TRAITEMENT DES LEUCEMIES AIGUES LYMPHOBLASTIQUES DE L’ADULTE SELON LE PROTOCOLE HYPER-CVAD A PROPOS DE 30 CAS. Hôpital Farhat Hached De Sousse

La leucémie aigue lymphoblastique (LAL): hémopathie maligne rare. INTRODUCTION(1): La leucémie aigue lymphoblastique (LAL): hémopathie maligne rare. 30% des leucémies aigues. 2 pics de fréquence: Enfant : 2 à 10 ans Sujet âgé : après 50 – 60 ans LAL de l’enfant : bon pronostic meilleure stratification des groupes de risque thérapeutique Intensification de la chimiothérapie 90% RC 70% Guérison

LAL de l’adulte : INTRODUCTION(2): 80% RC Taux élevé de rechutes Survie à long terme : de 35-40%. Nombreuses options thérapeutiques Régimes intensifs Allogreffe de moelle osseuse Utilisation d’ anticorps monoclonaux

INTRODUCTION(3): Les objectifs: Rapporter les caractéristiques épidémiologiques et clinico-biologiques de nos patients. Evaluer les résultats thérapeutiques du protocole Hyper-CVAD. Etude des survies globale et sans rechute. Etude de la toxicité du protocole Hyper-CVAD.

PATIENTS et METHODES(1): Etude rétrospective descriptive sur 8 ans (2003-2010) 26 cas de LAL et 4 cas de LLT de l’adulte. Diagnostic positif fait par : Myélogramme ± immunophénotypage (23 cas) + étude cytogénétique. Le traitement : protocole Hyper-CVAD - Induction - Consolidation - Prophylaxie méningée - Entretien -

PATIENTS et METHODES(2): Le protocole HCVAD: 8 cycles, les cycles A (1, 3, 5 et 7) alternant avec les cycles B (2, 4, 6 et 8) toutes les 3 à 4 semaines: Cycles A : Cyclophosphamide : 300mg/m2/12h IV (J1-J3) (avec Mesna) Vincristine : 2mg IV (J4 et J11) Doxorubicine : 50mg/m2IV(J4) Dexaméthasone : 40mg/J (J1-J4 etJ11-J14) VO ou IV. Cycles B : Méthotrexate : 1g/m2 (J1) (acide folinique) Cytarabine : 3g/m2/12h sur 2 (J2 et J3) La prophylaxie méningée : Methotrexate : 12 mg PL à J2, J7/ cure Cytarabine :100 mg

PATIENTS et METHODES(3): Le protocole HCVAD: Traitement d’entretien :Oral POMP (2ans) 6-MP : 50mg par jour Methotrexate : 20mg/m² VO ou IV par semaine Vincristine : 2mg IV par mois Prédnisone 200mg par jour 5 jours par mois

PATIENTS et METHODES(4): Evaluation de la réponse: RC : Examen physique normal NFS: normalisation PS: < 5 % de blastes RP: Régression de la symptomatologie clinique NFS: sub-normalisation PS: 5- 20 % de blastes Echec thérapeutique: PS: > 20% de blastes Rechute: Réapparition des blastes dans le sang et /ou dans la moelle osseuse Evaluation de la toxicité : selon l’OMS Etude statistique: SPSS 18 ; p significatif si < 0.05 Etude de la SG/SSR: Kaplan Meier

RESULTATS (1):Caractéristiques clinico-biologiques: Age : Age moyen : 30.5 ans (17 à 58 ans) Age > 50 ans : 3 cas. Sexe : Sex ratio : 2.3 (70% hommes). Motifs de consultation: Syndrome tumoral: 71% : adénopathies + hépato splénomégalie Syndrome anémique :43,3% Syndrome hémorragique :26,6% Syndrome infectieux : 6% PS = 0-1 : 80% / PS =2 : 20% Hémogramme: Tableau ci-dessous: Répartition des patients selon le taux de GB. GB x109 / L Nombres de cas Pourcentage (%) <50 19 63 50-100 4 13 >100 7 24

RESULTATS (2):Caractéristiques biologiques: Myélogramme: Taux moyen de lymphoblastes (MPO négative): 79% (31 à 95%) Biopsie ganglionnaire : Utilisée pour le diagnostic positif de LLT dans 3 cas. Biopsie ostéo-médullaire: diagnostic positif d’un cas de LAL diagnostic de LLT stade IV médullaire (1 cas) Immunophénotypage: (23 cas): LAL-T : 13 cas (56,5%) LAL-B  : 9 cas (39%) LA indifférenciée : 1 cas (4.5%)

