Les thalassémies Définition : Groupe d’affections héréditaires ( parfois mais rarement acquises) liées à une diminution ou une absence de synthèse d’une ou plusieurs chaînes de globine entrant dans la composition de l’hémoglobine  Les α et les β thalassémies sont les plus fréquentes Conséquences : diminution de la synthèse de l’hémoglobine microcytose, hypochromie excès de chaînes de globine libres non appariées

Evolution ontogénique des hémoglobines humaines

Synthèse de l’hémoglobine AHSP

Physiopathologie des thalassémies (1) Normalement : Les thalassémies :  α ≠ β+γ+δ  chaînes de globine libres α thalassémies β thlassémies ↓ ↓ γ4 (Hb Bart) chaînes α libres β4 (Hb H) +fer libre  stress oxydatif ErythropoÏèse inefficace Hémolyse α = β+γ+δ

Physiopathologie des thalassémies (2)  Si déséquilibre de synthèses des chaînes de globine, il y a compétition :  L’avidité des sous unités α est plus grande pour les sous unités β normales que pour les sous unités α anormales  exemple de la drépanocytose avec les sous unités β S, un hétérozygote A/S aura plus d’Hb A que d’Hb S et aura  40% d’Hb S et toujours > 50 % d’Hb A  l’avidité des sous unités α est plus grande pour les sous unités β que pour les sous unités δ β thalassémies  dans les β thalassémies, les sous unités α sont présentes en excès et la petite quantité de sous unités δ sera entièrement appariée aux sous unités α l’Hb A2 est  en conséquence l’Hb A2 est  α thalassémies  dans les α thalassémies, les sous unités α se lient presque toutes aux sous unités β Toutes les sous unités δ ne seront pas appariées. l’Hb A2 est  en conséquence l’Hb A2 est  Question : Hétérozygote A/S + α thalassémie, combien aura-t-il d’Hb S ??  Interférence des carences martiales  Interférence des carences martiales : dans les carences martiales, il existe une défience relative en sous unités a alpha-thalassémies acquises = alpha-thalassémies acquises Question : Hétérozygote A/S +carence martiale, combien aura-t-il d’Hb S ??

Les β thalassémies Définition de β thalassémie : Anomalie héréditaire de la synthèse de l’hémoglobine par déficit partiel ou total de la chaîne β globine. Rappels : La chaîne β globine entre dans la composition de l’Hb A = α2β2 Le gène β globine est situé sur le chromosome 11. Les bases moléculaires des β thalassémies sont bien connues et sont d’une extrême hétérogénéité. Il en résulte 2 possibilités : 1) il n’y a pas d’ARN messager fonctionnel et toute synthèse de β globine est impossible → β° thalassémie 2)soit de l’ARN messager normal est produit mais en quantité insuffisante → β + thalassémie

Répartition géographique des β thalassémies : θαλασσα = mer Fréquentes autour du bassin méditérranéen Fréquentes en Afrique sub-saharienne, aux Antilles, en Inde et au sud-est asiatique S’expriment à partir de l’âge de 3 mois de vie. Génotypes : Hétérozygotes Homozygotes : gravité de la maladie dépend de l’équilibre existant entre la réduction de synthèse de la chaîne β globine et la compensation assurée par les chaînes γ

Physiopathologie des β thalassémies  de synthèse de chaînes β globine et donc  synthèse de l’hémoglobine :  de chaînes α globine libres  Hyperplasie érythroblastique très importante  érythropoïèse inefficace, car accélération de l’apoptose des érythroblastes par activation de Fas-Fas ligand Raison principale de l’anémie  raccourcissement de la durée de vie des globules rouges par altération de la membrane érythrocytaire : stress oxydatif important lié fer libre -

Expession clinique : Hétérozygotes asymptomatiques Homozygotes = anémie de Cooley, gravissime → anémie microcytaire peu régénérative,+ érythromyélémie → déformations osseuses → splénomégalie, hépatosplénomégalie → surcharge martiale → hypersplénisme et séquestration splénique → risque de thromboses, + en après splénectomie → HTAP Formes intermédiaires : 5 à 10% des formes homozygotes Anémie avec un taux d’Hb entre 7.5g/dl et 10 g/dl gravité de la maladie dépend de l’équilibre existant entre la réduction de synthèse de la chaîne β globine et la compensation assurée par les chaînes γ

β thalassémies intermédiaires 1.Homozygotes β+/β+ 2.Hétérozygotes composites β+/βo 3.Homozygotes pour une forme sévère avec - α thalassémie - Persistance Héréditaire de l’Hémoglobine Fœtale (PHHF) - homozygotie pour le polymorphisme XmnI dans le promoteur γG 4.Hétérozygotes composites β 0 /Hb E 5.Rares formes hétérozygotes de β thalassémie

Hb anormale liée à une mutation sur le gène β globine qui s’accompagne d’une diminution quantitative de la synthèse de cette chaîne βE = β+ thalassémie Fréquente dans le Sud Est asiatique (40 % de porteurs dans certaines régions) Hétérozygote A/E : microcytose, Hb E = 20 à 30 % Homozygote E/E : anémie (Hb 10 g/dL) microcytaire, modérément régénérative Hb E majoritaire avec un peu d’Hb F. L’Hb A est absente Mais : Hb E/β thalassémie = beta-thalassémie sévère « intermédiaire » Hb E/Hb S = syndrome drépanocytaire majeur (comme une S/ beta+ thalassémie) Hémoglobine E

