L’épidémie dans l’épidémie PARIS CCLIN Paris Nord 06/11/2006 Clostridium difficile L’épidémie dans l’épidémie Dr Levent: Équipe opérationnelle en hygiène - référent en antibiothérapie. CHSA Dr Vasseur: Laboratoire de biologie. CHSA Dr Blanckaert: CCLIN Paris Nord Dr Rémiens: CH Hautmont

Epidémie de légionelloses Epidémie d’A.baumannii VEB1 Epidémie de C.difficile O27

Plan Physiopathologie des infections à C.difficile (ICD) et Schémas thérapeutiques Sensibilité de C.difficile aux antibiotiques. Mécanismes de résistance. Diagnostic bactériologique Évolution épidémiologique. Mesures préventives et gestion d’une épidémie A propos d’une expérience de terrain

Physiopathologie des infections à C.difficile (ICD) Dr T.Levent-Unité d’hygiène, référent en antibiothérapie. CHSA Physiopathologie des infections à C.difficile (ICD) Diagnostic clinique Schémas thérapeutiques

Clostridium difficile: c’est quoi? (1) C’est une bactérie connue depuis longtemps Elle vit dans l’environnement et est retrouvée dans le tube digestif chez 3% de porteurs en ville Elle sécrète dans le tube digestif une ou plusieurs toxines responsables des symptômes Elle est responsable de 15 à 25% des diarrhées survenant pendant ou après une traitement antibiotique (ATB à risque: clindamycine, céphalosporines, pénicillines) Formes cliniques « spontanées » observées au cours de l’épidémie régionale Elle peut être responsable de formes sévères ( 10%)

Clostridium difficile: c’est quoi? (2) Elle peut être transmise à un patient à partir de l’environnement contaminé ou d’un autre patient atteint Elle peut être à l’origine d’épidémies dans un établissement de santé 70% de ces infections sont nosocomiales, mais 30% sont communautaires

TT ATB Laxatifs Chimiothérapies Lavements Déséquilibre de la flore digestive Implantation et prolifération de Cd favorisée Relargage de toxines Toxine A Toxine B Réaction inflammatoire (afflux de polynucléaires-lamina propria) Action cytotoxique sur la muqueuse digestive Diarrhées, fausses membranes

Attention ! TT ATB Profils Toxine A Toxine B Souches 1 + Souches 2 - Déséquilibre de la flore digestive Attention ! Implantation et prolifération de Cd favorisée Relargage de toxines Toxine A Toxine B Profils Toxine A Toxine B Souches 1 + Souches 2 - Souches 3 Réaction inflammatoire (afflux de polynucléaires-lamina propria) Action cytotoxique sur la muqueuse digestive Diarrhées, fausses membranes

Le diagnostic clinique (1). Une infection à C.difficile (ICD) doit être suspectée chez tout patient: ayant reçu des ATB au cours des 8 dernières semaines (Fekety 1997) notion d’ATCD d’ICD (récidive 10-30%), d’hospitalisation récente Diarrhée = au minimum 3 selles liquides ou molles/24h

Le diagnostic clinique (2). Tableau clinique Diarrhée aqueuse et odeur caractéristique (crottin de cheval) Diarrhée de sévérité variable (aqueuse simple et transitoire à la forme sévère de CPM) ± douleurs abdominales ± ileus ± T° ± hyperleucocytose Complication: mégacôlon toxique avec perforation colique possible (colectomie)

Le diagnostic clinique (3). Critères d’évaluation de la sévérité Critères Légère Modérée Sévère Nb Selles/j T° Leucocytose Abdomen Complication 4 - 4-8 Présente 15-19 x 106 /l Douleurs ++ Hémorragie digestive 8 20 x 106 /l Péritonite Perforation colique Choc

Le diagnostic clinique (4). Les récidives (1) Fréquentes même après traitement correctement mené (10-30%) surviennent une à trois semaines après arrêt du traitement Persistance de spores résistantes au TT, gîtes difficilement accessibles (diverticulose) Mécanismes: ► rechute (infection par la même souche) ► réinfection (nouvelle souche) ► Réponse immunitaire inadéquate (pas de production d’anticorps actifs sur les toxines) [Kyne 2001, Johnson 2004]