Normal: 14 cas. RESULTATS (3): Caryotype médullaire: Pathologique: 9cas: anomalies simples: 4 cas. anomalies complexes: 5 cas. Echec de pousse: 7 cas. RESULTATS (3): Caryotype médullaire: Anomalies simples du caryotype Anomalies complexes du caryotype 46,XY,del(12)(p12 ;p13)[5]/46,XY[10] : 2 cas 46, XY, dup(1) (p12 ; p33), ?, t(14,17) (q11 ; q22)[3]/46,XY[19] : 1 cas 46, XX, t(10,14) (q14 ; q11) [10]/46, XX [1] :1 cas 46xx,?add(7)(p21),?add(19)(q13)[2]/49,idem, +8-+13,+3mar[3]/46xx[15] : 1cas 46, XX, del(9) (p13) [9]/46, XX [4] : 1 cas 44xx, add(9) (p23),-14,-19, [3]/46, xx [15] : 1cas 47xy, del(10) (q25), del(11) (q23), +12, +18,-21[2]/ 46, xy [18] : 1 cas 46xx t(9,22) [3]/47xx der(22) t(9,22) [15] :1 cas

RESULTATS (4): Bilan de lyse tumorale: LDH élevée : 13 cas (43,3%) Hyper uricémie : 10 cas (33,3%) Hyperkaliémie : 7 cas (23,3%) Insuffisance rénale : 7 cas (23,3%)

Evaluation globale de la RC: RESULTATS (5): Résultats thérapeutiques: Evaluation globale de la RC: RC : 76,7% (23 patients) RC après une cure: 53,3% RC après 2 cures : 10% RC après 3 cures ou plus : 13,3%

RESULTATS (6): Evaluation de la RC en fonction des facteurs pronostiques: Rémission Absence de RC Sexe : Homme (n=21)   Femme (n=9) 18 (85,7%) 5 (55,6%) 3 (14,3%) 4 (44,4%) p = 0,78 Age : < 30 ans (n=17) ≥30 ans (n=13) 13 (76,5%) 10 (76,6%) 4 (23,5%) 3 (23,4%) p = 1 GB : < 50.000/mm³ (n=19) ≥50.000/mm³ (n=11) 15 (78,9%) 8 (72,7%) 4 (21,1%) 3 (27,3%) p = 0,7 Immunophénotypage : LAL-T (n=17) LAL-B (n=9) 12 (92,3%) 7 (77,8%) 1 (7,7%) 2 (22,2%) p = 0,3 Caryotype : Normal (n= 14) Pathologique (n=9) 13(92,9%) 1 (7,1%) p = 0,01 LDH : Normal (n=3) Elevé (n=13) 2 (66,7%) 10(76,9%) 1 (33,3%) 3 (23,1%) p = 0,72 Elargissement médiastinal : Oui (n=11) Non (n=19) 9 (81,8%) 14 (73,7%) 2 (18,2%) 5 (26,3%) p= 0,6 Atteinte méningée initiale : Oui (n=2) Non (n=28) 1 (50%) 22 (78,6%) 6 (21,4%) p= 0,3

RESULTATS (7): Résultats thérapeutiques: Les échecs primaires: 7 patients n’ont pas atteint la RC: 4 décès par choc septique au cours de la 1ère et la 2ème cures HCVAD 3 patients ont reçu un traitement de rattrapage: DICE après la 4ème cure HCVAD dans 1 cas et VANDA après la 5ème cure HCVAD dans 2 cas Décès par choc septique dans les 3 cas.

RESULTATS (8): Etude des rechutes: Maintien de la rémission dans 13 cas Survenue de rechute dans 10 cas/ 23 patients en RC (soit 43,5%) : médullaire isolée dans 6 cas combinée médullaire et méningée dans 3 cas méningée isolée dans 1 cas. Délai moyen de rechute: 17 mois (2- 53 mois). Ces patients avaient des facteurs de mauvais pronostic prédictifs : LAL-T dans 5 cas LAL hyper leucocytaire dans 5 cas Caryotype complexe dans 1 cas.

