Le métabolisme Phospho-calcique ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Le métabolisme Phospho-calcique V. Gayrard Physiologie Ecole Nationale Vétérinaire De Toulouse 23, Chemin Des Capelles 31076 Toulouse

Introduction Calcium et phosphore =principaux constituants os (65% poids) Les os renferment  totalité calcium et phosphore de l’organisme Rôle crucial des quantités mineures de calcium et phosphore dans le sang dans de nombreux processus biologiques Importance régulation homéostasie calcium –phophates

Plan De L’exposé I. Importance du calcium et du phosphore II. Régulation endocrine du métabolisme phosphocalcique 1. La parathormone 2. La calcitonine 3. La 1,25-dihydroxycholécalciférol III. Homéostasie du calcium et du phosphore

Rôle Physiologique Du Calcium Sous forme de sels complexes (99%) Fonctions mécaniques Constitution du tissu osseux (cristaux d’hydroxyapatite) Sous forme ionisée Actions métaboliques: Transmission des influx nerveux Contraction muscles cardiaque, lisse et squelettique Perméabilité membranes cellulaires Processus de sécrétion cellules endocrines Médiation action hormones Coagulation sanguine

Calcium complexé (sels de bicarbonate, citrate, phosphate, 5%) Calcium sérique Concentrations sériques  100 mg/ml (2.5mmol/l) Calcium sérique pH Calcium diffusible (50%) Calcium non diffusible (lié aux protéines plasmatiques (50%) Calcium ionisé Ca2+ (45%) Calcium complexé (sels de bicarbonate, citrate, phosphate, 5%) Ca-albumine (80%) Ca-globulines (20%)

Calcium Concentration sérique Calcium ionisé Ca2+ = 1.2 mmol/l = fraction biologiquement active et hormonalement contrôlée Concentration cytosolique Ca2+ =100nmol/l Gradient chimique en faveur entrée Ca2+ dans cellule via canaux calciques Ca2+ intracellulaire (associé membrane mitochondries, RE): libération impliquée dans transduction signal

Rôle Physiologique Du Phosphore Constitution du tissu osseux (85%) Métabolisme cellulaire Rôle tampon intracellulaire et urinaire des phosphates Composition des acides nucléiques, phospholipides membranes Source d’énergie chimique (ATP, GTP) Stockage et libération d’énergie Activation enzymes (PK) Régulation de la glycolyse

Forme ionisée à PH7.4 (30mg/ml, 1mmol/l) Phosphore sérique Pi sérique Forme ionisée à PH7.4 (30mg/ml, 1mmol/l) H2PO4- (20%) PO43- HPO42- (80%) Concentrations intracellulaires: 1mmol/l, co-transport Na-P)

Régulation du métabolisme phospho-calcique Excrétion urinaire Résorption osseuse Ca P SANG Accrétion osseuse Urines Réabsorption tubulaire Sécrétion intestinale Absorption intestinale Ingestion Intestin Excrétion

Régulation du métabolisme phospho-calcique: PTH PTH: parathormone Origine: parathyroïdes (2-4 selon espèces) Polypeptide précurseur: Pré-Pro-PTH clivée en Pro-PTH, et, enfin, en PTH PTH circulante: mélange d'hormone intacte et de fragments provenant de la protéolyse (inactivation) de PTH

Glandes parathyroïdes

Effets de PTH Reins Augmentation réabsorption tubulaire calcium Diminution réabsorption tubulaire des phosphates ( phosphaturie)  secondaire de la calciurie (hypercalcémie induite par PTH)  activité 1-hydroxylase tube contourné proximal  synthèse 1,25-(OH)2 D3  secondaire de l’absorption intestinale de Ca

Réabsorption rénale calcium Tube contourné distal 10% Glomérule + PTH Ca filtré 50-60% <5% Tube contourné proximal 20-25 % Réabsorption Ca Branche ascendante de l’anse de Henle 98% Ca réabsorbé

Réabsorption rénale des phosphates Tube contourné distal 10% Glomérule - PTH - PTH HPO42- filtré 80% Tube contourné proximal Réabsorption Branche ascendante de l’anse de Henle 90% HPO42- réabsorbé

Effets de PTH sur le tissu osseux Ostéoclaste 4 Ostéoblaste collagène 6 3 protéases 1 IGFI PTHR 7 5 2 2 PTHR Précurseur ostéoclaste Précurseur ostéoblaste Actions anaboliques 6. Stimulation via résorption et libération résultante facteurs croissance (IGFI, TGF-) 7. Stimulation libération IGFI Actions cataboliques Activation ostéoclastes Développement ostéoclastes Digestion matrice Inhibition synthèse collagène Inhibition développement ostéoblastes

Régulation sécrétion PTH Facteur régulation=calcémie Relation sigmoïde inverse entre concentration de calcium ionisé (Ca2+) plasma et sécrétion de PTH : taux de sécrétion maximale (PTH Max) et minimale (PTH Min), pente et « set-point »

