Imagerie Diagnostique Radiothérapie et Oncologie Médicale La Cancérologie Les moyens thérapeutiques Gustave DABRESIL, MD Chirurgie ORL-CCMF Imagerie Diagnostique Radiothérapie et Oncologie Médicale 3404-1928 / 3371-1392 / 4784-7227 gdabresil@hotmail.com

Il y a certaines notions importantes en cancérologie : Traitement néo-adjuvant (traitement précédant le traitement de choix) Ex: chirurgie première, chimiothérapie néoadjuvante Traitement adjuvant ou complémentaire (traitement à la suite du traitement de choix) Ex: radiothérapie complémentaire, Traitement curatif (traitement dans le but de guérir) Traitement palliatif (traitement dans le but de soulager le patient) Ex: radiothérapie palliative, chirurgie de propreté, chimiothérapie palliative, soins palliatifs

La chirurgie Chirurgie robotisée

La chirurgie Elle peut se faire à visée curatrice (néo-adjuvante ou complémentaire) Elle peut se faire à visée palliative… (propreté locorégionale, dérivations, métastasectomie) Exemples: colostomie, gastrostomie, trachéostomie, shunt, urétérostomie, décompression médullaire, cimentoplastie vertébrale, prothèse pour fracture, ostéosynthèse, prothèse oesophagienne Elle peut se faire à visée diagnostique (biopsies, laparoscopie, laparotomie exploratrice, extemporané..) Elle doit être carcinologique, bien pensée et le plus complet possible (après biopsie, exérèse large monobloc, curage ganglionnaire..) Il faut toujours un CR opératoire, une histopathologie précisant si l’exérèse est satisfaisante (marges saines R0 ou envahies R1/R2) Elle peut être une chirurgie de rattrapage (chirurgie des récidives, chirurgie des métastases) Ex: récidive mammaire, hépatectomie En cas de mutilation sévère, une reconstruction s’avère nécessaire ( prothèse oculaire, phonatoire, mammaire, testiculaire, Bricker ou entérocystoplastie, lambeau de reconstruction en ORL, greffe osseuse La chirurgie antidouleur (cordotomies, neurostimulation) est en désuétude avec l’expansion des soins palliatifs …

La chimiothérapie Chimio en hospitalisation Chimio en ambulatoire

LA CHIMIOTHERAPIE Traitement médicamenteux dont l’objectif est de détruire les cellules tumorales. Selon les molécules utilisées, elle peut empêcher la division cellulaire ou bloquer la croissance des cellules ou les engager sur une voie de mort cellulaire. Il s’agit d’une « mono-chimiothérapie » (une seule molécule) ou d’une « poly-chimiothérapie » (association de plusieurs molécules). L’association sert en général à contourner les résistances des cellules tumorales.Principe des protocoles de chimiothérapie. Elle peut se faire de manière intensive (à forte dose) Ex: Leucémie, Lymphome Elle se faire à visée curative Ex: Leucémie, ostéosarcome, testicule, ovaires, neuroblastomes,choriocarcinomes, CPC pulmonaire, lymphomes Elle est adjuvante dans les cancers du colon et de la vessie Elle est néo-adjuvante pour faire régresser la taille tumorale des T4 (ORL, sein…)avant chirurgie ou radiothérapie Elle est palliative pour les mélanomes et cancer thyroidien à un stade avancé, et tout autre cancer en phase terminale Elle est expérimentale (essais cliniques…) Elle est concomitante de la radiothérapie (cancer du col, cancer pulmonaire)

Voie d’administration de la chimiothérapie Par voie veineuse (veine du bras ou voie veineuse centrale avec chambre implantable pour éviter la nécrose par extravasation) Par voie locorégionale : Intralésionnelle (rétinoblastome avec cisplatine local) Intraartérielle( chimio-embolisation hépatique ou chimio par voie portale pour les métastases du foie) intrapéritonéale (carcinose péritonéale des cancers de l’ovaire) Intraartérielle (cancer des VADS, cancer du cerveau) Intrathécale ou intraventriculaire pour les atteintes méningées en cas de carcinomatose méningée et certaines leucémies Les chimiothérapies se font par cycles ou cures sur intervalles de 7, 15, 21… jours, des doses précises sont recommandées pour limiter la toxicité. Ne pas oublier que la chimiothérapie agit sur tout le corps (cellules tumorales et cellules cancéreuses)

