Physiologie du transport tubulaire rénal de calcium et régulation de la calcémie

Déterminants immédiats de la calcémie

Déterminants immédiats de la calcémie 150 Serum PTH concentration (pg/ml) 100 50 Calcium flux ECF urine Bone ECF 2.30 Serum calcium concentration (mM)

Serum PTH concentration (pg/ml) 150 100 50 Calcium flux ECF urine Bone ECF 2.30 Serum calcium concentration (mM)

150 Serum PTH concentration (pg/ml) 100 50 Bone ECF Calcium flux ECF urine Bone ECF 2.30 Serum calcium concentration (mM)

Relation entre les entrées nettes de Ca et la calcémie (sujets normaux) 2 y = 0.903x + 1.226 r = 0.121 1.35 1.3 1.25 1.2 1.15 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06 UCaV/DFG, µmol/ml FG

Rôle du rein dans le déterminisme des hypercalcémies

Récepteur sensible au calcium CaSR

The calcium-sensing receptor belongs to family 3 GPCRs 20 H2N 40 80 60 100 120 140 200 180 160 220 240 300 280 260 Inactivating mutations in FHH and NSHPT Activating mutations in ADH 320 340 400 380 360 420 440 500 480 460 520 540 580 560 600 Ext 606 Int 852 880 860 990 P P 900 P 920 960 940 980 P 1000 1020 1060 1040 1078 COOH

Family 3 GPCRs LB1 LB Ca2+ Mg2+? L-amino acids? Allosteric modulators CRD Family 3 GPCRs LB2 LB1 Ca2+ Mg2+? L-amino acids? Allosteric modulators Ici j’ai déplacé la référence car elle était en plein milieu de la dia et je ne trouvais pas ça terrible Mais peut-être que la réf ne correspond qu’à la partie gauche. Est-ce que cela a grande importance ? S147 D190 S170 Q193 E297 S296 F270 Y218 LB LB1 LB2 Kunishima N. et al., Nature, 2000

Allosteric modulators Ca2+ LB1 Mg2+? L-Amino acids? Allosteric modulators Ca2+ LB2 CRD Ext Gi Gq AC PLC PIP2 Int ATP Ca2+ cAMP DG IP3 PKC PLA2 Ca2+ Ca2+ Endoplasmic réticulum

Profils biologiques des souris Casr+/+, Casr+/-, Casr-/-

Sites d'expression de CaSR Parathyroïde Cellules C de la thyroïde Rein (médullaire > corticale) Cerveau Cellules G antrales, epithélium de l'intestin grêle et du colon, plexus myentériques Cellules épithéliales du cristallin

Mutations du Gène CaSR et hypercalciurie ?

Hypercalcémie familiale bénigne Maladie autosomique dominante à pénétrance totale Hypercalcémie "asymptomatique" apparaissant dès la naissance Concentration de PTH sérique normale, inappropriée Calciurie normale ou basse Magnésémie normale

Adapted from Pearce, 1996

Hyperparathyroïdie primitive néonatale sévère Habituellement autosomique récessive Hypercalcémie néonatale sévère retard de croissance déshydratation extracellulaire Concentration sérique de PTH élevée Déminéralisation osseuse sévère déformations de la cage thoracique fractures multiples détresse respiratoire

Hypocalcémie autosomique dominante Hypocalcémie précoce, symptomatique ou asymptomatique Concentration sérique de PTH normale, inappropriée Calciurie normale ou élevée Magnésémie basse

Adapted from Pearce, 1996

Mutations du Gène CaSR et hypercalciurie ?

Yamamoto et al, JCEM, 2000

Expression hétérologue du CaSR Vargas-Poussou, JASN, 2002

Hormone parathyroïdienne

Structure de l ’hormone parathyroïdienne

Synthèse et sécrétion

Localisation des récepteurs de l ’hormone parathyroïdienne Rein Os (ostéoblastes) Cœur Foie Testicule Peau Poumon Cervelet

Transport tubulaire rénal de calcium

Proximal convoluted and straight tubule + - + Na Cl Na Claudin-2 NHE3 CFX NHE3 ++, ++ H + Ca Mg Anion H + Lumen Proximal convoluted and straight tubule

Relation entre le voltage transépithélial et le flux net de transport de calcium dans la BAL

Modéle de transport de NaCl dans la branche large + - Modéle de transport de NaCl dans la branche large ascendante de l'anse de Henle

Mapping of assembly domains in TRPV5 Chang, Q. et al. J. Biol. Chem. 2004;279:54304-54311

Functional analysis of TRPV5 channel assembly Chang, Q. et al. J. Biol. Chem. 2004;279:54304-54311

Regulation hormonale du transport tubulaire de calcium

Paracellular pathway permeability is regulated by parathyroid hormone 1 Ca 0.75 Mg 0.5 0.25 + PTH + PTH Adapted from Wittner et al, 1993

La PTH stimule le transport de calcium dans le tubule distal Hoenderop, J. G. J. et al. Am J Physiol Renal Physiol 278: F352-F360 2000 Copyright ©2000 American Physiological Society

Vitamine D et métabolites

Biosynthèse et actions de la vitamine D

Effets cellulaires de la vitamine D

Facteurs non hormonaux contrôlant le transport tubulaire rénal de calcium

Klotho colocalise avec TRPV5

Âge

High Na intake increases urinary Ca excretion Increased ECF volume Decreased proximal Na and Ca absorptions J Lemann, Jr, 1992

Thiazides reduce urinary calcium excretion through a decrease in ECF volume T Nijenhuis et al, JCI, 2005

Effets des diurétiques thiazidiques sur les transporteurs du néphron distal

7 male patients with Dent syndrome (CLNC5 defect) A. Blanchard, unpublished results.

Ncc inactivation is associated with an increased bone mineral density Humans Mice L. Nicolet-Barousse et al, JBMR, 2005

High dietary protein intake increases urinary Ca excretion Increased animal protein intake : Increased acid load Increased bone resorption ECF Ca Decreased tubular Ca reabsorption J Lemann, Jr, 1992 Hypercalciuria

Metabolic acidosis induces an increase in urinary calcium excretion Acute Chronic P. Houillier et al, Kidney Int, 1996 J. Lemann Jr et al, N Engl J Med, 1979 µmol/min UCaV, Filtered load of Ca, Acid load

Metabolic acidosis induces a negative calcium balance J Lemann et al, J Clin Invest, 1966 Sebastian et al, N Eng J Med, 1994

From: Houillier et al,Kidney Int., 1996

From: Houillier et al,Kidney Int., 1996