Inhibition du métabolisme de phase 1 et conséquences 16/11/07 Inhibition du métabolisme de phase 1 et conséquences TT de biométabolisme Sujet 3.2 Joubert Maxime / Barichard Tristan

1/15 Introduction Xénobiotiques biotransformés par de nombreuses réactions, les premières constituent celles de phase I En phase I interviennent des cytochromes P450 et des hydrolases On va étudier les P450 P450 sont des enzymes donc potentiellement inhibés

Plan I. Inhibitions des P450 1-Place des P450 et rôle 2/15 Plan I. Inhibitions des P450 1-Place des P450 et rôle 2-Les inhibitions réversibles 3-Les inhibitions irréversibles II. Conséquences 1-Interactions bénéfiques 2-Interactions non désirées

P450 dans l’organisme I.1 Place des P450 et rôles 3/15 I.1 Place des P450 et rôles P450 dans l’organisme Réactions appliquées aux xénobiotiques Phase 1: Fonctionnalisation, obtention de molécules polaires Localisation P450: ubiquitaire, réticulums endoplasmiques, 70% sont présents dans le foie Cofacteurs: O2, NADPH2 et NADH Temps de demi-vie: 24H

Structure des P450 P450 = Hème + Apoprotéine 4/15 I.1 Place des P450 et rôles Structure des P450 P450 = Hème + Apoprotéine Hème = protoporphyrine + fer Equilibre: fer hexacoordonné dit de bas spin/ fer pentacoordonné dit de haut spin Interaction substrat ou inhibiteur: déplacement de l’équilibre

Les inhibitions réversibles (1) 5/15 Les inhibitions réversibles (1) Réversibles car mise en jeu de liaisons de faible énergie 3 types: compétitive, non-compétitive et incompétitive Souvent inhibitions mixtes

Les inhibitions réversibles (2) 6/15 Les inhibitions réversibles (2) Inhibiteurs compétitifs: Liaison au site actif → blocage de l’activité enzymatique Fréquent dans les interactions médicamenteuses Autres inhibiteurs Ne se lient pas au niveau du site actif Non-compétitifs: A l’enzyme libre Incompétitifs: Au complexe enzyme-substrat Phénomènes moins fréquents

Les inhibitions irréversibles 7/15 Les inhibitions irréversibles Irréversibles car liaison covalente avec le fer 2 types selon la provenance de l’inhibiteur: Inactivation par le composé directement Inactivation suicide par les produits résultants de l’action catalytique de l’enzyme. Saturable, dépendante des cofacteurs et du temps

Source: PHARMA-FLASH, Volume 29, N°4, 2002 8/15 II. Conséquences Nombreuses inhibitions: Source: PHARMA-FLASH, Volume 29, N°4, 2002

II.1 Inhibition suite à une pathologie 9/15 II.1 Inhibition suite à une pathologie Phase aiguë de la réaction inflammatoire: IL-1 et IL-6 inhibent les P450 hépatiques Intensification de la réaction inflammatoire Risque: possibilité syndrome de réponse inflammatoire systémique

II.2 Interactions bénéfiques 10/15 II.2 Interactions bénéfiques Par augmentation de la biodisponibilité: Effet de choc, rapidité Diminution de la dose thérapeutique → diminution du coût → diminution des résistances Exemple: insecte résistance pyréthrine mort Dégradation partielle CYP3A4 pipéronyl butoxyde Augmentation biodisponibilité -

II.2 Interactions bénéfiques 11/15 II.2 Interactions bénéfiques Autres exemples: saquinavir (antirétroviral HIV-1) + ritonavir, inhibiteur suicide du CYP3A4 ciclosporine (contre le rejet des greffes) + kétoconazole, inhibiteur du CYP3A4 Effets indésirables: l’érythromycine, inhibiteur puissant de la CYP3A4 augmente le risque de toxicité rénale aiguë par la cyclosporine Limites:

II.3 Interactions non désirées 12/15 II.3 Interactions non désirées CYP3A4 → 30% des P450 du foie 50% activité métabolique Donc principale enzyme concernée. Provoquées: Par l’alimentation Par le schéma thérapeutique

II.3 Interactions non désirées 13/15 II.3 Interactions non désirées Provoquées par l’alimentation (exemples): Jus de pamplemousse: substances inhibant les CYP3A4 intestinales Mécanisme: augmentation de la biodisponibilité des molécules Source: Greenblatt et al, Clin Pharmacol Ther, 2003 → danger: avec simvastatine, l'atorvastatine

II.3 Interactions néfastes 14/15 II.3 Interactions néfastes Provoquées par le schéma thérapeutique (exemple): - CYP3A4 Dégradation partielle: effet normal Traitement: hypercholesterolémie (Maladie athéromateuse) rhabdomyolyse Source: Hsyu et al, Antimicrob Agents Chemothers, 2001

15/15 Conclusion Les inhibitions augmentent la biodisponibilité des xénobiotiques Interactions médicamenteuses à ne pas négliger Connaissances nécessaires: Diminuer les risques en clinique Développer de nouvelles voies thérapeutiques