RESULTATS (9): Evolution des rechutes après traitement de rattrapage: Décès dans 7 cas (BFM rechute- VANDA) RC2 dans 3 cas: Rechute méningée isolée: MTX haute dose + radiothérapie Rechute médullaire: VANDA+ allogreffe dans 1 cas Augmented HCVAD + allogreffe dans 1 cas.

La SG à 3 ans est de 50%. RESULTATS (10): Survie globale: Figure n°1 : Survie globale selon la méthode de Kaplan Meier au sein de toute la population.

RESULTATS (11): Survie sans rechute (SSR): La SSR à 5 ans est de 33,4%. Figure n°2: Survie sans rechute selon la méthode de Kaplan Meier.

RESULTATS (12): Analyse des décès : Taux global de mortalité de l’ordre de 50%. Choc septique dans 6 cas ( 2 décès:1 cure; 1 décès: 2cure; 1 décès: 4 cure; 2 décès: 5 cure) Aspergillose pulmonaire invasive dans 1 cas (2 cure) Mucor mycose sinusienne dans 1 cas (8 cure) Lié à la maladie (rechute) dans 7 cas. RESULTATS (12): Analyse des décès :

RESULTATS (13): Etude de la toxicité du traitement: Paramètres Fréquence(%) Grade 1-2 (%) Grade 3-4 (%) Infections durant l’induction(30 cures): FOI Sepsis Pneumonie Infection Fongique 30 6,6 12 23,33 - 6,66 Infections durant la consolidation (168cures) : Infection fongique 23,8 2,9 0,6 1,1 20,8 3 Toxicité gastro-intestinale : Mucite Nausées/ vomissement 26,7 31,3 15,1 16,2 Insuffisance rénale Syndrome de lyse 1,5 1% 1 0,5 Neuropathie périphérique 0,5% Toxicité cardiovasculaire Toxicité hépatique Cholestase Cytolyse 1,5 Diabète cortico-induit

DISCUSSION(1): Taux de RC avec le protocole HCVAD: Série Nombre de patients Taux de RC RC après la première cure RC après 2 cures ou plus Kantarijian 2000 204 91% 81,6% 18,3% O'Briem 2008 122 84% Thomas 2004 26 81% 70% 24% Xu. W 53 73,6% 60,4% 13,2% Notre série 30 76,6% 53,3% 13,3% Nos résultats restent insuffisants par rapport à ceux de la littérature

DISCUSSION(2): SURVIES AVEC LE PROTOCOLE HCVAD: Série Nombre de patients Survie moyenne SG SSR Kantarijian 2000 204 32 mois A 5ans: 39% A 3 ans: 30% Xu. W 53 48,7 mois - A 2 ans: 87,3% Notre série 30 A 3 ans: 50% A 5 ans: 33,4%

Taux important d’échec après la cure d’induction. DISCUSSION(3): Comparaison du protocole HCVAD avec d’autres protocoles. Groupe d’étude Année d’étude Taux de RC (%) Décès en induction Echec en induction SSR CALGB 19802 1999-2001 78 11 35% à 3 ans GIMEMA ALL 0288 1988-1994 82 7 29 à 9 ans GMALL 05/93 1993-1999 83 6 40% à 5 ans GOELAMS 02 1994-1998 86 3 18 41 à 6 ans JALSG-ALL 93 1993-1997 16 30 à 6 ans LALA- 94 1994-2002 84 5 36% à 5 ans HCVAD (Kantarijian) 1992-2000 91 30% à 3 ans Notre série 2003-2010 76,7 6,6 40 33,4% à 5 ans Taux important d’échec après la cure d’induction. SSR comparable aux autres protocoles.

Résultats restent insuffisants ! CONCLUSION(1): Résultats restent insuffisants ! RC après la cure d’induction: 53,3% Mortalité à l’induction: 6,6% Allogreffe en RC1: 0 patient Rechutes : 43,5% Mortalité : 50% SG à 3 ans :50% SSR à 5 ans :33,4%

CONCLUSION(2): Recommandations: Stratification des malades en groupes de risque Intensification du traitement pour les patients à haut risque : - Adjonction d’autres drogues: L-Asparaginase, Anti CD20, augmentation des doses de dexaméthasone - Allogreffe de moelle en RC1 si donneur HLA identique. Etude systématique de la maladie résiduelle et intensification thérapeutique précoce si positive. Améliorer la prophylaxie des infections bactériennes, fongiques et virales les décès lié aux infections.