Infections fongiques invasives en 2010 Généralités Prophylaxie Probabiliste/Empirique Prémptif/Curatif 5/11/09 Dr S. Alfandari Infectiologue Consultant, Service des Maladies du sang, CHRU Lille Médecin Référent en antibiothérapie et Hygiéniste, CH Tourcoing

Populations à risque Critères d’hôtes EORTC/MSG 2008 Neutropénie < 500/mm3 pendant + de 10j Allogreffes de CSH Corticoïdes > 0.3 mg/kg/j pendant + de 3 sem Autres immunosuppresseurs cellulaires T dans les 90 j avant (ciclo, anti TNF, Ac monoclonal Campath) Déficit immunitaire constitutionnel De Pauw, et al., CID 2008

Facteurs de risque d’aspergillose Neutropénie profonde et prolongée Corticothérapie CMV Environnement Allogreffe de CSH / maladie du greffon Types de greffe : conditionnement Allogreffe conventionnelle Allogreffe à conditionnement réduit Sources cellulaires Moelle osseuse Cellules souches périphériques Sang placentaire Transplantés d’organes solides

Facteurs de risque de candidoses invasives KT veineux central +/- alimentation parentérale Antibiothérapie à large spectre Mucite Longue durée de la neutropénie En hématologie Colonisation à Candida sp. (> 10 colonies et > 2sites) Patients allogreffés Bactériémie, infection à CMV, technique de greffe, utilisation d’antiviraux à large spectre Transplantation hépatique Technique chirurgicale (cholédoco-jéjunostomie), ré-intervention, infection à CMV Patients VIH Taux de CD4

Risque fongique & littérature: Estimation du risque très variable 2 à 40% Etudes souvent inhomogènes Tumeurs solides, LNH, MM, LLC, LAM, LAL, SMD, GCSH Traitements hétérogènes à comparateurs variables Abstention Placebo Topique Molécule systémique

2592 épisodes d’aplasies (1766 pts) 1988 - 2004 Hémato - CHU Dijon 2592 épisodes d’aplasies (1766 pts) - 301 infections fongiques systémiques (17% des pts) - 33 pneumocystoses Allo BMT Auto BMT Chimio 37 4 (11%) 9 (25%) 2 (5%) 808 9 (1%) 15 (2%) 1758 155 (9%) 109 (6%) 21 (1%) Aspergilloses Candidémies Pneumocystose Diaposive: D Caillot

Candidémies au CHU de Lille 1993-2003: 430 candidémies (~0,04% des admissions) 0,1% des hémocultures (vs 11% pour les bactériémies) Origine: Réanimation (36%) Chirurgie (20%) Oncologie (13%) HGE (6%) Hématologie (6%) soit 26 = 2 à 3 / an Pédiatrie (5%) Espèces Ensemble CHRU Onco-hémato C. albicans: 61% 32% C. glabrata: 15% 16% C. tropicalis: 9% 24% C. krusei <4% 12% Sendid et al. BMC ID 2006

IFI aux MdS 12 10 8 Aspergilloses 6 Candidémies 4 2 2001 2002 2003 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009

Evolution des IFI Chamilos et al, Haematologica 2006 N (%) 89-93 94-98 99-03 Toutes IFI 147 (32) 85(30) 82(31) Aspergilloses 73(16) 54(19) 51(19) Zygomycetes 4(1) 10(4) 8(3) Fusarium 4 (1) 2 (1) Chamilos et al, Haematologica 2006

Moisissures (hors Aspergillus) après alloBMT 1985-1999 Zygomycètes Fusarium sp Scedosporium sp API Marr CID 02;34:909-17 Lille: Zygomycoses 2 en 2005 1 en 2009 Fusarium 1 en 2001

Gravité des IFI: Forte létalité des aspergilloses: Lin CID 2001 Revue de 50 études 941 patients Mortalité globale = 58% Mais publi entre 1995 et 1999 Séries depuis nouveaux antifongiques Etudes randomisées Vori: Herbrecht NEJM 2002: 29% Amb-L: Cornely CID 2007: 28% Séries de patients Caillot JCO 2001: 19%

