Valérie Bleret, Joëlle Desreux, Eric Lifrange, Fréderic Kridelka Centre Liégeois des très hauts risques de cancers mammaires et pelviens. Valérie Bleret, Joëlle Desreux, Eric Lifrange, Fréderic Kridelka et Frédéric Goffin. JLGO 09.

Introduction. cancers du seins : Sporadiques 10% de prédisposition familiale 5% de prédisposition génétique (mutations BRCA1 et BRCA2)

Introduction. mutation BRCA1 (Antoniou Am J Hum Genet 2003; Brose JNCI 2002): risque cumulé pour le cancer du sein à l’age de 70 ans = 55 à 85% risque cumulé pour le cancer de l’ovaire = 40% mutation BRCA2 (Antoniou Am J Hum Genet 2003; Brose JNCI 2002): risque cumulé pour le cancer du sein à l’age de 70 ans = 37 à 85% risque cumulé pour le cancer de l’ovaire = 11 à 27% Le syndrome de Lynch ou HNPCC (Boyd J JCO 2005, Gark K J Clin Pathol 2009): risque accru de cancer colorectal risque accru de cancer de l’endomètre risque accru de cancer ovarien

Introduction. Risque de cancer du sein chez les patietes mutées BRCA (Chen JCO 2007, 25 (11), 1329 – 1333) 30 ans 40 ans 50 ans 60 ans 70 ans BRCA1 20 ans 1,8 (0,05) - 12 (0,44) 10 (0,40) 29 (1,89) 28 (1,85) 20 (1,47) 44 44 (4,56) 38 (4,21) 22 (2,84) 54 (13,47) 54 (13,48) 49 (7,53) 37 (6,25) 12 (3,67) BRCA2 1 (0,05) 7,5 (0,44) 6,6 (0,40) 21 (1,89) 20 (1,85) 15 (1,47) 35 35 (4,56) 30 (4,21) 18 (2,84) 45 (13,47) 45 (13,48) 42 (7,53) 32 (6,25) 17 (3,67)

Introduction. Risque de cancer de l’ovaire chez les femmes mutées BRCA (Chen JCO 2007, 25 (11), 1329 – 1333) 30 ans 40 ans 50 ans 60 ans 70 ans BRCA1 20 ans 1 - 3,2 2,2 9,5 8,7 6,7 23 22 20 15 39 38 34 BRCA2 0,19 0,7 0,52 2,6 2,4 1,9 7,5 7,4 7 5,2 16 14 9,8

Problématique. Mieux définir cette population à hauts risques de cancers mammaires et pelviens. Afin de lui offrir une prise en charge spécifique qui doit être: pluridisciplinaire. personnalisée. effectuée en étroite collaboration. expliquée à la patiente. évolutive selon les étapes de la vie des patientes. évolutive selon les progrès médicaux. évolutive selon les souhaits de la patiente. assortie d’un accompagnement psycho-social. encodée dans une banque de données.

Questions. Evaluation du risque individuel ? Surveillance des seins et des ovaires ? Vie reproductive ? Hormonoprévention ? Chirurgies prophylactiques ? Qualité de vie ? Outils de communication et d’aide aux choix ? Gestion de la survenue de cancers ?

Réponses. Création d’un Centre Liégeois Multisite réunissant des représentants des différentes spécialités concernées. Désir d’ouverture de ce centre et de collaboration avec tous ceux qui souhaiteraient s’impliquer personnellement, impliquer leur service ou leur institution dans ce projet humain et scientifique.

