Prodige 7 - ACCORD 15 trial. NCT00769405, EudraCT : 2006-006175-20 A UNICANCER phase III trial of Hyperthermic Intra-peritoneal Chemotherapy (HIPEC) for Colorectal Peritoneal Carcinomatosis. Prodige 7 - ACCORD 15 trial. NCT00769405, EudraCT : 2006-006175-20 François Quénet,MD, Dominique Elias, MD, PhD, Lise Roca, M.Sc., Diane Goéré , MD, PhD, Laurent Ghouti, MD, Marc Pocard, MD, PhD, Olivier Facy, MD, PhD, Catherine Arvieux, MD, PhD, Gérard Lorimier, MD, Denis Pezet, MD, PhD, Frédéric Marchal, MD, PhD, Valeria Loi, MD, PhD, Pierre Meeus, MD, Hélène de Forges, PhD, Trevor Stanbury, PhD, Jacques Paineau, MD, PhD, Olivier Glehen, MD, PhD.

Rationnel Même isolée, la carcinose péritonéale est toujours grévée d’un pronostic plus péjoratif que les autres sites métastatiques ARCAD colorectal cancer database Franko et al Lancet Oncol 2016

Rationnel Retrospective studies CRS + HIPEC Phase III study Authors Nb of Patients Median OS Source Glehen 506 32 JCO 2004 Elias 523 33 JCO 2009 Chua 110 38 Ann Surg Oncol 2011 Quénet 146 41 Ann Surg 2011 Prada-Villaverde 539 J Surg Oncol 2014 V.Verwaal, Ann Surg Oncol. 2003 Ann Surg Oncol. 2008

Prodige 7 trial design 1:1 R A N D O M I Z E For both arms: with HIPEC Peritoneal carcinomatosis of colorectal origin Surgery: complete surgical resection ≤ 1 mm Patients received systemic chemotherapy for 6 months, either pre-operative, post-operative, or both 1:1 without HIPEC Stratification : Centre Residual tumor status (R0/R1 vs R2 ≤ 1 mm) Prior regimens of systemic chemotherapy Neoadjuvant Chemotherapy

Critères d’inclusion Cancer colorectal histologiquement confirmé Absence de metastases extra péritonéales Peritoneal Cancer Index (PCI) < 25 Résection macroscopiquement complète (R0/R1) ou maladie résiduelle ≤ 1mm (R2) 6 mois de chimiothérapie systémique Patients non traités antérieurement par CHIP Patients agés ≥ 18 et ≤ 70 ans

Protocole de CHIP (technique ouverte ou fermée) Après Cytoreduction Oxaliplatine 460mg/m2 in 30 minutes (360mg/m2 technique fermée) Acide Folinique 20mg/m2 5 FU 400mg/m2 IP IV Pendant la CHIP D.Elias Annals of Oncology 2002

Objectifs Principal: Survie Globale Secondaires: Survie sans récidive Toxicité (NCI-CTC version 3.0 grading) Morbidité incluant les complications chirurgicale Facteurs pronostiques

Méthodologie Statistique Hypothèse: Améliorer la médiane de survie globale à 5 ans De 30 mois dans le bras standard à 48 mois dans le bras CHIP => HR = 0.625 N=264 patients Risque global  = 5 %, et un risque  =20 % (soit 1- = 80%) Cette puissance est obtenue lorsque 154 événements sont observés 2 analyses intermédiaires planifiées à 51 événements et 102 événements Analyse finale prévue à 7 ans après le début de l’essai (significative à p≤ 0,0463)

Flow Chart ITT PP Assessed for eligibility (n=396) Enrollment PRE-OPERATIVELY Excluded (n=131) Not meeting inclusion criteria (n=116) 58 PCI>25 25 No macroscopic PC 11 Non-resectable 10 Liver metastasis 8 General contra-indication 4 R2 > 1 mm Withdrawal (n=5) Other reasons (n=10) Randomized (n=265) From Feb 2008 to Feb 2014 Allocation INTRA- OPERATIVELY HIPEC (n=133) Received allocated intervention (n=133) Did not receive systemic chemotherapy (n=7) Non-HIPEC (n=132) Received allocated intervention (n=132) Did not receive systemic chemotherapy (n=5) ITT Per Protocol Population (n=113) 3 Major violations 2 Non-colorectal carcinomatosis 1 No carcinomatosis 16 Cross Over: HIPEC performed after relapse Per Protocol Population (n=129) 4 Major violations 2 Second cancer 2 Presence of extra peritoneal metastases PP

Baseline Demography HIPEC Non -HIPEC WHO performance status   HIPEC Non -HIPEC n (%) Men 65 48.9 67 50.8 Women 68 51.1 49.2 WHO performance status 105 79.5 100 76.9 1 26 19.7 30 23.1 2 0.8 Missing Primary Tumour Localisation   Right colon 51 38.3 50 37.9 Transverse colon 10 7.5 8 6.1 Left colon 57 42.9 58 43.9 Rectum 12 9.0 14 10.6 Missing 1 0.8 4 3.0 Primary Tumour Treatment   Surgery 107 80.4 100 75.8 Chemotherapy 65 48.9 63 47.7

Baseline: Caractéristiques de la carcinose péritonéale Caractéristiques de la CP CHIP Non CHIP  n %  Carcinose synchrone 51 38.6 54 40.9 NS PCI < 11 75 56.4 77 58.3 11 - 15 18 13.5 28 21.2 16 -24 40 30.1 27 20.5 NS Cytoreduction Complete R0/R1 119 89.5 121 91.7 Maladie résiduelle < 1mm R2 14 10.5 11 8.3 NS PCI Médian : 10 1111

