Congrès international de médecine pluridisciplinaire sous l’égide de l’IFDA GAMMARTH, TN - 27 et 28 mars 2010

Service de Cardiologie Hôpital des FSI . La Marsa Anti-coagulants : Quoi de neuf en 2010 ? Pr Soraya BENYOUSSEF / Pr Ag Lilia ZAKHAMA Service de Cardiologie Hôpital des FSI . La Marsa

Jusque là …….. A V K

Jusque là …….. iatrogénicité induite par AVK bien connue responsables de >17 000 hospi/an et 4 000 DC/an. Heparines ont fait preuve d’efficacité en préventif / curatif injectables effets secondaires : thrombopénie+++ héparine (1 pt/1000 (1 pt/100 HNF)

Propriétés des anticoagulants actuellement sur le marché Propriétés Héparine HBPM Fondaparinux Warfarine Actif par voie orale Non Non Non Oui Début d'action rapide Oui Oui Oui Non Aucune interaction avec des aliments ou des médicaments Oui Oui Oui Non Effet anticoagulant prévisible Non Oui Oui Non Élimination extrarénale Oui Non Non Oui Disparition rapide des effets Oui Non Non Non Antidote Oui Partiel Non Oui 6

L’anticoagulant Idéal Oral Doses fixes Pas de dosage d’efficacité nécessaire mais possible Sécuritaire Fenêtre thérapeutique large Activité d’action rapide et courte Peu d’interactions médicamenteuses et alimentaires Réversible 7

Indications d’anticoagulation Prévention ETE Veineux Post opératoire (chirurgie orthopédique = risque très élevé) Pt hospitalisé ETE Artériel FA IM Valve cardiaque Traitement et prévention secondaire des ETE veineux et artériels 9

Factor Xa :A Key Step in Coagulation Pathway Intrinsic pathway Extrinsic pathway 1 VIIIa Ca2+ PL IXa X Xa Xa Va PL Ca2+ II IIa Fibrinogen Fibrin Clot Rosenberg & Aird. N Engl J Med 1999;340:1555–64 Wessler & Yin. Thromb Diath Haemorrh 1974;32:71–8

Choisissons notre cible …..

Et pour nous résumer, pour chaque étape …..

Nouveaux Anticoagulants

indirect

OASIS 5: A Randomized, Double-Blind, Non inferiority, Double-Dummy Trial 20,078 Patients with NSTE ACS, Chest discomfort < 24 hours 2 of 3: Age>60, ST Segment Δ,  cardiac markers Exclude Age < 21 Any contra-ind to Enox Hem stroke< 12 mo. Creat> 3 mg/dL/265 umol/L Aspirin, Clopidogrel, GPIIb/IIIa inhibitor, planned Cath/PCI as per local practice Randomization Fondaparinux 2.5 mg subcut once daily up to 8 days or hospital discharge Enoxaparin 1 mg/kg subcut bid for 2-8 days 1 mg/kg subcut daily if CrCl<30mL/min Rationale for using Fondaparinux 2.5mg Fondaparinux is the first indirect factor Xa inhibitor with rapid and predictable inhibition of factor Xa Fondaparinux displays a true once-daily antithrombotic effect with no risk of immune thrombocytopenia Phase II studies in ACS and PCI demonstrate that fondaparinux appears very promising and safe for further evaluation in phase III trials( PENTUA,ASPIRE) Mean treatment : 5.5 days Mean time to PCI: 2.4 days Mean treatment : 5.2 days Mean time to PCI: 2.6 days Michelangelo OASIS 5 Steering Committee. Am Heart J 2005;150:1107.e1-.e10 OASIS 5 Investigators. N Engl J Med2006;354: 1464-76 19

Fondaparinux Non-Inferior to Enoxaparin at Day 9 (Primary Efficacy) Death/MI/RI Days Cumulative Hazard 0.0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Enoxaparin Fondaparinux HR: 1.01 95% CI: 0.90-1.13 P non-inferiority: 0.007 OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76 20