Toxicités de la chimiothérapie Toxicité hématologique (anémie, thrombobénie, neutropénie et infections) Toxicité digestive (nausées, vomissements, diarrhée, constipation,mucite)—5FU, MTX Toxicité cardiaque (insufficance cardiaque, trouble du rythme)---5FU,anthracyclines Toxicité neurologique (encéphalopathies, neuropathies, paresthésies)—5FU,platines Toxicité ophtalmique (cataracte, conjonctivite, kératite, blépharite)--nitrosurées Toxicité des phanères (alopécie, pigmentation des ongles)----taxanes Toxicité gonadique (oligospermie, aménorrhée..)----bléomycine, alkylants Toxicité respiratoire (pneumopathie interstitielle) Toxicité vésicale (cystite, hématurie)----alkylants Toxicité métabolique (hypokaliémie, rétention hydrique)---taxanes Toxicité hépatique (troubles enzymatiques) Toxicité rénale (IRA)----sels de platine Toxicité allergique (toxidermies cutanées, réactions anaphylactiques) Nécrose cutanée par extravasation (importance de la voie iv centrale) avec les poisons de fuseau, anthracyclines, mitomycine C Tératogénicité Dévellopement cancer secondaire (lymphome, leucémie, sarcome) avec les alkylants surtout Melkphalan , busulphan, cyclophosphamide…et les antitopo-isomérases (VP-16) Bilan indispensable EKG, NFS…Prescrire antiallergique, antiémétique…

Type Molécule Toxicité Remarques Antimétabolites 5 Fluor-Uracil 5FU* Capécitabine Gemcitabine Méthotrexate MTX Digestive, hématologique Cutanée, foie *Cardiotoxique *Acide folinique MTX –intrathécale Alkylants Cyclophosphamide* Ifosfamide* Melphalan Dacarbazine$ Estramustine# Hématologique Vomissements $ Fièvre *alopécie, toxicités cardiaque,vésicale, neurologique $ à l’abri de lumière # cancer prostate Taxanes Paclitaxel Docétaxel vomissements Alopécie, rétention H20, paresthésies, ongles pigmentés Sels de platine Cisplatine CDDP* Carboplatine Oxaliplatine Ototoxicité Toxicité rénale neuropathies Bonne hydratation *Voie locorégionale Antitopo-isomérases Irinotécan Topotécan Étoposide VP-16* Digestive *alopécie,paresthésie, *cardiopulmonaire/choc *LMA 2aire

*toxicité vésicale, mucite, vomiques Nitrosurées Mitomycine C* Carmustine Fotémustine Hématologique Ophtalmique Respiratoire *toxicité vésicale, mucite, vomiques Poisons de fuseau Vincristine Vinorelbine Vomissements Neuropathies Nécrose cutanée Anthracyclines Epirubicine Doxorubicine Alopécie Digestive + Cardiotoxicité pour dose cumulée Intercalants Bléomycine* Mitoxantrone Cardiaque *Toxicité cutanée et pulmonaire * Fièvre Autres Hydroxycarbamide Streptozotocine L-asparginase Hémato,digestive cutanée rénale diabète type I

Quelques protocoles de chimiothérapie Les protocoles sont basés sur le principe d’efficacité de traitement selon certains critères tels : une réponse tumorale satisfaisante, une survie sans progression ou une survie globale quantifiée après des essais cliniques et des études de phase 1-2-3, une méta-analyse et/ou une étude de phase 4 Cisplatine + 5FU pour les cancers ORL, estomac Folfox = 5FU + oxaliplatine pour les cancers digestifs Cisplatine + Paclitaxel pour le cancer de l’ovaire Melphalan + Prednisone pour le myélome multiple Dacarbazine seul pour les mélanomes FEC = 5FU+ épirubicine+ cyclophosphamide pour le cancer du sein Cisplatine + étoposide pour les CNPC et CPC pulmonaire BEP= bléomycine+étoposide+platine (cisplatine) pour le cancer testiculaire CHOP = cyclophosphamide + Hadriblastine(doxorubicine)+Oncovin(vincristine) + prednisone / LNH MOPP= Muphoran(chlormétine)+Oncovin(vincristine)+procarbazine+prednisone / Hodgkin