Mortalité à 3 mois de l’aspergillose: Toutes population ID (n=289) Hématologie (n= 172) P=0.0001 P=0.01 P=0.06 Ampho B (1956) Itraco (92) AmB-L(97) Candines Triazoles (> 2000) Nivoix CID 2008;47:1176–1184 Données D Caillot

= Critère mycologique d’AI (De Pauw 2008) Ag circulant Galactomannane (GM) β1-3-D Glucane (BG) ELISA: Platelia Ag® ++/ Pastorex® Fungitell ® (Wako, CapeCOD…) AI (Aspergillus, Penicillium)  MI panfongique (Candida, P. jiroveci, Fusarium SAUF Cryptococcus et zygomycètes, Odabasi 2004, Persat 2008, Wheat L 2009 ) Seuil sérique variable 60-80 pg/ml Dans le sérum: 0.5 ng/ml 2-3 fois/semaine (Oncohématologie) 1 fois/semaine (greffe) Sensibilité de 78-93% ; Spécificité 77-92% au seuil de 80 pg/ml BG>>M et BG>GM ; Pas/Peu réactions croisées avec ATB (Pickering 2005; Persat 2008) Les 2 derniers outils diagnostiques face aux infections fongiques Sont les Ag circlants et la Bio Mol En ce qui concerne les Ag circulants: A côté du Galactomananne qui est spécifique d’A fumigatus, nous disposons depuis peu de la recherche des B1-3 Glucane qui sont des sucres présents dans la parois de tous les champignons SAUF Crypto et Zygomycètes. C’est donc un outil diagnostic (avec une bonne sensibilité) pour les candidoses, les pneumocystoses, les fusarioses et … Au même tire que 1 GM+ dans le sérum ou le LBA (au seuil de 0.5 ng/ml), 1 BG+ est un critère mycologique d’AI selon les dernières recommandations Détection du GM polysaccharide thermostable dans le sérum : 2 fois (= recommandation en oncohémato) /semaine +++ Diagnostic précoce d’API, avec seuil actuel : 0.5 ng/ml dans le sérum = Critère d’API probable (avec contrôle rapide si GM > 0.5 ng/ml car gain de sensiiblité sans perte de spécificité C’est le test qui offre la meilleure sensibilité/spécificité, même si manque de données en pédiatrie. Sensibilité 78% (60-85%) ; Spécificité 81 (80-99%)(Méta-analyse- Cochrane Database- Leeflang 2008) Variable selon la population à risque (Pfeiffer 2006) (Pfeiffer 2006) Excellente VPN >90% +++, marche bien pour les patients neutropénique; moins bien chez les greffés d’organes solides Faux positifs: Amoxicilline + Ac Clavulanique; piperacilline tazobactame, le moyen de contourner cet écueil: Plvt pour Agnémie avant ATBthérapie, et plvt et ATB en iv à 2 sites différents (Penack 2008) 2 facteurs de risque d’apparition de GM faussement positif ont été identifiés pour les patients neutropéniques d’oncohématologie (allo greffe) Dans le LBA: pas de seuil préconisé; OUI en Réa 0.5 (Belge : Meersseman et en Greffe pulmonaire (USA : Hussain) Ensemble de molécules de 55-65kDa dont l’expression varient en fonction de l’environnement fongique (Morelle & Latgé 2005) Pré-traitement (EDTA4% / Thermolyse) + concentration (filtration) pour  faux - (Mennink-Kersten 2008) Odabadi Fusarium BG+++ 1 GM+ dans sérum ou LBA  1 BG + dans le sérum = Critère mycologique d’AI (De Pauw 2008) Diapo L Delhaes 13

