence vitale ++++ Prise en charge en urgence  Morbimortalité +++

Surveillance fœtale non invasive Echographie +++ DOPPLER : Signes d ’anémie fœtale - Artère cérébrale moyenne : vitesse maximale en systole +++++ Conditions de mesures strictes Valeur en MoM fonction de l ’AG Corrélation au taux Hb

Artère cérébrale moyenne : pic de vitesse systolique 1.55 MoM : meilleur dépistage de l’anémie sévère (hémoglobine < 0.55MoM) Dépistage de 100 % des anémies sévères avec une spécificité de 88%, une valeur prédictive positive de 65 % et une valeur prédictive négative de 100 %.

Artère cérébrale moyenne : pic de vitesse systolique 1,55 MoM 1,50 MoM 1,29 MoM 1 MoM

Artère cérébrale moyenne : pic de vitesse systolique 1,55 MoM 1,50 MoM 1,29 MoM 1 MoM

Artère cérébrale moyenne : pic de vitesse systolique 1,55 MoM 1,50 MoM Naissance 1,29 MoM EXTIU EXTIU 1 MoM

Surveillance fœtale invasive AMNIOCENTESE ( à partir 18 SA ) - Bilirubinamnie (IO) - Risque propre du geste 0,5 à 1 % Pertes fœtales < 25 SA Acct Prématuré > 25 SA - Risque d ’activation de l ’immunisation Éviter voie trans-placentaire Aiguille 22G  A NE PLUS FAIRE

Doppler Vs. Amniocentèse Amniocentèse et spectrophotométrie Doppler ACM Détection d’anémie sévère Sensibilité: 88% Spécificité: 82% VPP: 85% Détection d’anémie sévère Sensibilité: 76% Spécificité: 77% VPP: 76% Dick Oepkes , Doppler Ultrasonography versus Amniocentesis to Predict Fetal Anemia, N Engl J Med 2006

Surveillance fœtale invasive Cordocentèse Permet le diagnostic de certitude de l’anémie Danger du geste ++++ (3%) Jamais isolée Toujours associée au TTT +++++

Traitement Accouchement prématuré A discuter en fonction du terme de la grossesse (> 32 SA) de l’importance de l’anémie fœtale

Traitement 2) Traitements transfusionnels in utero Transfusion intra péritonéale (TIP) Transfusion intra vasculaire : Transfusion simple (TIU) ou Exsanguinotransfusion (ETIU)

Traitements transfusionnels in utero INDICATIONS Anémie fœtale sévère (< 33-36 SA) - Doppler cérébral en zone de sévérité - Anasarque fœtale - Rythme sinusoïdal

Traitements transfusionnels in utero : règles générales Sang O Rh Neg , Viro Neg , lavé , déleucocyté , irradié Compatibilisé / sang maternel Le plus frais possible En fonction du phénotype de la patiente et des Ac parfois difficile ++

Traitements transfusionnels in utero : règles générales Technique rigoureuse (courbes d ’apprentissage) Guidage échographique continu ++++ Asepsie ++++ Préparation, surveillance et conditions adaptées au terme (extraction d ’urgence pour ARCF) Bloc obstétrical 1 Impératif : NFS en extemporané ( appareillage ) 3 à 4 personnes au minimum

Traitements transfusionnels in utero : règles générales Repérage échographique Ponction de la veine ombilicale NFS initiale Curarisation Calcul du volume nécessaire Transfusion ou EXTIU Possible dès 18 - 19 SA selon les conditions

Traitement transfusionnel in utero + poche + tubulure Aig 20 G Raccord 2 rob. 3V

Exsanguino transfusion in utero Échanges de 5 à 10 ml jusqu’à Hb finale entre 14 et 15 g/dl Geste long , fonction du taux de départ Suivi NFS / 15 à 30 ml Intérêts : Corrige l ’anémie fœtale Conserve la volémie ( évite surcharge ) Épure le sang en érythrocytes fœtaux (Ag)

Exsanguino transfusion in utero - Délai entre ETIU : après 1r geste : consommation moyenne 0,33 g / j délai fonction du taux final et du taux souhaité (6 à 7 g/dl ) après 2è geste : consommation réelle ( diminution progressive ) - Surveillance entre ETIU : RCF Écho Doppler

Résultats JDF 225 ETIU réalisées chez 96 foetus Etiologie de l’anémie Caractéristiques selon la population Total (n=225) AI (n=209) P B19 (n=20) p Anasarque à la 1°ETIU 25/96 (26%) 12/80 (15%) 11/13 (84,6%) < 0,01 AG lors de la 1°ETIU 26 [22 – 24] 26 [22 – 29] 23 [23 – 24] 0,049 Nombre d’ETIU : 1 ETIU 2 ETIU ≥ 3 ETIU 23 (28,8 %) 21 (26,2 %) 36 (45 %) 6 (46,1 %) 7 (53,9%) (0 %)

Complications des ETIU Complications pendant le geste Bradycardie Hémorragie au point de ponction Sortie aiguille Nombre d’insertions d’aiguille 9 (4%) 96 (42.6%) 49 (21.7%) 1 [1 – 5] Complications au décours du geste Césarienne en urgence RPM Chorioamniotite MIU Décès néonatal 8 (3.6 %) 2 (0.9 %) 0 (0%) 6 (2.7 %) 3 (1.3%) Taux de complication Par procédure Par grossesse 17/ 225 (7,6%) 17/96 (17,7%) Résultats présentés en nombre (%) et médiane [Min – Max]

TRANSFUSIONS IN UTERO Transfusion lente volume fonction du taux d ’ Hb initial V = vf ( Hbf - Hb i) / Hbc - Hbf vf = volémie fœtale estimée Hbi = Hb initiale du foetus Hbf = Hb finale souhaitée Hbc = Hb du sang transfusé

TRANSFUSIONS IN UTERO Avantages : geste court , + simple Inconvénient : Augmente le volume sanguin total (mais placenta) Pas d ’épuration des Ag fœtaux Fonction de l ’équipe + conditions de ponction cordonale

Van Kamp I, AJOG, 2005

TRANSFUSIONS INTRA - PERITONEALES Ponction fœtale intra abdominale à l’aiguille 20 G Création d ’un hémopéritoine Volume empirique ( fct° age : 10 à 20ml < 20 SA ) Facile , mais ponction fœtale directe (risque 1 à 2% ), pas d ’évaluation , ni initiale ni finale Indications : terme trop précoce pour PSF ( < 17 SA ) Traitement d’attente

Complication des transfusions Risque du geste in utero Risque infectieux de la transfusion?? Conséquences immuno-hématologiques -  de l’allo imm, - Apparition d’autres Ac

CONCLUSION Prise en charge : réel enjeu en médecine fœtale Importance de la : Prévention Dépistage