Etude DIRECT Diabetic Retinopathy Candesartan Trials Programme Evaluation, contre placebo, de l’effet du candesartan sur l’incidence et la progression/régression de la rétinopathie chez des diabétiques de type 1 et de type 2 DIRECT Programme Study Group. Effect of candesartan on prevention (DIRECT-Prevent 1) and progression (DIRECT-Protect 1) of retinopathy in type 1 diabetes: randomised, placebo-controlled trials. Lancet. 2008 Sep 25. Effect of candesartan on progression and regression of retinopathy in type 2 diabetes (DIRECT-Protect 2): a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2008 Sep 25. Le programme DIRECT a été mené conjointement par les laboratoires Takeda et Astra Zeneca 1

Justification du programme DIRECT Un bénéfice des antagonistes du système rénine-angiotensine sur la rétinopathie diabétique est possible sur des bases physiopathologiques Il a été suggéré cliniquement par les résultats de l’étude EUCLID montrant un retard d’apparition et une moindre progression.

Objectifs du programme DIRECT Objectif premier Vérifier l’hypothèse selon laquelle l’administration à doses fortes d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine 2 (candesartan, 16 à 32 mg/jour) peut retarder l’apparition d’une rétinopathie chez les diabétiques de type 1 ou en retarder la progression chez les diabétiques de type 1 ou 2. Objectif second Vérifier si un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine 2 peut faire régresser les lésions rétinienne des diabétiques de type 2

Programme DIRECT : 3 études indépendantes randomisée contre placebo réunies pour l’évaluation de l’effet rénal

Critère principal d’évaluation PROGRAMME DIRECT Critère principal d’évaluation - Critère principal dans DIRECT PREVENT -1 : Evolution  2 niveaux ETDRS, par rapport au stade initial (10/10), pour l’incidence - Critère principal dans DIRECT Protect 1 & 2 : Progression  3 niveaux ETDRS, par rapport au stade initial ( 20/10 &  47/47), pour la progression Niveau Sévérité 10 20 35 43 47 53 61, 65, 71, 75, 81 Absence de rétinopathie Microanévrysmes isolés Rétinopathie non proliférante légère Rétinopathie non proliférante modérée Rétinopathie non proliférante modérément sévère Rétinopathie non proliférante sévère Rétinopathie proliférante Critère secondaire : Régression  3 grades de la rétinopathie, par rapport au stade initial 5

Programme DIRECT : Profil des patients inclus dans les 3 études Prevent 1 Protect 1 Direct- Protect 2 Nb de patients Age (ans) Durée du diabète (ans) Microalbuminurie Pression artérielle (mm Hg) PAS PAD Grade rétinopathie ETDRS * En cas de traitement antihypertenseur 1421 18-50 1-15 No 130 85 10/10 1905 1-20  20/10 et jusqu’à 47/47 37-75 130 ( 160)* 85 ( 90)* 20/10  47/47 Nombre de patients Age (ans) Durée du diabète (ans) Microalbuminurie non non non Pression artérielle PAS  130 PAS  130* PAS  130** PAD  85 PAD  85* PAD  85 ** Grade sur l’échelle ETDRS ---------------------------------------- Renvois en bas de tableau * sans traitement (aucun hypertendu) ** sans traitement ( 160/90 en cas de traitement) 6

Programme DIRECT : Profils de pressions artérielles observés dans les 3 études DIRECT – Prevent 1 DIRECT Protect 1 DIRECT- protect 2 C P Normotendus 711 (100%) 710 (100%) 951 (100%) 954 ( 100%) 363 (38%) 362 (38%) PAS (mm Hg) (+/- ds) 116 (9,5) 116 (9,6) 117 (9,6) 117 (9,8) 123 (8,7) 123 (9.0) PAD (mm Hg) (+/- ds) 72 (6,9) 72 (7,3) 74 (6,5) 73 (6,9) 75 (6,4) 76 (6,5) Hypertendus traités 588 (62%) 592 (62%) 139 (12,7) 139 (12,0) 79 (6,9) 80 (7,1)