Galactomannane (GM) β1-3-D Glucane (BG) Faux + : GM alimentaire, ATB fabriquées à base de Pénicillium (PIP, TAZ, AMCL = Pénicilline semi-synthétique Znadijk 2008) Faux - : rapporté, spécifique de souche, sous ATF GM = famille de molécules d’expression variable +++ (Morelle 2005) Faux + : BG d’origine environnementale (cellulose)  Hémodialyse, Chirurgie, Ig+++ (Hope 2005; Marty 2008, Persat 2008), infections bactériennes (Pickering 2005) Faux - : rapporté sous échinocandine (Persat, 2008), certaines espèces de candida (Ostrosky-Zeichner 2005) Détection du B1-3 D Glucane= kit ELISA (Japonais, Américain: Kit Fungitell) présence dans de nombreux micromycètes incluant Pneumocystis+++ - Utilisé comme marqueur de biomasse Matériel spécifique +++ Kit basé sur une cascade de coagulation (facteur G) capable de détecter les endotoxine conformément au limulus test étape de pré-traitement indispensable pour éliminer les protéines sériques inhibant le test (serine protéases) +++, déplétion de la voie d’activation des endotoxines soit inhibition des endotoxines par addition de polymyxine, soit déplétion par ajout de facteur C). Contrairement aux GM il n’y a pas ou peu de réactions croisées avec les ATB, mais des Faux +: oui bien sur notamment chirurgie lourde utilisant des gaze à base de β1-3-D Glucane, traitement avec immunoglobines / albumine filtrés sur membrane de cellulose, hémodialyse utilisant des membranes de cellulose Pas de seuil consensus pour l’instant de 60 à 120 pg/ml; Étude rétrospective multicentrique française: 60 pg/ml +++ bonne sensibilité dans les candidémies +++ positivité précoce avant les hémoculture et les signes clinico-radiologiques et pneumocystoses +++ avec taux très élevés chez HIV, diminuant avec le cotrimoxazole = Critère de MI Manque de données françaises +++ / Validé en réa pas en Oncohémato En réa: BG serait plus précoce que GM etude de Dijon sur des AI prouvées et probables Dans le LBA: Pas de données à ce jour Intérêt dans diag de Aspergillose, candidose, pneumocystose, geotrichose histoplasmose fusariose PAS CRYPTO & ZYGO PLACE BG = Screening +++ puis GM pour AI Nous quittons la paroi pour aller vers les outils moléculaires du diagnostic  Bénéfice à monitorer le taux sérique de BG Place du test : 1 GM>0.5 ng/ml (sérum + LBA) 1 BG + (sérum) = Critère mycologique d’AI probable Place dans autre prélèvement (LCR) ?  Incidence des faux + ? Coût++ (± 4€ / test) <<<< Coût++++ (± 7€ / test) Diapo L Delhaes 14

Diagnostic des candidémies Galacto-mannane Antigène: sensibilité: 53% (24/45) Anticorps: 44% 2 tests combinés: 69%. Mais si limitation à ceux prélevés avant la première hémoculture positive: 18/45 positifs, soit “sensibilité” = 40%. Yera et al. EJCMID 2001

Diagnostic des candidémies b-D-Glucan Candidémies (non neutropénique): Sens: 97% - spec: 93% Toutes IFI (neutropénique) VPN: 100% Odabasi et al. CID 2004

Antifongiques systémiques: Polyènes Amphotéricine B déoxycholate (fungizone) Ambisome Pyrimidiques 5FC Echinocandines Caspofungine Micafungine Anidulafungine Azolés Fluconazole Itraconazole Voriconazole Posaconazole

Spectre antifongique + - +/- Polyènes Fluco Itra Vorico Posaco Candines C. albicans + C. krusei - +/- C. glabrata Cryptocoque Aspergillus spp Zygomycetes Fusarium spp

Traitement des IFI Basé sur: - Grands essais - Recos internationales (IDSA / ECIL) - Ecologie locale

Principe de la prophylaxie Donner un traitement A un patient non infecté Pour qu’il ne développe pas une infection Nécessite de déterminer Fréquence de l’évènement Gravité de l’évènement Difficulté de traitement de la pathologie Efficacité de la prophylaxie Effets adverses de la prophylaxie McQuay Ann Intern Med 1997;126:712-720

Objectifs de la prophylaxie Objectifs prophylaxie primaire Diminution TT probabilistes (baisse globale consommation AF) Diminution IFI prouvées et probables Amélioration survie sans IFI Amélioration survie globale Objectifs prophylaxie secondaire Poursuite calendrier chimio Réalisation greffe malgré API Diminution risque API en post greffe

Des périodes à risque différent Induction -> consolidations Greffe GVH chronique / CTCD+ID Conditionnement Prise de greffe 500 PNN

Meta analyse prophylaxie: Diminution mortalité IFI Robenshtok JCO 2007;25:5471-5489

