PANCREATITES GENETIQUES Cas de Melle CARPENTIER (2001)

Antécédents Familiaux : Père : DID depuis l'âge de 45 ans Mère : pancréatite aigue avec cholécystectomie à l’âge de 20 ans , DNID Personnel : Contraception orale par Triminulet depuis 8 ans. Prise médicamenteuse habituelle de paracétamol, FORLAX, CANTALAX. Surcharge pondérale : IMC = 28,7 Pas de consommation éthylique Pas de radiothérapie abdominale Origine française

Histoire de la maladie Décembre 1991 (16 ans): 1ere poussée de PA d’origine biliaire. Cholécystectomie. Pas de signes en faveur d’un retentissement sur la voie biliaire. Cathétérisme rétrograde des voies biliaires : anomalies canalaires prédominant au niveau corporéo caudal compatible avec une pancréatite chronique. Doute sur lésion kystique. 1992 (17 ans) : 2 épisodes de pancréatite aigue. Evolution rapide sous diète hydrique. Février 2001(26 ans) : 4eme pancréatite aigue. TDM sans injection : augmentation du volume pancréatique avec calcification au niveau de la tête du pancréas sans image kystique, sans dilatation du Wirsung.

Bilan étiologique Pas de consommation éthylique Pas d’argument à l’imagerie pour obstructions des canaux pancréatiques Hypertriglycéridémie à 2,44 g/l Cholestérol total, calcémie, bilan hépatique, lipase, amylase, PTH normaux. Anticorps anti-nucléaires négatifs pancréatite chronique d’origine lithiasique mais …. 20 ans 16 ans

Suivi Mère : bilan biologique, hépatique et pancréatique normal echographie : calcification corporéale pancréatique Père : bilan biologique, hépatique et pancréatique normal pancréas échographiquement normal Frère : bilan biologique, hépatique et pancréatique normal Recherche génétique : mutation PRSS1 PANCREATITE CHRONIQUE GENETIQUE

Quelques chiffres Age moyen des patients : 30 ans 1ers symptômes : 10 ans (douleurs abdominales 83% ) Délai de diagnostic moyen : 9 ans En France : 78 familles, 180 malades Pas de signes cliniques différents selon les mutations

Gènes impliqués PRSS1 : gène du trypsinogène cationique SPINK1 / PSTI CFTR 7q31 France 2005 68% 13% 2%

PRSS1 : gène du trypsinogène cationique R122H +++ Mutation N129I Autosomique dominant, pénétrance de 80% Amérique du Nord, Europe, Japon Age de survenue : < 30 ans, âge médian : 12 ans + de 50% développent une PC Risque x 50 de survenue d’un adénocarcinome pancréatique Si FDR : tabac/ mutation allèle origine paternelle : x 70 Mutation A16V. Plus faible pénétrance

SPINK1 / PSTI 1 à 2 % d’hétérozygote dans la population générale Mutation N34S 1 à 2 % d’hétérozygote dans la population générale Mode de transmission et pénétrance indéterminée facteur favorisant en présence de cofacteurs environnementaux ou génétiques. Risque de pancréatite x 20 si mutation N34S Risque de pancréatite x 900 si double mutation CFTR et N34S Age de survenue, gravité ou recours à la chirurgie non influencés par le génotype homo ou hétérozygote Pas de risque accru de cancer du pancréas.

Pole apical des cellules épithéliales glandulaires CFTR Pole apical des cellules épithéliales glandulaires Canaux pancréatiques biliaires Cryptes intestinales Arbre trachéo bronchique Tubules renaux Appareil genital Glandes sudoripares

CFTR Autosomique récessif ΔF508 ( 66% des mucoviscidoses) 1/2500 ΔF508 ( 66% des mucoviscidoses) 1000 mutations réparties en 5 classes. chez les « suffisants pancréatiques » ou formes mono ou pauci symptomatiques. Sujet hétérozygote composites : majeur/mineur ou mineur/mineur 1/3 des pancréatites idiopathiques < 35 ans. FDR : consommation ethylique Pas de risque accru de cancer du pancréas

