Etude ESTHER Février 2007

2 Etude Esther : généralités o Le contexte :  Etude ESTHER = EStrogen and THromboEmbolism Risk  Menée par l’INSERM, Directeur de Recherche : Dr Scarabin o Objectifs :  Evaluer l’impact thromboembolique veineux du Traitement Hormonal de la Ménopause impact de la voie d’administration des estrogènes impact du progestatif associé en fonction de la présence ou non de facteurs de risque

3 Esther : méthodologie (1) o Etude multicentrique de type « cas-témoins »  Etude d’observation  Recherche dans le passé de deux groupes de sujets, l’un atteint d’une maladie (les cas), l’autre indemne de cette affection (les témoins), la fréquence d’exposition au facteur étudié (pour Esther, le THS) o Etude ESTHER Recrutement : femmes ménopausées Les cas : femmes avec 1er épisode de MTEV (phlébites profondes/embolie pulmonaire) documenté Les témoins : femmes semblables (« appariées ») indemnes de cette maladie Fréquence d’exposition à un traitement hormonal de ménopause et à quel traitement ?

4 Etudes cas-témoins : design Exposés Non exposés Exposés Non exposés Cas Témoins Direction de l’enquête : rétrospective

5 Etude Esther : méthodologie (2) o 1 « cas » pour 3 témoins o Recrutement : femmes ménopausées agées de 45 à 70 ans o Incluses entre 1999 et 2006  Cas et témoins hospitaliers et communautaires  En cas-381 témoins  En cas- 597 témoins o Résultats exprimés en risque relatif (RR) sous forme Odds Ratio (OR) avec Intervalle de confiance à 95%

6 Risque Relatif RR ou OR (odds ratio) avec IC à 95% o Quand l’IC est « à cheval » sur le chiffre 1, l’augmentation (ou diminution) du risque est Non Significative o Le traitement n’a pas d’influence sur le risque spontané  Il ne l’augmente pas  Ne le diminue pas  Le risque reste le même que chez les femmes non traités Risque relatif thrombolique veineux sous THS 0,9 3,5 0,51,02,03,0 Sans traitement Risque spontané = 1 1 1,8 6,8 0,51,6 Estrogènes oraux Estrogènes cutanés

7 o Impact de la voie d'administration des estrogènes sur le risque thromboembolique veineux chez les femmes ménopausées  Lancet 2003 o Prothrombotic Mutations, Hormone Therapy, and Venous Thromboembolism Among Postmenopausal Women Impact of the Route of Estrogen Administration  Circulation 2005 o Obésité et risque thromboembolique veineux chez les femmes ménopausées : impact de l’hormonothérapie en fonction de la voie d’administration des estrogènes. Etude ESTHER.  Journal of Thrombosis and Haemostasis o Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the progestogens. The ESTHER study.  Canonico et al Circulation 2007 Etude ESTHER : toutes les publications

8 Août Lancet. Impact TEV de la voie d'administration des estrogènes. o Etude menée entre cas-381 témoins o Résultats (voir graphe)  ar comparaison aux femmes non traitées, les estrogènes oraux multiplient le risque thromboembolique veineux par 3,5 RR = 3,5 (IC 95% : 1,8-6,8) en particulier chez les femmes avec un facteur de risque cardio-vasculaire (HTA, diabète ou obésité) RR = 11,5 (1,8-73,2)  les estrogènes cutanés ne modifient pas le risque RR = 0,9 (IC 95% : 0,5-1,6) o Meilleure sécurité d’emploi des estrogènes cutanés vis-à-vis du risque thromboembolique veineux Differential association of oral and transdermal oestrogen-replacement therapy with venous thromboembolism risk. Scarabin PY, Oger E, Plu-Bureau G; EStrogen and THromboEmbolism Risk Study Group. Lancet Aug 9;362(9382):428-32

6,8 1,8 Lancet Risque thromboembolique veineux (RTEV) suivant la voie d’administration des estrogènes Etude ESTHER 2003 : cas (155) - témoins (381) 3,5 1 Risque spontané Sans traitement Estrogènes par voie orale 0,9 1,6 0,5 Estrogènes par voie cutanée Risque relatif exprimé en Odds ratio et IC 95% Differential association of oral and transdermal oestrogen-replacement therapy with venous thromboembolism risk. Scarabin PY, Oger E, Plu-Bureau G; EStrogen and THromboEmbolism Risk Study Group. Lancet Aug 9;362(9382):428-32

10 o Etude menée entre cas (embolie pulmonaire/ phlébite profonde) 554 témoins appariés o Anomalies de la coagulation 5 % facteur V Leiden 2.5 % mutation du gène de la prothrombine o Résultats (voir graphe) Circulation 2005 Impact de la voie d’administration des estrogènes sur le RTEV des femmes à risque de thromboses Straczek C, Oger E, Jonage-Canonico MBY, Plu-Bureau G, Conard J, Meyer G, Alhenc-Gelas M, Levesque H, Trillot N, Barrellier MT, Wahl D, Emmerich J, Scarabin PY, ESTHER study group. Prothrombotic mutations, hormone therapy, and venous thromboembolism among postmenopausal women. Impact of the route of estrogen administration. Circulation 2005; 112:

Etude ESTHER 2005 : cas - témoins 1 1,2 25,5 4,1 2,3 7,4 95 Sans traitement Risque relatif exprimé en Odds ratio OR et IC 95% 9,9 2,0 6,9 4,4 1,8 0,8 4,1 Estrogènes oraux Estrogènes cutanés Estrogènes oraux Estrogènes cutanés Circulation RTEV suivant la voie d’administration des estrogènes chez les femmes porteuses ou non d’une anomalie de la coagulation Straczek C, Oger E, Jonage-Canonico MBY, Plu-Bureau G, Conard J, Meyer G, Alhenc-Gelas M, Levesque H, Trillot N, Barrellier MT, Wahl D, Emmerich J, Scarabin PY, ESTHER study group. Prothrombotic mutations, hormone therapy, and venous thromboembolism among postmenopausal women. Impact of the route of estrogen administration. Circulation 2005; 112: Femmes sans anomalies 7,1 2,4 Sans traitement Femmes avec anomalies

12 J. Thrombosis RTEV en fonction du poids et de la voie d’administration des estrogènes o Recrutement cas- 416 témoins indemnes (hôpital) 62 cas – 181 témoins indemnes (cas communautaires) o Résultats  l’administration d’un estrogène par voie orale à une femme en surpoids ou obèse majore son risque TEV alors que l’administration d’un estrogène cutané ne confère pas de risque additionnel. Obesity and risk of venous thromboembolism among postmenopausal women : differential impact of hormone therapy by route of estrogen administration. The ESTHER Study M Canonico, E Oger, J Conard, G Meyer, H Lévesque, N Trillot, MT Barrellier, D Wahl, J Emmerich and PY Scarabin on behalf of the EStrogen and THromboEmbolism Risk (ESTHER) Study Group.. JTH 2006 (in press)

Canonico et coll. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2006 ; 4: J. Thrombosis RTEV en fonction du poids et de la voie d’administration des estrogènes Etude ESTHER 2006 : cas (253) - témoins (597) 1 5,4 14,1 2,1 1,2 5,9 20,6 4,0 4,8 88,1 7,8 2,1 0,7 10,2 2,9 2,7 11,7 3,0 4,5 1,7 5,8 1,5 30,2 3,5 Estrogènes oraux Non traitées Estrogènes cutanés Non traitées Non traitées IMC<2525 ≤IMC<30 IMC ≥30 Risque relatif exprimé en Odds ratio OR et IC 95% Estrogènes cutanés Estrogènes cutanés Estrogènes oraux Estrogènes oraux

14 Circulation Impact thrombo embolique veineux du THS suivant la voie d’administration des estrogènes et le progestatif associé o Recrutement  Femmes ménopausées agées de 45 à 70 ans 257 cas/611 témoins o Résultats Canonico M et al. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of progestogens, the ESTHER study. 11th World Congress on the menopause : In : 11th World congress on the Menopause ; Buenos Aires, October Climacteric 2005 ; 8 (suppl 2) : 125 (abst 0182).

Canonico M et al. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of progestogens, the ESTHER study. Circulation : Circulation THS et risque thromboembolique veineux : impact du progestatif associé aux estrogènes Etude ESTHER 2005 : cas (257) - témoins (611) 1 0,9 4,9 1,0 1,8 0,6 8,2 Non traitées Risque relatif exprimé en Odds ratio OR et IC 95% 5,9 1,7 2,9 3,2 2,0 0,4 0,6 1,2 0,3 Estrogènes oraux + progestatif Estrogènes cutanés + progestatif norpregnane Estrogènes cutanés + progestatif pregnane Estrogènes cutanés + Progestérone naturelle micronisée Estrogènes cutanés seuls

16 En conclusion, les résultats de l’étude ESTHER suggèrent : o Qu’il existe une augmentation du risque thrombo-embolique veineux (RTEV) chez les femmes recevant un estrogène par voie orale ; o Que ce risque serait augmenté chez les femmes utilisant un progestatif norprégnane associé à un estrogène cutané ; o Que ce risque ne serait pas augmenté chez les femmes recevant un estrogène par voie cutanée seul ou en association à la progestérone naturelle micronisée ou à un progestatif prégnane ; o Que l’administration d’un estrogène par voie orale à une femme en surpoids ou obèse majore ce risque alors que l’administration d’un estrogène cutané ne confère pas de risque additionnel.

17 « L’administration des estrogènes par voie cutanée offre une meilleure sécurité que leur administration par voie orale vis-à-vis du risque thromboembolique veineux, y compris chez les femmes à risque spontanément augmenté »

18 Estrogènes oraux Effet de 1 er passage hépatique Activation de la coagulation (sens thrombogène) Modifications de certaines synthèses hépatiques dont facteurs de l’hémostase Pourquoi ces différences suivant la voie d’administration des estrogènes ? Augmentation du RTEV

19 Afssaps Juin Point d’étape sur le traitement hormonal de la ménopause (THM)

20 o Hormone Therapy and Venous Thromboembolism Among Postmenopausal Women: Impact of the Route of Estrogen Administration and Progestogens: The ESTHER Study o Marianne Canonico, Emmanuel Oger, Geneviève Plu- Bureau, Jacqueline Conard, Guy Meyer, Hervé Lévesque, Nathalie Trillot, Marie-Thérèse Barrellier, Denis Wahl, Joseph Emmerich, Pierre-Yves Scarabin for the Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) Study Group Circulation :