Réponses. Lors de notre première réunion du 4 juin 2009 étaient présents: Médecin coordinateur sénologue ( Service du Pr. Lifrange: Valérie Bleret CHU-NDB, Joëlle Desreux CHR-Sainte Rosalie). Généticien (Service du Pr.Bours: Vincent Bours, Nicolas Janin). Gynécologue spécialisé dans la gynécologie fonctionnelle et l’endocrinologie (Service du Pr. Foidart: Aude Béliard, Axelle Pintiaux).   Chirurgien ou gynécologue spécialisé dans la chirurgie oncologique mammaire ( Service du Pr. Lifrange: Valérie Bleret, Pino Cusumano, Eric Lifrange).  Chirurgien ou gynécologue spécialisé dans la chirurgie oncologique pelvienne (Service du Pr. Foidart: Frédéric Goffin et service du Pr.Kridelka: Frédéric Kridelka). Chirurgien plasticien (Service du Pr. Nizet: Daniele Nardella). Radiologue spécialisé dans l’imagerie mammaire et pelvienne (Service du Pr. Dodelinger: Alain Thille, Nadine Remacle et du Dr. Rausin: Olivier Burlet). Oncologue médical (Service du Pr. Jérusalem: Joëlle Collignon et du Dr. André: Chantal André, Annelore Barbeaux). Psychologue: Fabienne Clausse.

Objectifs. Rédiger un manuel multidisciplinaire de guidelines régulièrement actualisé. Offrir aux médecins généralistes ou spécialistes concernés par ces patientes la possibilité: d’une évaluation du risque. d’une concertation multidisciplinaire. de la mise à disposition d’outils de communication. d’une prise en charge intégrée dans le centre uniquement sur demande expresse du médecin référent. Construire une base de données.

Concrètement. Pas de recrutement dicrect des patientes. Avis multidisciplinaire indicatif. Importance du dialogue.

Réalisation: Guidelines. Population cible: Mutations BRCA1 et 2 avérées. ATCD familiaux de cancer du sein et de l’ovaire au 1er degré sans mutations génétiques identifiées. Lifetime risk très élevé (> 50 % selon modèle IBIS de Tyrer-Cuzick).

IBIS Risk Evaluator.

Réalisation: Guidelines. Evaluation du risque: existence éventuelle d’un syndrome de prédisposition: contexte personnel de cancer. contexte familial de cancer évoquant un risque de transmission autosomique dominante. âge de diagnostic < âge habituel (en générale). cancer multifocal ou bilatéral. cancer du sein chez l’homme. consultation de conseil génétique.

Réalisation: Guidelines. Surveillance mammaire: Schéma idéal: IRM 2X/an. bilan sénologique conventionnel 1X/an. autopalpation régulière. Début: 5-10 ans avant l’âge de survenue du cancer le plus précoce dans la famille. Considérer toute lésion mise en évidence comme potentiellement cancéreuse jusqu’à preuve du contraire.

Réalisation: Guidelines. Surveillance ovarienne. Salpingo-ovariectomie prophylactique. impact : diminue le risque de cancer de l’ovaire de 95% (Kauff et al . ASCO 2006 - Abstract 1003: N=886) diminue le risque de cancer du sein de 50% (Kauff et al . ASCO 2006 - Abstract 1003: N=886) diminue le risque de mortalité par cancer du sein de 90% (Domchek S . Lancet Oncology 2006 - 7, 223: N=426) Pas d’ovariectomie seule (Callahan MJ: J Clin Oncol 2007: n=122) âge idéal = 35 - 45 ans.

Réalisation: Guidelines. salpingo-ovariectomie prophylactique. association d’une hystérectomie à la salpingo-ovariectomie prophylactique: population mutée BRCA: pas obligatoire. permet l’introduction d’un THS par estrogènes seuls. sinon, s’assurer de la normalité de l’endomètre. syndrome de Lynch: recommandée. patiente mutée avec cancer du sein: hormonothérapie par anti-estrogènes.

Réalisation: Guidelines. salpingo-ovariectomie prophylactique. Nécessite une discussion avec la patiente : risques chirurgicaux. risque d’une éventuelle conversion en laparotomie (6,5% de lésions ovariennes occultes) (Rabban JT et al. Am J Surg Pathol. 2009. Ahead of print). caractère généralement plus sévère des symptômes post ménopausiques (Shuster LT et al. Menopause Int 2008 ; 14(3) : 111-6.). risque accru d’ostéoporose, de Parkinson et de démence en cas de ménopause précoce non substituée (Shuster LT et al. Menopause Int 2008 ; 14(3) : 111-6.).