Le diagnostic clinique (4). Les récidives (2): le diagnostic Arguments cliniques (persistance de la diarrhée) Arguments biologiques (persistance de la toxine) Récidives multiples (> 6/an): ► Pb thérapeutique +++ ► Aucune approche consensuelle:  ATB prolongée/intermittente/dégressive  Résines échangeuses d’ions  Probiotiques

Le diagnostic clinique (5). Autres causes de diarrhée: diagnostics différentiels Laxatifs :Lactulose, laxatifs endogènes,préparations coliques Médicaments: Hypoglycémiants oraux, diurétique, colchicine, IEC, anti-dépresseurs… Maladies inflammatoires: allergie, infection, maladie céliaque Nutrition entérale Colite ischémique Évacuation de fécalome

Le traitement des ICD (1). Remarques préliminaires et principes généraux La prévalence de colonisation asymptomatique dans la communauté est inférieure à 5%, ce chiffre passe à 20% en milieu hospitalier Le traitement des porteurs sains n’a jamais démontré son efficacité (non préconisé) Seul les patients symptomatiques avec une positivité de la toxine doivent faire l’objet d’un traitement L’arrêt si possible du traitement ATB en cours ou sa modification par un ATB moins « toxique » est la première étape de la prise en charge de l’ICD

Le traitement des ICD (2). Facteurs de risque identifiés Age avancé terrain sous-jacent sonde naso-gastrique anti-ulcéreux hospitalisation et/ ou antibiothérapie prolongée Molécules à « risque » Pénicillines Céphalosporines Clindamycine Quinolones

Le traitement des ICD (3). Les molécules utilisées En première intention: métronidazole, vancomycine Deuxième intention: teicoplanine, rifampicine, linézolide…Mais données bibliographiques limitées

Comparaison des études prospectives randomisées des ICD Auteurs Traitement Patients (n) Guérison (%) Rechutes (%) Teasley (1983) Fekety (1989) De Lalla (1992) Groupe suédois (1994) Wenisch (1996) VA 500x4/10j MTZ 250X4/10j VA 250x4/10j TEI 100x2/10j TEI 100x2/7j TEI 50x2/7j VA 500x3/10j TEI 400x2/10j MTZ 500X3/10j AF 500X3/10j 52 42 24 22 20 26 23 29 31 28 52(100) 40(95) 24(100) 22(100) 20(100) 25(96) 19(83) 23(96) 27(93) 29(94) 27(96) 6(12) 2(5) 5(21) 4(18) 4(20) 2(8) 8(35) 8(33) 8(28) 5(16) 2(7)

Le traitement des ICD (4). Le métronidazole (Flagyl ) Administration PO Effets secondaires possibles: nausées, vomissements, éruption ou rash cutanée, effet antabuse si prise d’alcool, troubles neurologiques Schémas thérapeutiques étudiés et proposés [1,2]: 250-500 mg 3-4X/j pendant 7 à 10 jours 500-750 mg 3-4X/j pendant 7 à 10 jours Prix: 30 fois < / vancomycine [1] Teasley 1983, [2] Pothoulakis

Le traitement des ICD (5). La vancomycine Administration PO (aucune absorption digestive) L’administration IV ne permet pas d’atteindre des concentrations efficaces dans la lumière intestinale Efficacité dans 96% des cas [1-4] Schéma thérapeutiques : 125-500 mg X4/j aussi efficaces (Fekety 1989) Éradication du germe et de ses toxines dans 81% et 83% (Young 1985) Mais problématique de la sélection de souches d’entérocoque vanco-R [1] Teasley 1983, [2] De Lalla 1992, [3] Saginur 1984, [4] Bartlett 1984

Recommandations pour le traitement des ICD ( d’après [1]) Le traitement antibiotique doit être , si possible arrêté Un traitement spécifique immédiat n’est pas recommandé Lorsque le diagnostic de diarrhée à C.difficile est confirmé et qu’un traitement spécifique est indiqué, le métronidazole sera donné en priorité Si le diagnostic de diarrhée à C.difficile est hautement probable et que le patient est gravement atteint, le métronidazole sera donné avant même la confirmation du diagnostic La vancomycine per os sera réservée: ► Aux patients ne répondant pas au métronidazole ► Aux souche de Cd résistantes au métronidazole ► en cas d’allergie ou d’intolérance au métronidazole ► Aux femmes enceintes et aux enfants de moins de 10 ans ► Aux formes graves [1] Fekety R. Guidelines for the diagnosis and management of Clostridiun difficile-associated diarrhea and colitis. Am J Gastroenterology 1997 ;92:739-50.