Fondaparinux Significantly Reduced Mortality vs. Enoxaparin at Day 30 0.04 3.5 % 17 % RRR Enoxaparin 0.03 2.9 % Fondaparinux Cumulative Hazard 0.02 HR: 0.83 95% CI: 0.71-0.97 p=0.02 0.01 0.0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Fondaparinux: 295 deaths Enoxaparin: 352 deaths Days OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76 Bassand JP Expert Rev Cardiovasc Ther 2007;5:1013-26 21

The Reduction in Mortality with Fondaparinux was Maintained at 6 Months 0.08 6.5 % Enoxaparin 0.06 5.8 % Fondaparinux Cumulative Hazard 0.04 HR: 0.89 95% CI: 0.80-1.00 p=0.05 0.02 0.0 140 160 180 20 40 60 80 100 120 Fondaparinux: 574 deaths Enoxaparin: 638 deaths Days OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76 22

Significant Early Major Bleeding reduction with Fondaparinux Days Cumulative Hazard 0.0 0.01 0.02 0.03 0.04 1 2 3 4 5 6 7 8 9 HR: 0.52 95% CI: 0.44-0.61 p<0.0001 Enoxaparin Fondaparinux 4.1 % 2.2 % 48% relative risk reduction * *At day 5, the reduction was already significant, p 0.048 OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76 *Am J Cardiovasc Drugs 2008; 8 (1):in press 23

Major Bleeding Was significantly Reduced at Day 30 Days Cumulative Hazard 0.0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 HR: 0.62 95% CI: 0.54-0.72 p<0.001 Enoxaparin Fondaparinux 5.0% 3.1% 38% relative risk reduction OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76 24

Significant Reduction in Major Bleeding Maintained at 6 Months Enoxaparin 5.8% 0.06 4.1% 2.2% 0.05 4.3% 0.04 Fondaparinux Cumulative Hazard 0.03 At 6 months HR: 0.72 95% CI: 0.64-0.82 p<0.001 0.02 0.01 0.0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 Days OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76 25

Major Bleeding at Day 9 Lower with Fondaparinux Irrespective of Renal Function* * Fondaparinux is contra-indicated in patients with creatinin clearance<20mL/min 0.10 Enoxaparin (dose adjusted for renal function) 0.08 Fondaparinux Major Bleed 0.06 0.04 0.02 40 60 80 100 120 140 GFR mL/min/1.73 m2 Fox KAA. Ann Int Med 2007;147:304-310 26

Significant Net Clinical Benefit at Day 9 with Fondaparinux Death/MI/RI/Major Bleeding at Day 9 0.10 9.0 % Enoxaparin 0.08 7.3% 0.06 Fondaparinux Cumulative Hazard 0.04 HR: 0.81 95% CI: 0.73-0.89 p<0.001 0.02 0.0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Days OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76 27

Significant Net Clinical Benefit with Fondaparinux maintained at 6 Months Death/MI/RI/Major Bleeding at 6 months 0.20 17.1% Enoxaparin 15.0% 0.15 Fondaparinux Cumulative Hazard 0.10 HR: 0.86 95% CI: 0.81-0.93 p<0.001 0.05 0.0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76 Days 28

Rivaroxaban (Xarelto®) Anti Xa directs oraux Rivaroxaban (Xarelto®)

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Antithrombine (anti-IIa) oraux Dabigatran (Pradaxa®)

étude de dose (BISTRO II) incluant en 1 973 patients, opérés de la hanche et du genou avait pu montrer que la zone d’efficacité se situait entre 100 et 300 mg, mais que les complications hémorragiques augmentaient avec la Dose trois études pivot .

RE-LY: >18000 FA, randomisés Dabigatran/Enoxa

RE - LY

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EN RESUME…..

CONCLUSION Les Anti Xa et IIa oraux vont-ils remplacer les HBPM dans le traitement préventif de la MTVE ? Les Anti Xa et IIa oraux vont-ils remplacer les AVK dans le traitement curatif de la MTVE ? Les Anti Xa et IIa oraux vont-ils remplacer les AVK dans la prise en charge de la FA ?

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