Traitement -Transfusions avec des globules rouges phénotypés, vaccination hépatite B Programme transfusionnel précoce pour les formes homozygotes sévères - splénectomie (vaccinations (pneumocoques, hémophilus, antibiothérapie prophylactique, ) Traitement anticoagulant ou antiagrégant?? - Traitement chélateur du fer - Place des saignées dans certaines formes intermédiaires ?? - Greffe de moelle pour les formes homozygotes sévères - Importance du dépistage et du conseil génétique

Diagnostic des β thalassémies (1) 1) Beta-thalassémies hétérozygotes : NFS : pseudopolyglobulie microcytaire Hb à g/dL VGM = fL GR = 4,8 à /L réticulocytes = 50 à /L Morphologie érythrocytaire : cellules cibles, ponctuations basophiles, discrète hypochromie Electrophorèse de l’Hb : Migration normale Hb A2  3,5 à 8% après l’âge de 2 ans si bilan martial est normal Hb F n ou légèrement  1,2 à 3% après l’âge de 2 ans

Diagnostic des β thalassémies (2) Difficulté du diagnostic de beta-thalassémie hétérozygote : ! impossible à faire à la naissance ! Difficile avant l’âge de 2 ans  A faire toujours accompagné d’une NFS et d’un bilan martial, car une carence martiale diminue le taux d’Hb A2  A noter dans le carnet de santé  évite les demandes inutiles d’une nouvelle électrophorèse de l’hémoglobine  prévoir une enquête familiale si diagnostic familial non connu

Diagnostic des β thalassémies (3) Variantes des beta-thalassémies hétérozygotes : δβ thalassémies hétérozygotes : électrophorèse normale, taux d’Hb A2 normal taux d’Hb F entre 1 et 5% Origine Sarde ou Chypriote confirmation par BM Hétérozygote A/E : électrophorèse anormale, présence de 25-30% d’Hb E dosage de l’Hb A2 impossible origine du Sud Est Asiatique fréquent

Diagnostic des β thalassémies (3) 2) Beta-thalassémies homozygotes : anténatal  par BM néonatal → par BM, car électrophorèse difficile à interpréter S’exprime à partir de l’âge de 2 à 3 mois de vie : NFS :anémie sévère, microcytaire modérément régénérative hyperleucocytose avec myélémie Erythroblastémie poïkilocytose majeure avec microcytes, elliptocytes, cellules cibles, hématies ponctuées. Electrophorèse de Hb : Hb AHb FHb A2 β0 thalassémieabsente95-97%3-5% β+ thalassémie1-70 %20-90%3-5%

Diagnostic des Hb E Hb A%Hb E%Hb F% A/E ,5 E/E0  95  5 E/β+thal E/β 0 thal à 80

Les alpha-thalassémies (1) S’expriment déjà in utero Fréquentes : Peuvent se rencontrer partout, mais très fréquentes : En Asie du Sud Est En Inde En Afrique Au Proche Orient Autour du bassin méditerranéen

Les alpha-thalassémies (2)

Hémoglobinose H Hb H= tétramère de 4 chaînes β globine : Très haute affinité pour l’O 2 est  instable facilement oxydée  forme des précipités dans les érythroblastes et les GR circulants Infections, l’hyperthermie et la grossesse favorisent la formation des inclusions d’Hb H et agravent l’anémie Signes cliniques : anémie modérée, microcytaire, régénérative ictère splénomégalie Complications : celles des hémolyses chroniques

Diagnostic des α thalassémies (1) 1) Délétion d’un gène α : NFS souvent normale avec un VGM normal bas électrophorèse de l’hémoglobine : - A la naissance : traces d’Hb Bart - plus tard : migration normale - taux d’Hb A2 normal ou diminué 2) Délétion de 2 gènes α : VGM , TCMH , CCMH  Diagnostic par exclusion : microcytose sans carence martiale électrophorèse normale Taux d’Hb A2 normal ou diminué  Confirmation du diagnostic par BM pour les patients du Sud Est Asiatique

Diagnostic des α thalassémies (2) 3) Délétion de 3 gènes α = hémoglobinose H Anémie microcytaire régénérative, présente à la naissance Bilirubine libre  haptoglobine effondrée Présence d’inclusions d’Hb H dans les globules rouges sur le frottis sanguin coloré au bleu de Crésyl brillant, donnant un aspect en balle de golf Electrophorèse de l’hémoglobine montre une Hb anormale: Hb Bart (γ4) sur le sang de cordon Hb H (β4) chez les enfants et adultes Confirmation du diagnostic par BM

Guide pour le diagnostic des traits thalassémiques (1) : Rappels : 1. Traits thalassémiques s’accompagnent d’une microcytose sauf pour les α2 thalassémies hétérozygotes (1 gène α délété) 2. Sont plus fréquentes dans certaines régions du globe, mais formes sporadiques dans toutes les populations 3. Sont presque toutes asymptomatiques, mais leur dépistage est important et doit toujours être suivi d’un conseil génétique. 4. Les beta-thalassémies hétérozygotes ne peuvent être diagnostiquées avec certitude avant l’âge de 2 ans 5. Un carence martiale diminue le taux d’Hb A2 et peut masquer une beta-thalassémie hétérozygote 6. Une carence martiale mime une alpha-thalassémie par délétion de 2 gènes α

Guide pour le diagnostic des traits thalassémiques (2) Diagnostic : Les explorations doivent comporter : - NFS avec réticulocytes et examen du frottis sanguin - un bilan martial - un bilan d’hémolyse - une électrophorèse de l’hémoglobine + dosage de l’Hb A2 Diagnostic des alpha et beta thalassémies : Cfr + haut NB. Thalassémies sans microcytose : - Si carence en folates ou B12 associée - Grossesse - Délétion d’un seul gène alpha globine