Mortalité 30 jours CHIP Non-CHIP Nb patients 2 Cause Pneumonie Insuffisance rénale IP Hémorragie Défaillance multiviscérale Mortalité à 30 jours : 1.5% 60 jours CHIP Non-CHIP Nb patients 2 1 Cause Embolie pulmonaire Détresse respiratoire aiguë Sepsis Mortalité globale: 2.6%

Morbidité à 30 jours Pas de difference entre les deux bras CHIP   CHIP Non-CHIP p-value n (%) Toutes complications All grades 87 65.4 73 55.3 0.092 Grades 3-4-5 54 40.6 41 31.1 0.105 Complications Intra-abdominales 46 35.0 39 29.6 0.379 35 26.3 23 17.4 0.080 Complications Extra-abdominales 69 51.9 40.9 0.073 28 21.2 0.329 Pas de difference entre les deux bras

Morbidité à 30 jours: Complications Chirurgicales  Grade CHIP NON-CHIP Total  p    n % n N Fistule Digestive Grades 3-4 14 10.5 8 6.1 22 8.3 NS Abscès Profond 7 5.3 4 3.0 11 4.2 Péritonite Hémopéritoine Grades 3-4-5 3 2.3 Complications Pariétales 2 1.5 6 Autres 19 7.2

Morbidité à 60 jours CHIP Non-CHIP Grades n % Toutes Complications p-value Grades n % Toutes Complications 3-4-5 32 24.1 18 13.6 0.030 Complications Intra-abdominales 3-4 8 6 4 3 0.377 Complications Extra-abdominales 27 20.3 16 12.1 0.071 Durée d’hospitalisation jours range P-value 18.0 [8;140] 13.0 [1;62] <0.0001

SURVIE GLOBALE (ITT) 41.7 41.2 39.4% 36.7% Suivi Médian 64 mois [95% CI:58.9-69.8] CHIP Non-CHIP P-value Median Survival (months) [95% CI] 41.7 [36.2-52.8] 41.2 [35.1-49.7] 0.995 1-year Survival 86.9% 88.3% 5-year Survival 39.4% 36.7% HR=1.00: 95%CI [0.73 – 1.37] p=0.995

SURVIE SANS RÉCIDIVE (ITT) CHIP Non-CHIP P-value Median Survival (months) [95% CI] 13.1 [12.1-15.7] 11.1 [9.0-12.7] 0.486 1-year Survival 59.0% 46.1% 5-year Survival 14.8% 13.1% HR=0.908: 95%CI :[0.69-1.19] p=0.486

Forest Plot pour la Survie Globale

SURVIE GLOBALE en fonction du PCI Population entière <11 HR= 1 [11-15] HR= 1.88 95%CI [1.25-2.88] p=0.003 16-24 HR= 3.57 95%CI [2.43-5.23] p<0.001

SURVIE GLOBALE sous groupe PCI 11-15 OS PCI [11-15] CHIP Non-CHIP HR P-value Median Survival (months) [95% CI] 41.6 [36.1-not reach] 32.7 [23.5-38.9] 0.437 0.0209

Conclusions L’addition d’une chimiohyperthermie à l’oxaliplatine ne modifie ni la survie globale ni la survie sans récidive La morbidité à 60 jours est supérieure dans le bras CHIP La cytoréduction chirurgicale seule permet d’obtenir un taux de survie globale exceptionnellement haut et inattendu

Conclusion II Tout patient porteur d’une carcinose d’origine CR doit pouvoir bénéfier d’une évaluation de la résécabilité de la maladie péritonéale Le prognostic ne dépend plus désormais que la qualité de la chirurgie Il est donc essentiel que les patients continuent d’être référés dans les centres spécialisés De futures investigations sont nécessaires pour mettre en évidence le bénéfice potentiel de la CHIP pour le sous groupe PCI 11-15

Remerciements LYON-PIERRE BENITE Hôpital Lyon Sud Olivier GLEHEN MONTPELLIER ICM Val d'Aurelle François QUENET VILLEJUIF Gustave Roussy Dominique ELIAS NANTES ICO Jacques PAINEAU TOULOUSE CHU Purpan Laurent GOUHTI PARIS Hôpital Lariboisière Marc POCARD DIJON CHU du Bocage Olivier FACY GRENOBLE CHU de Grenoble Catherine ARVIEUX ANGERS Gérard LORIMER CLERMONT-FERRAND Hôtel Dieu Denis PEZET NANCY Centre Alexis Vautrin Frédéric MARCHAL PARIS (Tenon) Hôpital Tenon Valéria LOI LYON Centre Léon Bérard Pierre MEEUS STRASBOURG CHU HAUTE PIERRE Cécile Brigand NICE CHU ARCHET2 Jean Marc Bereder COLOMBES Hôpital Louis Mourier Simon Msika Institut Curie Pascale Mariani

Après PRODIGE 7…

Accord d’Experts National Institut Curie 23 novembre 2018 Niveau accord Recommandations pour la Prise en charge et Traitement de référence : Prendre Avis auprès de la RCP référente régionale RENAPE Chimiothérapie pré et postopératoire / pas plus de 6 mois Pas d’anti-angiogénique en postopératoire Chirurgie d’exérèse radicale menée par médiane xyphopubienne Pas de cytoréduction par coelioscopie Possibilité de faire une CHIP en dehors d’un essai si exérèse complète Si morbidité attendue raisonnable et indication de CHIP posée en RCP Utilisation de la mitomycine (arrêt du protocole Oxaliplatine) 80% 100% 100% 76%