Autres anomalies génétiques Hyperlipidémie ( hypertriglycéridémie familiale ) Hyperparathyroïdie pancréas échographiquement normal Hypercalcémie hypocalciurie familiale Homocystinurie Porphyrie aigue intermittente

Quand rechercher une cause génétique ? Confirmer le diagnostic de pancréatite aigue ou chronique Eliminer les causes fréquentes : OH, lithiases biliaires Biologie 1ere intention : triglycéridémie, calcémie Examens morphologiques à la recherche d’une obstruction tumorale ( TDM, IRM, écho endoscopie, CPRE )

A qui proposez une recherche PRSS1 ? Adulte < 35 ans ayant : 2 épisodes de PA sans cause retrouvée 1 PC idiopathique 1 histoire familiale de pancréatite chez un parent du 1er ou 2nd degré Apparenté porteur d’une mutation PRSS1 < 16 ans symptomatique ayant : Pancréatite sans cause retrouvée ayant nécessité une hospitalisation 2 pancréatites aigues de cause indéterminée ou plus Douleurs abdominales récidivantes avec diagnostic de pancréatite plausible Pancréatite chronique d’origine indeterminée

Recherche de mutation du gène CFTR ? Patient présentant une pancréatite chronique ou des poussées aigues itératives et : Antécédent familial de mucoviscidose Manifestations cliniques typiques d’une mucoviscidose atypique Tests fonctionnels anormaux < 35 ans

Critères diagnostiques Criteres génétiques : Présence d’une mutation du gene PRSS1 Critères généalogiques : Présence d’une pancréatite chronique sans cause identifiée Chez au moins 2 apparentés au 1er degré Chez au moins 3 apparentés au 2nd degré Genmad fevrier 2009

Intérêt du diagnostic de pancréatite génétique Distinguer la pathologie d’une pancréatite d’autre origine Expliquer les symptômes d’un patient Eviter d’autres investigations principalement chez l’enfant Evaluer le risque chez les apparentés Identifier les atteintes mono ou pauci symptomatique de CFTR

Prise en charge Pas de traitement étiologique Prise en charge identique aux pancréatites alcooliques Dépistage de l’insuffisance pancréatique exocrine : dosage annuel HbA1c dès l'âge de 20 ans. Dépistage d’une cholestase : dosage annuel des phosphatases alcalines, transaminases Pas de stratégies de prévention du cancer du pancréas mais action sur les facteurs de risque, règles hygiéno-diététiques.

Dépistage du cancer du pancréas ? Début : 35 ans Bilan initial : scanographie pancréatique, wirsungo IRM et écho endoscopie Puis bilan annuel : scanographie pancréatique et wirsungo IRM Pas d’indication au marqueurs tumoraux Genmad fevrier 2009

« Dilatation canalaire ou modification parenchymateuse suspecte » En cas d’anomalie « Dilatation canalaire ou modification parenchymateuse suspecte » Pancréas gauche : pancréatectomie gauche diagnostique Pancréas droit : ponction sous échoendoscopie - présence de lesions dysplasiques ( PanIN ) : exérèse des lésions - résultats négatifs : CPRE + aspiration liquide pancréatique +/- pancréatectomie gauche diagnostique

Conclusion PRSS1 : autosomique dominant SPINK1 : co-facteur CFTR : formes pauci symptomatique mucoviscidose Eliminer une cause tumorale +++ Agir sur les facteurs de risques Un test génétique négatif n’élimine pas une cause génétique

PS Où envoyer les tubes ?

Nous avons besoin de vous ! Proposition de participer à une étude scientifique sur la prise en charge de la douleur PROTOCOLE EUROPAC - 2 Traitement de la douleur au cours des pancréatites héréditaires et des pancréatites chroniques idiopathiques : magnésium et traitement antioxydant. Investigateur principal et Médecin Correspondant: Dr REBOURS Vinciane – Service de gastro-entérologie et pancréatologie Hôpital Beaujon – 100, Bd du Général Leclerc – 92110 CLICHY.