Mais, quelles études ? 2 Posa > Fluco/itra Méta-analyse 64 essais randomisés 44 avec données de mortalité 13 Fluconazole (RR: 0,49) 3 Itraconazole cp (RR: 1) 4 itra sol (RR: 0,44) 2 Fungizone iv (RR: 0,26) 3 Ambisome (RR: 0,29) 3 Ketoconazole vs pcb (RR: 6.3) 5 Kétoconazole vs topiques (RR 0.71) 6 Nouveaux AF 12 depuis 2004 (tt curatifs efficaces) dont 5 Fluco = itra ou mica 2 Itra = caspo ou vori 1 fluco = abstention ou placebo 2 vori ou LAMB > abstention ou placebo 2 Posa > Fluco/itra Robenshtok JCO 2007;25:5471-5489

Posaconazole et prophylaxie: Induction de LAM et SMD Randomisée – non aveugle Evaluation à J100 Posaco (200 x3) 304 2% 1% 16% Fluco ou Itra 298 8% 7% 5% 22% P - 0.0009 0.0001 0.012 0,048 Patients Prouvée/probable IFI Aspergillose invasive Décès « fongiques » Décès toutes causes Médiane de traitement/posaco: 23 j Fréquence des effets indésirables comparable Cornely NEJM 2007; 356: 348-59

Prophylaxie LAM et SMD: Analyse critique Pas de données sur traitement d’air/environnement Pas en aveugle pour les investigateurs Sélection de patients pouvant prendre une drogue PO Létalité plus élevée qu’attendue 5% dans le groupe contrôle (16/25 IFI, soit 64%) < 1% et < 20% respectivement au CHRU dans cette population Pas de données sur suivi TDM/tt curatif sur breakthrough Risque/efficacité relatif induction/conso pas précisé Cornely NEJM 2007; 356: 348-59

Prophylaxie: Allogreffe et GVH Evaluation à J112 post tt Posaco (200 x3) 301 5.3% 2.3% 1% 25% Fluco 299 9% 7% 4% 28% P - 0.07 0.006 0.046 NS Patients Prouvée/probable IFI Aspergillose invasive Décès « fongiques » Décès toutes causes 85% ≥ J30 post transplant: Principalement post aplasie Médiane de traitement/posaco: 111 j Fréquence des effets indésirables comparable Ullmann NEJM 2007, 356 : 335-347.

Effets adverses des prophylaxies Effets secondaires « classiques » Acceptables Fausse efficacité Malabsorption Nécessité dosages sériques Retard au diagnostic/traitement des breakthrough Résistance Résistance de souches initialement sensibles Sélection d’espèces résistantes

Résistance aux azolés Pays Bas Royaume uni Itra-R apparue en 1999 Snelders PLoS Med 2008;5:e219. Pays Bas Itra-R apparue en 1999 de 1,7 à 6%/an Royaume uni 519 isolats 5% itra-R en 65% vori-R 74% posa-R Howard EID 2009;15:1068-76.

Triazolés et dosages sériques Andes AAC 2009;53:24-34. Voriconazole Variabilité inter-patient de la pharmacocinétique Polymorphisme gene codant pour l’enzyme métabolisant le vori Sous dosage de la poso fixe PO pour les patients > 50Kg Absorption digestive variable pour le posa Explication d’échecs Modification d’attitude si fièvre sous prophylaxie Corrélation taux sérique et échec/toxicité Vorico: Objectif: 1 à 5,5 mg/l la 1ère semaine Pascual et al. CID 2008; 46:201–11

Triazolés et dosages sériques Posaco Absorption diminuée si GVHD, diarrhée, mucite Objectif: > 07 mg/l Krishna Pharmacotherapy 2007;27:1627-36 Walsh CID 207;44:2-12 Source FDA GCSH LAM/SMD