Sécrétion De PTH 3 2 1 Ca set-point PHT max PTH (unités arbitarires) PHT min 0.5 1.5 1 Ca set-point Concentrations plasmatiques Ca2+ (mmol/l)

Régulation fine du calcium PTHmax: réserve des parathyroïdes (hypocalcémie aiguë) PTH min n'est jamais nul, même en présence de calcémies très élevées Réponse accentué à l’hypocalcémie Récepteur membranaire au Ca couplé à une protéine G (mutation gène récepteur: hypercalcémie familiale) De faibles variations concentrations extracellulaires Ca modifient concentrations cellules parathyroïde

Régulation du métabolisme phospho-calcique: PTH Contrôle instantané concentrations Ca2+ fluides extracellulaires Liaison récepteurs os, reins: augmentation calcémie Rétrocontrôle négatif Ca2+ plasmatique sur la sécrétion de PTH Hypercalcémie: PTH, inactivation PTH via dégradation intracellulaire

Régulation expression gène PTH Calcium Hypocalcémie  expression PTH Forme active vitamine D :1,25-dihydroxycholécalciférol [1,25-(OH)2 D3] Inhibition de l’expression PTH Phosphates expression PTH (effets direct et indirect)

Régulation nombre cellules parathyroïdes Prolifération cellules parathyroïdes en cas de: Hypocalcémie prolongée Déficit de 1,25-(OH)2 D3 Hyperphosphatémie Modification de la capacité de sécrétion maximale

La calcitonine Origine: cellules parafolliculaires ou cellules C thyroïde Stimulus sécrétion: hypercalcémie Hypocalcémiante, hypophosphatémiante Diminution de la résorption osseuse: diminution de l’activité des ostéoclastes Rôle physiologique =? Utilisation thérapeutique

Le 1,25-dihydroxycholécalciférol cholestérol Eclairement lumineux Peau 7-déhydrocholestérol UV T° Absorption Aliment cholécalciférol (vit D3) Foie vitD-Binding Protein plasma 25-hydroxycholécalciférol (25(OH)D3) + PTH Rein 1-hydroxylase Phosphate 1,25-dihydroxycholécalciférol [1,25-(OH)2 D3] Calcitriol

Le 1,25-dihydroxycholécalciférol: régulation Passage UV peau Influence angle incidence éclairement solaire (moment journée, saison, latitude) Influence couverture nuageuse, pollution Rôle adaptatif absence mélanine Nd européens PTH + synthèse 1,25-(OH)2-D3

Synthèse de vitamine D3 chez les oiseaux Peau recouverte de plumes Apport de précurseur vitamine D3 via circulation sanguine et concentration dans la glande uropygienne Application sécrétions glande sur les plumes durant le graissage et exposition aux UV Ingestion de la matière exposée aux UV et de vitamine D3

Actions de la vitamine D Récepteur nucléaire Expression récepteur par la plupart des tissus: différenciation et fonctionnement cellules Effet physiologique le plus significatif: régulation absorption intestinale calcium  absorption intestinale phosphates Diminution transcription gène PTH

Action de la vitamine D sur le tissu osseux  résorption osseuse  synthèse collagène Stimulation de la différenciation ostéoclastes Rôle majeur: réalisation d’un micro environnement favorable à la minéralisation osseuse

Régulation hormonale du calcium plasmatique Glandes parathyroïdes 7-Déhydrocholestérol UV PTH Cholécalciférol (Vit D3)  Ca excretion  P excretion 25 hydroxylase  Résorption osseuse 25-OH cholécalciférol  résorption 1,25 (OH)2 D3 1 hydroxylase  minéralisation  Calcium Absorption  Ca plasma TD

Homéostasie du calcium: Augmentation de la calcémie (repas)  PTH rein Os:  libération Ca, P P urine  Ca urine  1-hydroxylase  1,25-(OH)2-D3 Intestin:  Absorption Ca P  Cal plasmatique

Homéostasie du calcium: Diminution de la calcémie (allaitement)  PTH rein Os:  libération Ca, P  P urine  Ca urine  1-hydroxylase  1,25-(OH)2-D3 Intestin:  Absorption Ca P  Cal plasmatique

Hormones thyroïdiennes Autres Hormones Hormone Action GH + formation osseuse (via IGFI) Hormones thyroïdiennes + résorption osseuse Oestrogènes Androgènes + formation osseuse (transformation des ostéoclastes en ostéoblastes) Glucocorticoïdes - absorption intestinale Ca ( PTH) + résorption osseuse - Formation osseuse

Conclusion Maintien calcémie Hormones régulatrices: PTH, 1,25-dihydroxyvitamine D Régulation PTH par Ca et par 1,25-dihydroxyvitamine D PTH: réabsorption Ca,  réabsorption Pi, augmente résorption osseuse Vitamine D: synthèse au niveau peau (UV), hydroxylation (foie, reins), régulation par PTH 1,25-dihydroxyvitamine D:  absorption intestinale Ca