En abscisse : temps depuis la randomisation (ans) En ordonnée : Proportion cumulée N à risque Placebo Remettre le rapport de risque et le p dans la même taille de police et mieux alignés DIRECT-PREVENT 1. Critère principal : proportion cumulée de patients ayant développé une rétinopathie d’au moins 2 grades dans la classification ETDRS Rapport de risque 0,82 (0,67-1,00) Chez les diabétiques de type 1, le candesartan montre une tendance très forte pour retarder l’apparition d’une rétinopathie 8

DIRECT-PREVENT 1. Critère secondaire : Différents niveaux de progression dans la classification ETDRS Au moins 3 grades ETDRS RR 0,65 (0,48-0,87 ; p=0,003) Légende de la petite figure En abscisse garder uniquement « années » En ordonnées « proportion cumulée » Remettre les lignes blanche et orange en face de placebo et candesartan (dans cet ordre) 9

DIRECT-PROTECT 1. Progression ≥ 3 grades ETDRS Légendes en français comme précédemment Ajouter l’identification de candesartan (orange) et placebo (blanc) Chez les diabétiques de type 1, le candesartan ne permet pas, sur la base de critères très rigoureux, de freiner la progression d’une rétinopathie déjà installée. 10

DIRECT-PROTECT 2 Progression ≥ 3 grades ETDRS Régression ≥ 3 grades ETDRS p = 0,8 p = 0,9 p = 0,2 p = 0,009 Légendes en français comme précédemment Ajouter l’identification de candesartan (orange) et placebo (blanc) Chez les diabétiques de type 2, le candesartan a un effet favorable sur la rétinopathie dont il favorise la régression mais sans avoir d’effet significatif pour empêcher sa progression. 11

Evolution de la pression artérielle (mm Hg) dans les 3 études du programme DIRECT ∆ PAD -2,7 mm Hg Ajouter en dehors des figures placebo en blanc et candesartan en orange (une seule fois) Années Années 12

Programme DIRECT p = 0,005 p = 0,03 p = 0,003 Légende abscisse : Variations du nombre de classes entre inclusion et dernière visite Légende ordonnée : idem en français : patients (%) Ne faudrait il pas agrandir légèrement les légendes ? Dans les 3 études la tendance à un glissement des histogrammes de distribution des lésions rétiniennes représentatifs du candesartan vers la gauche témoigne d’une tendance à l’amélioration 13

DIRECT PROTECT Diabète 1 DIRECT PROTECT Diabète 2 Tolérance DIRECT PREVENT Diabète 1 DIRECT PROTECT Diabète 1 DIRECT PROTECT Diabète 2 C (n=710) P (n=951) (n=949) (n=953) Arrêt du trt pour effet indésirable 22 (3,1%) 18 (2,5%) 17 (1,8%) 16 (1,7%) 37 (3,9%) 42 (4,4%) Décès 7 (1,0%) 5 (0,7%) 7 (0,7%) 8 (0,8%) 35 (3,7%) Dans les 3 études la tolérance du candesartan (16 à 32 mg/jour) a été comparable à celle du placebo

Etude DIRECT : résumé Administré à la dose de 16 à 32 mg/jour, chez des diabétiques de type 1, le candesartan retarde l’apparition d’une rétinopathie. A cette même dose, chez des diabétiques de type 2, il favorise la régression d’une rétinopathie installée mais sans que sa tendance à en limiter la progression ne soit statistiquement significative. Que ce soit chez les diabétiques de type 1 ou 2, dans les trois études, le niveau global de la rétinopathie tendait à être globalement meilleur. Aucun effet favorable n’a été noté sur l’apparition d’une néphropathie En dépit d’une dose relativement forte, la tolérance du candesartan a été comparable à celle du placebo.

Conclusion La tendance très marquée pour un effet favorable du candesartan sur l’apparition d’une rétinopathie chez les diabétiques de type 1 et d’une façon générale sur son évolution quel que soit le type de diabète justifie son usage chez les diabétiques dans toutes les indications d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine 2 dont cette catégorie de patients peut relever. 16