Recos prophylaxie Lille 2010 Allogreffe de moelle Conditionnement à prise de greffe: Fluco: 400 mg/j GVH & > 1 mg/kg CTCD (4 sem post  CTCD/GVH): Posaco: 200 mg/8h Vorico : 4 mg/kg/12h PO/IV si taux bas/echec/effet 2nd posa LAM/SMD Induction au stérile: pas de prophylaxie (hors protocole) Induction hors stérile ou rechute/rattrapage: Posaco: 200 mg/8h o Vorico : 4 mg/kg/12h PO/IV Tenir compte des prophylaxies pour les Décisions de TT probabiliste : pas systématique si taux efficace Choix de la molécule en TT probabiliste ou curatif : pas de vorico si posaco ou vorico en prophylaxie Prophylaxie secondaire ATCD aspergillose:Vorico : 4 mg/kg/12h PO/IV

Traitement probabiliste Fièvre au cours des neutropénies Fièvre microbiologiquement documentée Documentation microbiologique Prélèvement de bonne qualité Fièvre cliniquement documentée Signes cliniques/d’imagerie évoquant l’atteinte d’un site Fièvre d’origine inconnue Autres fièvres i.e. L’examen clinique n’oriente pas L’imagerie est normale Les prélèvements ne poussent pas

Traitement probabiliste 3 essais de bonne qualité Ampho B (0.6 mg/kg) vs AMB-L (3 mg/kg): 687 pts - double aveugle - Walsh, NEJM 99 Vorico (8 mg/kg) vs AMB-L (3 mg/kg): 837 pts - ouvert - Walsh, NEJM 02 Caspo (70/50mg) vs AMB-L (3 mg/kg): 1095 pts - double aveugle - Walsh, NEJM 04 Score composite Survie 7 jours après début AF Apyrexie obtenue Pas d’arrêt de TT pour toxicité ou inefficacité TT efficace d’une mycose documentée à l’initiation du TT Pas d’émergence d’une mycose documentée sous TT ou dans les 7 jours suivant la fin du TT

Score composite peu clair ? ?

Recos probabiliste Lille 2010 Critère de mise en route Fièvre à 72h d’ATB large spectre & 7 jours < 500 PNN/mm3 OU Fièvre débutant après 10 jours e < 500 PNN/mm3 OU Antigénémie >0,7 Traitement Choix prioritaire : Ambisome 3mg/kg/j Autre choix : Caspo (Cancidas®) 70mg J1 puis 50mg/j (ou 70mg/j si >80 kg) Si impossible: vorico (Vfend®) IV : 6 mg/kg/12h à J1 puis 4 mg/kg/12h PAS DE BITHERAPIE Critères d’arret Patient apyrétique ou autre cause d’hyperthermie (bactériémie…) ET Scanner thoracique en coupes fines n’étant pas en faveur d’une AI ET Après concertation avec un expert o (également scanner cérébral ou sinusien normal si il y avait des signes d’appel clinique)

Traitement préemptif et documenté Imagerie évocatrice mais pas de documentation mycologique Aspergilloses « possibles » Documenté Imagerie évocatrice et documentation mycologique Aspergilloses « probables »: Ag Aspergilloses « prouvées »: histologie

Les traitements préemptifs…. Préemptif CMV: Pas d’infection et AgPP65/PCR + Préemptif fongique: Infection foyer clinique/TDM et Mycologie - Prophylaxie: Pas d’infection et Pas de Microbiologie Probabiliste: Neutropénie fébrile +/- critère mycologique « faible » Documenté: Infection clinique et Microbiologie +

Aspergillose invasive Survie à la 12e semaine Herbrecht R. N Engl J Med 2002.

Voriconazole : Etude randomisée Herbrecht et al. New Eng J Med; 2002; 6: 408-15 Taux de succès global à la 12e semaine (MITT) IC95 [10,4 % - 32,9 %]

Etude Ambiload Ambisome (3 vs 10) mg/kg/j 14 j puis Ambi 3 (n = 107) Ambi 10 (n = 94) Hémopathies Allogreffe Neutropénie Pneumonie Aspergilloses Réponse fin TT Survie à 12 semaines 93% 16% 71 - 91% 92% 96% 50% 72% 93% 19% 76 - 89% 89% 97% 46% 59% Cornely et al. Clin Infect Dis. 2007; 44: 1289-971

Caillot et al. Cancer 2007 Essai « combistrat » Prospectif randomisé ouvert 30 patients hémato + API prouvées/probables 1ère ligne Ambisome 3 + Caspo vs Ambisome 10 Durée TT = 18 et 17 jours Relais par Vorico le + souvent