Essais cliniques Entre la découverte d’une molécule anticancéreuse et l’administration à un patient , moyenne 5-12 ans Etudes Phase Objectifs Précliniques In vitro (culture de cellules malignes) Toxicologie, effets tératogènes et mutagènes In vivo chez l’animal Chez l’Homme Phase I (<10 personnes) Tolérance humaine, dose utile, toxicité Phase II (15-40) Efficacité sur une pathologie, évaluation de la réponse Phase III (plus de 100) Comparer traitement à l’essai avec celui de référence Méta-analyse Compiler les résultats d’études similaires Phase IV (plusieurs hôpitaux, pays divers ?) Efficacité et tolérance après mise sur le marché

Les chimioprotecteurs Médicaments utilisés pour combattre et prévenir les toxicités en chimiothérapie Les facteurs de croissance (érythropoietine pour la lignée rouge, G-CSF et GM-CSF pour la lignée blanche Ex: Neupogen). On combat ainsi l’anémie et les neutropénies Uromitexan (Mesna) pour combattre la toxicité vésicale Amifostine (Ethyol) contre les neuropathies Dexrazoane (Cardioxane) comme cardioprotecteur Le cotrimoxazole est utilisé en prévention d’infections (chimio par temozolomide dans les glioblastomes du cerveau) On peut transfuser des plaquettes pour une thrombopénie sévère Par ailleurs, l’administration de chimiothérapie s’accompagne toujours d’un bilan hépatique et rénal, hémogramme complet, EKG. On prend le soin aussi de prescrire de la prednisone et des antiallergiques (prométhazine ou polaramine), des antiémétiques (ondansentron,métoclopramide, granisétron…), de faire une hydratation si toxicité rénale/vésicale

Immunothérapie et Biomodulateurs Interleukines : IL2 / Proleukin produite par les lymphocytes T (cancer rénal à un stade avancé) BCG-thérapie /Immucyst en instillation pour les cancers de vessie Interférons: IFN α 2 / Roféron ou Introna utilisé pour le mélanome malin, le myélome, les leucémies, le cancer rénalà un stade avancé, le sarcome de Kaposi et certains lymphomes Anticorps monoclonaux : qui ciblent les facteurs de croissance EGF spécifique d’un cancer donné ----naissance de la thérapie ciblée 1- les ¨* ximab * dérivés des animaux 2- les * zumab * dérivés humains Vaccination antitumorale (ex: Gardasil/ antiHPV)

THÉRAPIE CIBLÉE  Une thérapie ciblée est un médicament « sélectif » qui s’attaque aux cellules cancéreuses en repérant chez elles une cible précise (récepteur, gène ou protéine) et en épargnant au maximum les cellules saines. Moins la « cible » est présente sur des cellules normales, plus le traitement sera sélectif et avec peu d’effets secondaires. On dispose des : Anti-EGFR (les ximab, les zumab) Les thyrosine-kinases ( les inib) Les inhibiteurs de la protéine mTOR temsirolimus/Torisel et everolimus/Affinitor dans le cancer rénal avancé

Liste de produits pour la thérapie ciblée Géfétinib Iressa cancer pulmonaire Panitumumab vectibix cancer colique Rituximab Mabthéra LNH agressif

L’hormonothérapie

Anastrozole/Arimidex ; Létrozole/Femara. L’HORMONOTHÉRAPIE  C’est un traitement principalement des cancers du sein et de la prostate, prescrit dans le cas de tumeurs hormono-dépendantes, en injections ou en comprimés. Dans le sein afin de bloquer l’action des œstrogènes stimulant les cellules cancéreuses. 1- Le médicament se fixe sur les récepteurs hormonaux, prend la place des hormones et les empêche d’agir ; ce sont les antioestrogènes tels que: Tamoxifene/ Nolvadex 2- Le produit évite la formation de ces œstrogènes par une enzyme qu’il inhibe; ce sont les anti-aromatases telles que : Anastrozole/Arimidex ; Létrozole/Femara. 3- Il existe aussi des molécules qui provoquent une « castration chimique » chez la femme, empêchant, de façon réversible la fonction  ovarienne normale (agonistes de la LH-RH)---voir hormono prostate 4- La castration peut se faire par chirurgie (surrénalectomie, hypophysectomie, ovariectomie) ou par radiothérapie 5- Sont presque plus utilisés : -les progestatifs : acétate de mégestrol, acétate de médroxyprogestérone - les oestrogènes : ethinylestradiol, DES/diéthylstilbestrol (effets 2aires +++) - les androgènes : fluoxymestérone (Halotestin)

