POST IAS 2011 : Actualités virologiques COREVIH LCA - 11 octobre 2011 POST IAS 2011 : Actualités virologiques V Brodard Laboratoire de Bactériologie – Virologie – Hygiène CHU Reims

WEBS01 Drug Resistance: A Bridge from Basic to Operations Research Pathogenesis of HIV Resistance: current knowledge and new methodologies Francesca Ceccherini Silberstein Cattedra di Virologia Università di Roma Tor Vergata

In 1989 …. 4 RT mutations were associated with drug-resistance

Today more than 100 mutations… IAS Dec 2010 Johnson VA, et al. Top HIV Medicine 2010

Knowledge of HIV-1 resistance is continuously evolving During the years, with the increasing number of new PIs, the number of PR mutations associated with PI-resistance is highly increased. IAS Evolution of HIV-1 resistance profiles follows improvements in regimens’ settings IAS 2010 IAS and Novel 5

Testing for minority resistant variants Paredes and Clotet, Eur Infect Dis 2008 More sensitive approaches New technologies 6 6 6

Proportion sans échec virologique 14 Influence des variants résistants minoritaires et de l’observance sur la réponse au traitement par INNTI (1) Rappel : méta-analyse (Li J, JAMA 2011) montrant l’influence des variants résistants minoritaires (VRM) sur la réponse aux INNTI 10 études 985 patients K103N (N=985) Y181C (N=435) M184V (N=228) K65R (N=163) Pas de VRM p < 0,001 1,0 0,8 0,6 0,2 0,4 0,0 250 500 750 1 000 1 250 1 500 VRM détectés Proportion sans échec virologique Jours Cette sous-étude concerne 3 essais et explore à la fois l’influence des VRM et celle de l’observance sur la réponse aux INNTI Li J, IHHDRW 2011, Abs. 8

15 Influence des variants résistants minoritaires et de l’observance sur la réponse au traitement par INNTI (2) Globalement excellente observance Le taux d’échecs virologiques est plus important pour le quartile le plus bas d’observance Observance médiane 80 % 95 % 99 % 100 % Taux d’échecs virologiques 38 % 15 % 11 % 17 % Observance (%) Quartiles d’observance Q1 Q2 Q3 Q4 20 40 60 80 100 Echec virologique (%) p < 0,001 Li J, IHHDRW 2011, Abs. 8

16 Influence des variants résistants minoritaires et de l’observance sur la réponse au traitement par INNTI (3) Q1 Q2 Q3 Q4 20 40 60 80 100 Détection VRM INNTI Pas de VRM INNTI 14 % 76 % 32 % 13 % 10 % 38 % 18 % 29 % Quartiles d’observance aux INNTI % échecs virologiques La présence de VRM aux INNTI augmente le risque d’échecs virologiques, quelque soit le quartile d’observance Li J, IHHDRW 2011, Abs. 8

Testing for minority resistant variants Paredes and Clotet, Eur Infect Dis 2008 More sensitive approaches New technologies 10 10 10

Capacité réplicative (activité luciférase) 29 Influence de la variabilité de l’intégrase sur la résistance au RAL et la capacité réplicative Etude de l’influence du background génétique (3 virus à polymorphismes différents dans l’intégrase) sur les niveaux de résistance et sur la capacité réplicative virale, en présence de mutations de résistance à RAL Résistance à RAL (FC) Capacité réplicative (activité luciférase) 0,1 1 10 1 000 10 000 100 Q148H N155H Y143C G140S/ WT HXB2 DR1093 DR7026 Q148H N155H Y143C G140S/ WT 2 000 4 000 8 000 12 000 6 000 10 000 HXB2 DR1093 DR7026 La variabilité génétique de l’intégrase semble peu influencer la résistance phénotypique à RAL, mais pourrait être responsable de variations importantes de la capacité réplicative Suzuki H, IAS 2011, Abs. WEPDA0206