Le traitement des ICD (6). Les autres traitements La teicoplanine Administration PO Schéma thérapeutiques : 100-200 mg X 2/j aussi efficaces Taux de rechute de 8% [De Lalla 1989 et 1992], chiffre non confirmé par une multicentique [Swedish CDAD Study Group 1994]

Le traitement des ICD (7). Les autres traitements La Bacitracine Bonne activité sur C.dfficile, mais résultats cliniques décevants Taux de rechute  34% et éradication de C.difficile et de ses toxines dans moins de 50% des cas [Dudley 1986] La rifampicine Rifaximine (Johnson. Anaerobe Soc Am, 7.2006)

Le traitement des ICD (8). Les autres traitements L’acide fucidique Administration PO Schéma thérapeutiques : 500 mg à 1g /j pendant 7 jours Mais expérience clinique très limitée [Cronberg 1984] Les résines échangeuses d’ions cholestyramine, colestipol fixent les toxines sans modifier l’écologie locale Efficacité clinique modérée (éradication de C.difficile et de ses toxines dans moins de 60% des cas [Kreutzer 1978, Tedeso 1979])

Le traitement des ICD (9). Les autres traitements Les probiotiques Permettrai la reconstitution de la flore digestive Études Protocoles Conclusions Surawicz 1989 Atcd multiples de CPM Vanco (1g/j/10J) + S.boulardii (1g/j) pendant 30 jours  Rechute de 85% McFarland 1993 Double aveugle (ATB standard vs ATB + S.boulardii) Vanco ou Mtz + S.boulardii lors d’une première rechute  Récidive de 50% Pas de ≠ pour un TT primaire

Le traitement des ICD (10). Les autres traitements La sérothérapie Existence d’un déficit immunitaire en IgG sériques anti-toxine A (étude pédiatrique chez des enfants en récidives) [Leung 1991]. Amélioration après injection de gammaglobulines riches en anticorps anti-toxines A

Le traitement des ICD (11). Chez l’enfant Arrêt de l’antibiothérapie Schémas thérapeutiques : ► métronidazole PO 35-50 mg/kg/j pendant 7-10 jours ► vancomycine PO 40 mg/kg/j pendant 7-10 jours Intérêt d’une administration de S.boulardii pendant 15 jours [Buts 1993]

Le traitement des ICD (12). ICD et poursuite d’un traitement antibiotique indispensable Traiter l’ICD selon les schémas précédents Remplacer les molécules initiales, si possibles par d’autres moins sélectives: ► Aminosides ► Glycopeptides ► Macrolides ► Linézolide

Traitement d’un premier épisode Sévérité: légère à modérée Cas très sévère (ileus, mégacôlon) Flagyl PO 500mg X3/j pendant 10 j Vancocine PO 500mg X 4/j pendant 10 j ± Flagyl IV 500mg X 3/j pendant 10 j Vomissements Effets II du Flagyl Vancocine PO 500mg X 4/j pendant 10 j Flagyl IV 500mg X 3/j pendant 10 j

Échec initial: absence de réponse clinique évaluée au 4°- 5° jour Traitement d’un premier épisode Sévérité: légère à modérée Flagyl PO 500mg X3/j pendant 10 j Échec initial: absence de réponse clinique évaluée au 4°- 5° jour Vancocine PO 500mg X 4/j pendant 10 j

Vancocine PO 500mg X 4/j pendant 10 j Récidives Première récidive Deuxième récidive Vancocine PO 500mg X 4/j pendant 10 j Réponse au MTZ lors du premier épisode Échec du MTZ lors du premier épisode Flagyl PO 500mg X3/j pendant 10 j Vancocine PO 500mg X 4/j pendant 10 j

Mesures prophylactiques . 1.Traitement des porteurs sains: Non recommandé à l’heure actuelle 2. Administration de S.boulardi [Surawick 1989] 1 g/j Étude prospective randommisée en double aveugle Moins de diarrhée dans le groupe traité (9,5% vs 22%, p< 0,01)

