Radiothérapie dans le traitement du cancer du col utérin L. Kanouni, H. El Kacemi, K. Hassouni, T. Kebdani, N. Benjaafar, B.K. El Gueddari Cours supérieur sur les cancers du col utérin 23 – 25 Avril 2009. Marrakech

Introduction Cancer fréquent dans les pays en développement 2ème cancer chez la femme au Maroc Accessible à l’examen clinique et au dépistage HPV 16 et 18: 90 % des cas stades avancés : > ¾ des cas Radiothérapie exclusive : Traitement des stades précoces Radio-chimiothérapie concomitante (RCC) : traitement standard des stades avancés

Histoire naturelle Voies d’extension :  Locale : col, utérus, vagin, paramètres, vessie et rectum  Ganglionnaire : pelvienne iliaque ext, int, Ifs et LA  Métastases : Poumon, foie, os

Bilan d’extension - Examen sous AG - TDM ou mieux IRM pelvienne - TDM abdominale - Radiographie thoracique - PET

Classification FIGO Montreal 1995

Classification FIGO 2008

Classification Stades précoces : IA, IB1, IIA1 Stades avancés : IB2, IIA2, IIB, III et IV

Facteurs pronostiques Stades précoces Tumeur : Taille tumorale Profondeur de l’invasion Emboles vasculaires Marges positives Type histologique: ADK, Adenosquameux N : N+ Stades évolués : stade, taille de la tumeur, N LA

Résultats équivalents Traitement Stades précoces : IA, IB1, IIA1  Chirurgie  Radiothérapie  Traitement radio-chirugical Résultats équivalents

Traitement Stades précoces : IA, IB1, IIA1 Choix du traitement :  Tenir compte de : Âge Désir de grossesse Comorbidité Taille tumorale  Éviter l’association des 2 moyens : Morbidité sévère : 28% vs 12% (p=0,0004) Landoni, Lancet 1997

Traitement Essai randomisé : Landoni ( Lancet 1997; 350: 535 )  Cancer du col utérin stade IB-IIA  Chirurgie (172 ptes) vs RTH (171 ptes)  Équivalence: CL et survie  Radiothérapie adjuvante: 65% des cas

Traitement

GOG 92; Int j. Rad Oncol Biol Phys vol65, N1 pp169-176,2006 Traitement Stades précoces : IA, IB1, IIA1 Faible risque : Chirurgie exclusive N-, ELV-, T<4cm, Invasion stromale< 1/3 Risque intermédiaire : Chirurgie + RT postop N- et au moins 2 des facteurs suivants : ELV+, Invasion stromale>1/3, T>4cm, ADK GOG 92; Int j. Rad Oncol Biol Phys vol65, N1 pp169-176,2006

Traitement Stades précoces : IA, IB1, IIA1 Haut risque : Chirurgie + RCC à base de cisplatine N+, Marges positives Chirurgie+RT Vs Chirurgie+RCC 85% N+ Réduction de 50% du risque de récidive locale A 4 ans SSP: 63% vs 80% (p:0,003) SG: 71% vs 81% (p:0,007) Itergroup; JCO,18:1606-13,2000

Traitement Stades avancés : IB2, IIA2, IIB, III, IV RCC (CDDP 40mg/m2/sem) + Curiethérapie, 1999, US NCI : essais randomisés positifs Radio-chimiothérapie concomitante : standard

3-Year Overall Survival (%) Study N Stage Chemotherapy Regimen 3-Year Overall Survival (%) GOG 85 368 IIB-IVA 1) Cisplatin/5-FU 2) Hydroxyurea 1)67 2)57 GOG 123 386 IB bulky 1)Cisplatin 2) NFT 1)83 2)74 SWOG 8797 243 IA2-IIA 1)87 2)77 RTOG 9001 389 1)75 2)63 GOG 120 526 1) Cisplatin 2)Cisplatin/5-FU/Hydroxyurea 3) Hydroxyurea 1)65 2)65 3)47

Meta-analyse (J. A. Green 2001)  19 essais randomisés, 4580 malades  RT-CT concomitante VS RT seule  12 avec CDDP, 7 sans CDDP ( hydroxyuree, bleomicyne, vincristine…)  Objectifs survie globale et SSR CL et à distance toxicité aiguë et tardive Green JA , Lancet 2001, 358, 781

Meta-analyse (J. A. Green 2001)  SSR : Bénéfice absolu de 16 %  SG : Bénéfice absolu de 12 %  Contrôle local  Taux des métastases à distance Bénéfice évident : RT-CT à base de CDDP Stades précoces de mauvais Pc Mise à jour 2005, 24 Essais, 21 publiés : confirme les résultats