Réalisation: Guidelines. Mastectomie prophylactique et reconstruction. mastectomie bilatérale prophylactique. mastectomie « skin-sparing ». consultation en chirurgie plastique avant toute mastectomie prophylactique.

Réalisation: Guidelines. Hormono-prévention. SERM: Étude IBIS I et étude STAR . Indications: femmes à haut risque de cancer du sein à partir de 35ans (Tamoxifène) ou en post ménopause (Raloxifène) surtout s’il y a risque d’ostéopénie ou d’ostéoporose Contre-indications: antécédents de AVC, AIT, thrombophlébite profonde, embolie pulmonaire, cataracte ou THS. Cette hormonoprevention NON remboursée en Belgique (l’ESMO ne recommande pas la prévention contrairement aux américains) doit faire l’objet d’une évaluation soigneuse du risque/bénéfice et d’une discussion avec la patiente.

Réalisation: Guidelines. Hormonoprévention. Inhibiteurs de l’Aromatase: IBIS II DCIS . IBIS II prévention . Modification du style de vie des patientes. réduction de la consommation d’alcool diminution de la surcharge pondérale (Lahmann Ph.: Br J Cancer 2005, Eliassen AH: JAMA 2006, Prentice RL: JAMA 2006) augmentation de l’activité physique (Irwin ML: JAMA 2003, Mac Tiernan A: JAMA 2003) compléments alimentaires tels que la vitamine D

Réalisation: Guidelines. BRCA et vie reproductive. Pas d’études prospectives randomisées sur un grand nombre de patientes. 1. Brohet el al, J Clin Oncol 2007 rétrospective, N=1593 2. Walker et al Am J Obstet Gynecol 2002 case controle, N=764/1367 3. McLaughlin et al, Lancet Oncol 2007 case controle, N=799/2424 4. Cullinane et al, Int J Cancer 2005 ccase contrôle, N=1260 5. Andrieu et al, JNCI 2006 retrospective, N=1620 6. Jernström et al JNCI 2004 case contrôle, N=965/965 7. Kostsopoulos Cancer Causes Control, 2008 case contrôle, N=1380 BRCA1 BRCA2 Contraception BC (1)  Cancer ovaire (2-3) ou non BC (1) Grossesse = (4-5)  BC > 4 gss (4-5)  BC (4-5) Allaitement  BC Si > 1 an (6) BC = (6) PMA Pas d’effet CC FSH? (7) Impact ovarien? Pas d’effet CC FSH? (7) THS Ok court terme

Réalisation: Guidelines. Annonce du risque. La première difficulté réside dans la perception du risque: communiquer en terme de risque absolu. utiliser des « images » positives. réaliser des parallèles avec d’autres pathologies. La seconde difficulté réside dans la divergence entre les informations objectives données par le clinicien et les informations subjectives désirées par la patiente: consultation psychologique

Réalisation: Guidelines. Risque moyen d’une femme de 50 ans Lésion non proliférative Hyperplasie épithéliale atypique Elmore, NEJM 2005, 353 (3), 297 - 299

Réalisation: Guidelines. Gestion spécifique des cancers mammaires chez les femmes mutées BRCA. IRM systématique. traitement conservateur/ mastectomie controlatérale prophylactique: augmentation du risque de récidives locales/ cancer controlatéral, mais pas d’impact sur la la survie globale des patientes mutées BRCA1/2 (Schmutzler ASCO 2007) . Les traitements adjuvants chez les patientes mutées devraient tenir compte de leur mutation BRCA : intérêt des inhibiteurs PARP, chimiothérapies à base de Cisplatine.

Conclusion. Actuellement, les gynécologues sont de plus en plus confrontés à la gestion de patientes présentant un haut risque de cancer mammaire ou porteuses de mutations BRCA1/2 avérée nécessitant une prise en charge spécifique pour laquelle il n’existe que peu de données scientifiques. Il est donc important pour ces patientes de leurs offrir une prise en charge optimale en unissant nos efforts et nos connaissances. Voici nos adresses de contact: joelle.desreux@chrcitadelle.be Joelle.Desreux@chu.ulg.ac.be valerie.bleret@base.be