Le schéma thérapeutique paraît clair… En fait, il ne semble pas optimum. En effet: La durée du traitement pourrait être trop courte  Une cure de consolidation pourrait être envisagé  Les traitements séquentiels à dose dégressive sont à prohiber  Taux de récidives: Flagyl 19% vs 4% pour vancocine  (Aslam. Lancet 2005)  Compte tenu des échecs sous Flagyl , un traitement d’emblée par vancomycine à dose correcte (2g/j) pourrait être préconisé

2. La bactériologie (1)

Sensibilité de C.difficile aux antibiotiques (1) En pratique courante, les études de sensibilité sont rarement effectuées En effet: ► les traitements habituels sont toujours efficaces (pour l’instant) ► ATBgramme standard (par diffusion en gélose) mal adapté aux anaérobies stricts Rares études disponibles sur la fréquence des résistances % de résistance de C.difficile aux ATB Delmée 1988 Levett 1988 Niyogi 1992 Barbut 1999 Tetracyclines Erythromycine Rifampicine Chloramphénicol 18,5 22,7 9,7 - 7,5 8 6 11,6 23,7 64,2 23 14,5

Sensibilité de C.difficile aux antibiotiques (2) Habituellement sensible Amoxicilline Pipéracilline Imipénème Glycopeptides Imidazolés Erythromycine Tétracycline Chloramphénicol Résistance naturelle Céphalosporines Céfoxitine Moxalactam Fluoroquinolones

Sensibilité de C.difficile aux antibiotiques (3) La vancomycine et le métronidazole sont les molécules les plus fréquemment prescrites CMI Vancomycine: 0,25-4 mg/l Métronidazole: 0,25-1 mg/l Résistances 3 souches Vanco-R (Dworczynski 1991) Souches Vanco-I (Pelaez 1998) Résistance au métronidazole: ► Souches équines (20 % de résistance- Jang 1997) ► 11% (49/469) de souches R (Pelaez 1998) ► 3% de souches I (Barbut 1999)

Sensibilité de C.difficile aux antibiotiques (4) Mécanismes et supports génétiques des résistances Antibiotiques Mécanismes de résistance Macrolides Tétracyclines Chloramphénicol Chromosomique transférable (altération du ribosome) Chromosomique transférable (modification du ribosome) Inactivation enzymatique

4. Le diagnostic biologique (1). Il repose sur la mise en évidence de la toxine A et B sur des selles liquides. La recherche de toxine B sur culture cellulaire est la technique de référence (non disponible dans tous les labo et sensibilité < 100%) Si test initial négatif mais forte suspicion clinique, répéter la recherche de toxine une seconde fois. La coproculture et la recherche de C.difficile est difficile et longue

4. Le diagnostic biologique (2). Tests Avantages Inconvénients Sensibilité Spécificité Détection ECP toxine B Gold standard Expertise ++ long 80-90% 100% Détection toxine A et/ou B Rapide Souche toxine A déficiente 70-92% 97-100% PCR Rapide et fiable Contamination 91-97%

4. Le diagnostic biologique (3). Principes d’utilisation des tests Inutiles chez les patients asymptomatiques Le laboratoire ne technique pas les selles solides Test de contrôle pendant ou après le traitement non recommandé Test non effectué sur écouvillon Prélèvement correct si quantité de selles suffisante (au minimum 3 ml ou 3g, de préférence 10-20 ml de selles liquides) Test faussement négatif si la concentration de toxines est faible (< seuil de détection). Tets à répéter si suspicion clinique Un test positif sans diarrhée ou autres symptômes associés ne costitue pas un cas d’ICD et ne nécessite pas de traitement

Évolution de l’épidémiologie des ICD

Historique et situation mondiale actuelle (1) Depuis le début des années 2000: Canada (Québec) et Etats-unis  Multiplication par 10 des infections à C.difficile (ICD) Infections nosocomiales sévères et épidémiques Apparition de la souche O27 en 2003, et actuellement 80% des souches de Cd isolées au Québec, 50% dans certains états Américains Situation épidémique

Historique et situation mondiale actuelle (2) Depuis 2004: Europe Grande-Bretagne: 2400 décès, commission d’enquête Pays-Bas, Belgique: 50% des souches de Cd sont des O27 Début 2006, premier cas en France (Nord-Pas de Calais)