triptoréline/Decapeptyl , leucoproréline/Enantone, goséréline/Zoladex  Dans la prostate en empêchant la formation de testostérone ; 1- Ce sont les( agonistes de la LHRH) faisant une castration chimique avec des effets secondaires tels gynécomastie, bouffées de chaleur, impuissance sexuelle): triptoréline/Decapeptyl , leucoproréline/Enantone, goséréline/Zoladex 2- Ce sont les anti-androgènes bloquant les récepteurs androgènes prostatiques : bicalutamide/Casodex ; nilutamide/ Anandron; flutamide/Eulexine 3-Les alternatives sont : - les oestrogènes (DES) - les progestatifs : acétate de médroxyprogestérone l’acétate de cyprotérone/ Androcur - le blocage de la synthèse des androgènes par les surrénales : kétoconazole/Nizoral et aminoglutéthimide/Orimétène Ne pas oublier la castration par radiothérapie ou par chirurgie (pulpectomie, orchidectomie, surrénalectomie…)

La radiothérapie

La radiothérapie métabolique C’est l’administration de substance radioactive per os ou par voie IV Le Samarium-153 (Quadramet) utilisé pour les métastases osseuses L’iode-131 utilisé en Médecine nucléaire pour traiter les cancers de la thyroïde. On parle d’Irathérapie L’usage du Phosphore-32 , du Strontium-89, du Technétium-99, du Gallium-67, de l’Iode-132, de l’Indium-111, du Thalium-201 en Médecine Nucléaire pour réaliser des Scintigraphies. On parle d’Imagerie Isotopique Le fluor-18 lié au glucose pour réaliser un TEP-Scan Les précautions sont légions ( faibles doses, culasse plombée etc..). Vu les exigences de Radioprotection et l’usage surtout diagnostic sauf pour la thyroïde, une nouvelle spécialité est née : La Médecine Nucléaire

La radiothérapie externe Usage de rayons X ou photons de haute énergie ou des électrons ou des protons et neutrons pour traiter les cancers par voie externe avec immobilisation.. Usage de rayons X (Contacthérapie) Usage de photons 1,25 MV (Cobalt-60 ou Cobaltothérapie) Usage des Accélérateurs linéaires (électrons 9,12, 15 mev et photons multiples 6, 18, 25 MV) Appareil de thomothérapie Le cyberknife et Le gammaknife (Radiochirurgie) L’Hadronthérapie (protons, neutrons, ions) Il y a : -des traitements avec photons puis des électrons, -des traitements sur Accélérateurs avec complément par Cyberknife… L’immobilité des enfants est garanti le plus souvent par sédation / anesthésie générale Radiothérapie per-op

La radiothérapie externe est à visée curative en ciblant la région à traiter. On l’utilise pour la plupart des cancers sauf côlon et ovaire. Il y a la radiothérapie corporelle totale (TBI = total body irradiation) pour préparer les allogreffes de moelle (leucémies) Elle est à visée palliative pour décompression de moelle, décompression médiastinale, exophtalmie rebelle, antalgie des métastases osseuses, arrêt d’hémorragie des cancers gynécologiques) Elle est basée sur le principe d’émission d’une dose totale de radiations par petite fraction sur une longue période d’étalement en utilisant plusieurs faisceaux pour cibler la tumeur tout en essayant d’épargner les organes du voisinage. Exemple : on cible le cancer du col utérin 70 gy = 2gy/jr sur 35 jours sauf week-end et jours fériés, on emploie 4 faisceaux pour mieux protéger les intestins, les têtes fémorales (max 55 gy), la peau, la vessie, le rectum .. On doit protéger les organes à risque pour éviter les toxicités (épidermite, mucite, diarrhée, nécrose, myélite, cystite, rectite, dysphagie, toxicité pulmonaire, cardiaque, hépatique etc…) La radiothérapie peut être exclusive Ex: T1 du larynx La radiothérapie peut être néoadjuvante (pré-op) Ex: gros T4—réduire taille Elle peut être adjuvante (post-op) Ex : endomètre post-op Elle peut être concomitante ou séquentielle par rapport à la chimiothérapie Ex: cancer col utérin (concomitante) , cancer pulmonaire (séquentielle)