Caillot et al. Cancer 2007 L-AmB+C L-AmB Survie S12 (NS) 100% Survie S12 (NS) 80% L-AmB+C L-AmB 67% Réponse S12 (p=0.028) 27% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120%

Essai NCT00531479 Essai randomisé contrôlé double aveugle Vorico vs vorico + anidulafungine Hémopathie maligne ou greffe de moelle 1ère ligne Prouvées probables ou possibles Critère principal: mortalité toutes causes à S6 des API prouvées ou probables. 159 centres: 12 en France dont 4 ouverts Début mai 2008 Fin estimée: décembre 2010

Recos documenté Lille 2010 Première ligne Associations Voriconazole (Vfend®) IV : 6 mg/kg/12h à J1 puis 4 mg/kg/12h Ambisome 3 mg/kg/j, en particulier si patient sous prophylaxie azolés Si impossible: caspo (Cancidas ®) voire posaconazole 200 mg/6h Associations Aspergillose pulmonaire invasive : lésions multiples et de grande taille ET/OU extensives à J8 de TT

Recos documenté Lille 2010 Autres éléments du traitement Dosages vorico et posaco SYSTEMATIQUES à J5-7 Avis chirurgical Lésions proches axe vasculaire, endocarde, hémoptysies, 1 lésion prégreffe Réduction de l’immunosuppression:  CTCD TDM fréquents /8j min /2-3j si lésion volumineuse, proche axe vasculaire et remontée PNN Autres localisations : (cérébrales, osseuses, endocarditiques) : Demander un avis spécialisé Durée régression/calcification des anomalies TDM, correction de l’anomalie immuno.

API: Stratégie diagnostique si aplasie profonde (PNN < 100 & > 10-15 j) ou allogreffe CSH Surveiller antigénémie aspergillaire 2 à 3 x / semaine Fièvre après 10 jours d’aplasie ou Ag > seuil Ambi ou caspo + Scan tho Halo ou nodules Non informatif API possible EF persistant (3 à 5 j après) LBA (Direct/Culture/Ag) Ag sg 1/j BDGlucane Réponse TT > 3 mois Echec Bithérapie Scanners de contrôle +/- Chirurgie Monothérapie (Vori ou Ambi) API probable Biopsie API certaine Adapté de D Caillot

Candidémies Lille 2010 Avant identification de la souche Choix prioritaires : Caspo (Cancidas ®) : 70 mg J1 puis 50mg/j (ou 70 mg/j si > 80 kg) Ambisome® 3 mg/kg/j Adaptation selon l’identification de la souche C.albicans Fluco (Triflucan®) 12 mg/kg/j J1 puis 6 mg/kg/j C.glabrata: Caspo ou Ambisome C.parapsilosis: Fluco ou Ambisome C. krusei: Caspo ou Ambisome ou Vorico (Vfend®) IV : 6 mg/kg/12h à J1 puis 4 mg/kg/12h

Candidoses hépato-spléniques Clinique Fièvre inexpliquée chez le neutropénique avec leucémie aiguë + bilans normaux Rémission et remontée des neutrophiles Persistance fièvre + anorexie + amaigrissement Douleur hypocondre droit Hépato ou splénomégalie (~ 50 %) Parfois prédominance de l'atteinte splénique Elévation des phosphatases alcalines

Candidoses hépato-spléniques Lésions apparaissant en sortie d’aplasie, CHS prouvée: Histologie ou culture hépatique ou splénique positive. CHS probable: Petites lésion arrondies à renforcement périphérique dans foie ou rate après une candidémie dans les 2 semaines précédentes ET Un critère mycologique (par exemple : B-d glucane) CHS possible : Petites lésions arrondies à renforcement périphérique dans foie ou rate Traitement Corticoides : 0,6 mg/kg/j – 3 mois Un (seul) antifongique Apyrexie Disparition SI Normalisation imagerie Legrand 4,5 j 14,4 j 107 j Littérature 4 sem 4,4 mois 100 j Legrand et al, CID 2008;46:696-702.

Conclusions Evolution rapide des recommandations Surveiller l’écologie Pathogènes émergents Doser les azolés ! Il y a plus de bactériémies à Pyo et à BLSE qu’à Candida