Particularités de la souches O27 (1) Taux de récidive Taux de mortalité 10% 1,5-2% 30% 5-10%

2. Sensibilité de C.difficile aux antibiotiques (4) Profil particulier de la souche O27 Habituellement sensible Amoxicilline Pipéracilline Imipénème Glycopeptides Imidazolés Erythromycine - R Tétracycline Chloramphénicol Clindamycine – I ou R Résistance naturelle Céphalosporines Céfoxitine Moxalactam Fluoroquinolones

Situation régionale actuelle (bilan INVS du 19/09/2006) 21 établissements touchés (7 encore en situation épidémique active) 278 cas au total ( de 1 à 103/établissement) 72% nosocomiaux 17 / 73 décès ± attribuables 91 souches O27 / 130 identifiées (70%) Essentiellement des sujets agés (moyenne  80 ans) en SSR-SLD

Situation locale actuelle (27/09/2006) Nb cas ICD % O27 ICD nosocomiales Décès ± attribuables CH Maubeuge 5 1(20%) 3(60%) - CH Avesnes 6 2(33%) 3(50%) CH Hautmont 20 8(40%) 15(75%) 1(5%) CH Liessies 3 1(33%) 3(100%) Total 34 12(35%) 24(70%) 1(3%)

Évolution de la courbe épidémique au CH1 Nb nouveaux cas En cours d’analyse O27 + O27 - Année 2006

Évolution de la courbe épidémique au CH2 Nb nouveaux cas En cours d’analyse O27 + O27 - Année 2006

La circulation des malades: c’est un problème CH Maubeuge CH 1 Avril 2006 La circulation des malades: c’est un problème CH 2

CH Maubeuge CH1 Avril 2006 CH2

Actions mises en place au niveau national Janvier 2006: réunion de l’Europeen Centre for Disease Prevention and Control Mars 2006: alerte des laboratoires de bactériologie (Nord-Pas de Calais) Avril 2006: alerte nationale de l’INVS Mai-juin 2006: mise en ligne et diffusion des recommandations (diagnostic, surveillance, prévention et contrôle) RAISIN Fin Aout: diffusion des recommandations (CTNILS)+ circulaire

Actions mises en place dans les hôpitaux Application des recommandations nationales Objectifs principaux  Détection rapide des cas  Non propagation de l’épidémie (isolement)  Réduction au maximum de la contamination de l’environnement du malade

 Recherche de toxine dans les selles Le diagnostic Diagnostic d’infection à C. difficile : devant la présence de toute diarrhée nosocomiale ou en cas d’iléus accompagné de fièvre, de douleurs abdominales et d’hyperleucocytose (particulièrement chez les patients âgés (> à 65 ans) avec des antécédents de traitement antibiotique dans le mois précédent)  Recherche de toxine dans les selles Si positive  Coproculture (isolement de C. difficile)  Envoi de la souche au CNR

Mesures d’information Explication de toutes les mesures de contrôle à toutes les personnes intervenant auprès des patients (cas suspects ou certains) Recommandations aux visiteurs: hygiène des mains Signalisation des précautions Pas de transfert de malade symptomatique (sauf exception) Information aux médecin traitant En cas d’épidémie ou de cas sévère:  Signalement interne  (EOH)  Signalement externe  DDASS et CCLIN

Mesures d’isolement pour les cas certains: précautions « contacts » Maintien en chambre seule ou regroupement des malades (cas certains et probables). Limitation des déplacements des patients infectés Hygiène des mains: lavage au savon doux puis friction avec SHA Protections à usage unique (gants et surblouses à manches longues Utilisation de matériel à usage unique ou dédié au patient (thermomètre, stéthoscope…) Déchets souillés sous emballage clos et iomperméable

Entretien des chambres Bionettoyage Chambres (sol et surfaces) au moins 1 fois par jour (surfaces horizontales, poignées de porte, équipement réutilisés…) Produit utilisé Nettoyage et désinfection à l’eau de Javel

Entretien des chambres: séquence en 3 temps Nettoyage avec un produit détergent Rinçage à l’eau Désinfection des sols et des surfaces avec une solution d’eau de Javel à 2,5% diluée au 1/5° Laisser sécher 10 mn Rinçage obligatoire des surfaces en inox