34 Tropisme et sensibilité phénotypique d’isolats cliniques de VIH-2 au MVC (2) Sur 53 isolats VIH-2 testés : 34 classés R5 (64 %), 8 dual (23 %) et 11 X4 (13 %) Les isolats VIH-2 identifiés R5 sont sensibles au MVC et ceux identifiés X4 ou X4/R5 sont résistants (concordance entre les 2 tests) L’étude de corrélation phénotype/génotype permet de mettre en évidence des déterminants du tropisme X4 ou dual/mixte pour la boucle V3 de VIH-2 Mutations de la boucle V3 de VIH-2 associées à un tropisme X4 ou dual/mixte Mutations p Sensibilité (%) Spécificité (%) L18Z < 0,00001 100 V19K/R 89 Insertion 24 74 Charge nette globale V3 79 S22A/F/Y < 0,002 32 Q23R 58 I25L/Y < 0,0004 37 R28K 88 R30K < 0,02 50 82 Ces données phénotypiques et génotypiques permettent d’envisager la caractérisation du tropisme VIH-2 avant traitement par MVC Visseaux B, IHHDRW 2011, Abs 38

CV ultrasensible 1100 patients sous HAART depuis au moins 6 mois et indétectable (<50 copies/mL) CV ultrasensible (3 copies /mL) Suivi à M4 et M8  analyse des échecs virologiques CV >50 copies/mL (n=16) CV « mesurable » est associée d’échappement virologique 16 échecs /1100 patients Maggiolo F, IAS 2011, Abs. TULBPE030

TD or TND Target detected or target not detected Impact des ARV ? signal Nombre de copies/mL Seuil de quantification max Seuil de quantification min Target Detected <20 copies/mL Seuil de détection Target Non Detected Impact des ARV ? Impact clinique ?

CV indétectable : effet des différents schémas d’ARV 13 CV indétectable : effet des différents schémas d’ARV Cohorte Toulouse, 1 119 patients avec CV < 20 c/ml confirmée et traitement non modifié au cours des 6 derniers mois Séparation des patients en 2 groupes : CV indétectable (pas de signal) (46 %) et CV < 20 c/ml (54 %) Facteurs associés à CV indétectable (analyse multivariée) OR IC 95 % p 2 INTI + IP/r 1 2 INTI + RAL 1,27 0,82 – 1,98 NS 2 INTI + INNTI 0,56 0,42 – 0,75 0,0001 Cuzin L, IAS 2011, Abs. TUPE068

CV indetectable Impact des ARV N = 73 naïfs Impact sur les CD4 Endo T, IAS 2011, Abs.MOPE135

Managing HIV Treatment in 2011 Giovanni Di Perri University of Torino, School of Medicine Torino, Italy Ospedale Amedeo di Savoia

When to Start Di Perri G, IAS 2011, Abs.MOPL0103

DHHS Guidelines and CD4 count 1996 – all with CD4+ < 500 cells/mm3 or CD4+ > 500 and VL > 30,000 copies/mL 1997 – initiate if VL > 10,000 copies/ml 2000 – CD4+ < 350 cells/mm3, or VL > 30,000 copies/mL, or CD4+ 350-500 cells/mm3 and VL 5,000-30,000 copies/mL 2002 – definitive if CD4+ < 200 cells/mm3, otherwise clinical judgment 2003 – definitive if CD4+ < 200, offer 200-350, some treat and some defer >350 cells/mm3 and VL >55,000, and most defer if VL <55,000 2004 – definitive if CD4+ < 200, offer 200-350, most defer >350 cells/mm3 and VL >100,1000, and should defer if VL <100,000 2008 – definitive if CD4+ < 350 cells/mm3, otherwise consider 2009 – definitive if CD4+ < 500 cells/mm3, otherwise consider Di Perri G, IAS 2011, Abs.MOPL0103

Nouvel algorithme VERSION 11 – octobre 2011 hivfrenchresistance.org