Meta-analyse (J. A. Green 2001) Number of trials Hazard ratio (95% CI) Effect p value Heterogenlty Trial grouping Platinum Non platinum All 97-10,12,13,20,26 46,11,14,25 13 0.63 (0.56-0.72) 0.57 (0.47-0.70) 0.61 (0.55-0.68) <0.0001 0.003 0.03 0.001

Meta-analyse (J. A. Green 2001) Toxicités aigues grade 3 et 4 Number of trials Treatment (events/patients) Control (event/patients) Odds ratio (95%CI) p Site of toxicity Haemoglobin White cell count Platelets Haematological not Otherwise specified Genitourinary Gastrointestinal Neurological dermatological 69-11,13,25,26 99-14,24-26 89-14,24,25 37,8,21 67-9,13,26 67-9,10,13,26 39,10,13 47-9,13 64/1141 216/1328 18/1223 112/390 9/1106 105/1106 3/653 15/836 30/796 74/979 2/874 5/391 18/941 40/941 2/484 11/670 1.49 (0.98-2.27) 2.21 (1.72-2.93) 3.73 (1.53-9.10) 8.60 (5.81-12.74) 0.43 (0.20-0.92) 2.22 (1.58-3.11) 1.11 (0.19-6.56) 1.09 (0.50-2.39) 0.06 <0.0001 0.004 0.03 0.90 0.80

Chimiothérapie néoadjuvante et adjuvante à la radiothérapie Beaucoup de controverses, séries hétérogènes (Méta analyse F. Tierney. Eur J Cancer 2003; 39:2470–86) Comparaison avec Radiothérapie exclusive (pas un standard), globalement pas de bénéfice

Techniques d’irradiation RTH externe 2D  Photons de haute énergie  10 MV 2 fx AP/PA ou mieux 4 fx en boite Englober le volume tumoral et les chaînes gg pelviennes L4-L5 ou L5-S1  trou obturateur Les limites des fx latéraux selon l’extension à la TDM ou IRM 46 Gy , 2Gy / Fraction , 5fractions/semaine

Techniques d’irradiation RTH externe 2D

RTH conformationnelle 3D GTVt = tumeur primitive définie par l’examen clinique et l’IRM GTVn = basé sur TDM, IRM ou au mieux PET Scan au FDG GTVt GTVn

RTH conformationnelle 3D CTV = GTV + paramètres+ utérus+ une partie du vagin+ gg régionaux CTV vagin : si pas de lésions macro : 2 cm en dessous du col Si lesion macro 1/3 sup : ½ vagin Si lésion macro en dessous du 1/3 sup : tout le vagin

RTH conformationnelle 3D CTV n : Si N0 : gg iliaques externes Si N : un relais au dessus des gg envahis Si envahissement du ligament utérosacré, ou parametre distal : inclure les gg présacrés Si lésions macros 1/3 inf vagin : inclure les inguinaux

RTH conformationnelle 3D Organes à risque Vessie (V60≤50%) Rectum (V60 ≤50%) Grêle (Dmax ≤ 50Gy) Têtes et cols fémoraux (V50≤10%)

RTH conformationnelle 3D IMRT Réduction toxicité gastrointetinale aigue Grade 1 : 75% Vs 34% (p=0,001) Grade 2 : 91% Vs 60% (p=0,002) Roeske JC, Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 48:1613-21

Curiethérapie 2 types de curiethérapie LDR : hospitalisation de qq jours HDR : ambulatoire (1frac/sem) Curiethérapie

Curiethérapie - Curiethérapie utéro-vaginale ou vaginale - Traite la tumeur centropelvienne (Boost) - Césium 137, Iridium 192 - Applicateurs : Fletcher, Delouche, ring, syst de moulage - Projecteur de source

Curiethérapie

Curiethérapie - Dose : 80 Gy au point A - Doses au niveau des points ICRU 58 vessie et rectum: - BED vessie pour 75 Gy LDR = 125 Gy - BED rectum pour 70 Gy LDR = 110 Gy BED = total dose (1 + dose/fraction/(/)

Recommendations for implementation of high dose rate 192Ir brachytherapy in developing countries by the Advisory Group of International Atomic Energy Agency ABS suggested doses of EBRT and HDR brachytherapy to be used in treating early and advanced cervical cancer

Recommendations for implementation of high dose rate 192Ir brachytherapy in developing countries by the Advisory Group of International Atomic Energy Agency ABS suggested doses of EBRT and HDR brachytherapy to be used in treating early and advanced cervical cancer

Curiethérapie

Nouvelles tendances Chimiothérapie néoadjuvante : essai EORTC55994

Nouvelles tendances Nouvelles associations avec la RT: - CDDP+Tirapazamine - Carboplatine+Paclitaxel Nouvelles drogues - Sels de platine : Carboplatine, Nedaplatine - Gemcitabine, Capecitabine Nouvelles thérapies ciblées : anti cox2 (Celocoxib), anti VEGF (Bevacizumab), anti EGFR (Cetuximab, Erlotinib)