Usage de faisceaux pour cibler la tumeur avec une marge dosimétrie 3D conformationnel

Appareil de Cobalthothérapie Accélérateur linéaire Contacthérapie utilisée pour les cancers de la peau, du visage et la marge anale

Accélérateurs linéaires permettant grâce au système informatique couplée de traiter non en conventionnel mais en conformationnel 3D ou 4D Mais toujours des séances courtes de 1-2 minutes, avec un total de 10-15 minutes en intégrant la mise en place, les moyens de contention etc..

Tomotherapy avec accélérateur linéaire embarqué sur un scanner Gammaknife très précis pour les tumeurs cérébrales < 3-5 cm…

Le Cyberknife utilisant un bras robotisé Avantage : très bonne protection des organes à risque en utilisant de multiples faisceaux Très pratique pour le foie, les poumons, le cerveau…mais pour des lésions de moins de 4-5 cm La dose peut être aussi très forte, le nombre de séances est très réduite mais leur durée s’allonge

Protonthérapie/Hadronthérapie Usage de particules protons, neutrons Avantage sur la protection des organes à risque Appareils très coûteux +++ Nécessitant une installation coûteuse Ce serait l’idéal pour les tumeurs du cerveau, de l’orbite..

La curiethérapie ou brachytherapy On a la Curiethérapie interstitielle très utilisée pour le sein, les sarcomes des tissus mous, en ORL par usage de fils radioactifs (iridium, césium) mis en place puis reliés à une source radioactive On peut utiliser des grains radioactifs (grains d’iode-125 pour la prostate et grains de palladium pour le sein) Il y a la Curiethérapie endocavitaire aidée par endoscopie (œsophage et bronches) avec usage de fils radioactifs Il y a la Curiethérapie par application d’une moule traversée par un fil radioactif (col utérin, endomètre, cavum) Suivant le débit de dose : la curie peut être HDD (> 120 cgy/h) , LDD (80-100 cgy/h), pulsée.La dose sera plus élevée et mieux tolérée. On utilise une anesthésie locale ou générale. On peut faire la curiethérapie seule (ex:endomètre post-op stade I, II) ou faire la radiothérapie externe suivie de curiethérapie (ex :col utérin)

Curie mammaire Curie prostate Curie interstitielle

Particules radioactives Curie gynéco Source radioactive

Les soins palliatifs Assistance respiratoire Chimio palliative Chirurgie palliative Radiothérapie palliative Antidouleurs Biphosphonates Nutrition

Clodronate/Clastoban Soins palliatifs Antidouleurs : 1- pallier 1 : les non opioïdes Ex : paracétamol, ASA, Ibuprofène… 2- pallier 2 : les opioïdes faibles Ex: codéine, tramadol, dextropropoxyphène 3- pallier 3 : les opioïdes puissants Ex: morphine, fentanyl, oxycodone Biphosphonates :Les biphosphonates sont des inhibiteurs de la résorption osseuse. Ils bloquent l’activité des ostéoclastes et limitent ainsi la destruction de l’os pour limiter l’apparition de fractures sur métastase ossuese. Autres usages (hypercalcémie, Paget, Myélome multiple) zoledronate/Zometa ; alendronate/Fosamax; ibandronate/Bondronate Clodronate/Clastoban Nutrition : 1-parentérale ou entérale / sonde nasogastrique ou gastrostomie avec les émulsions lipidiques, les poches d’acides aminés, du glucose. 2-orale avec les acides gras, les protéines (Ensure) combattre les troubles du goût avec des recettes spéciales combattre les vomissements prescrire des stimulants de l’appétit per os (dexaméthasone 4-8mg/jr ; acétate de mégestrol 160-480 mg/jr)…efficacité prouvée des ces produits chez le cancéreux

Ne pas oublier l’aspect psychologique en soins palliatifs

Les décisions de traitement Radiothérapeute Oncologue Chirurgien… Anatomopathologiste Radiologue Comité pluridisciplinaire