Dr HAMMAMI TURKI Serria FMS Laboratoire de Pharmacologie LES ANTI-ULCEREUX Dr HAMMAMI TURKI Serria FMS Laboratoire de Pharmacologie

OBJECTIFS EDUCATIONNELS 1) Preciser les caracteristiques pharmacocinétiques des antisécretoires 2) Expliquer le mécanisme d’action des antisécretoires 3) Comparer l’effet sur la secretion acide des anti-H2 et des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) 4) Citer les effets indesirables des anti-H2 et des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) 5) Reconnaître les interactions médicamenteuses des antiulcéreux 6) Préciser les indications des antisecretoires et des cytoprotecteurs

SOMMAIRE INTRODUCTION PHYSIOLOGIE DE LA SÉCRÉTION ACIDE GASTRIQUE SUBSTANCES UTILISEES  LES ANTI-H2 LES IPP LES ANTI-MUSCARINIQUES LES INDICATIONS DES ANTISÉCRÉTOIRES LES CYTOPROTECTEURS LES ANTI-ACIDES EVALUATION

INTRODUCTION UGD : Déséquilibre entre Facteurs Protecteurs et Agresseurs. Pathogénie : -Acidité gastrique +++ -Hélicobacter Pylori Suc gastrique: HCl, protéases, pepsine, mucine protectrice

PHYSIOLOGIE DE LA SÉCRÉTION ACIDE GASTRIQUE Régulation sécrétion acide: 1 - Médiateurs stimulants: gastrine, histamine, acétylcholine. 2 – Médiateurs inhibants: prostaglandines, somatostatine. Voie commune finale: Pompe à protons

SUBSTANCES UTILISEES : Les antisécrétoires Les anti-histaminiques (Anti-H2) Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) Les anti-muscariniques Les cytoprotecteurs Les prostaglandines Le sucralfate Les anti-acides

Mécanisme d’action des anti-sécrétoires

Les anti-H2 Structure et Pharmacocinétique (1) La Cimétidine Noyau imidazolé (comme histamine) Présentations: Orale, Injectable Bonne résorption, Biodisponibilité: 30-80% Demi-vie ≈ 2h (↑ si IR) Diffuse: LCR, Lait, Placenta Élimination: rénale (inchangée/ métabolites)

Les anti-H2 Structure et Pharmacocinétique (2) La Ranitidine Noyau Furane (≠ cimétidine) Biodisponibilité légèrement < cimétidine Demi-vie ≈ 1 à 3h, (↑ si IR) Élimination: rénale (inchangée, métabolites)

Les anti-H2 Structure et Pharmacocinétique (3) Famotidine Noyau Furane Biodisponibilité: 37 % Demi-vie = 2 à 4h (↑ si IR) Élimination rénale essentiellement

Les anti-H2 Pharmacodynamie (1) Mécanisme d’action (1) RH2:7 Domaines Trans-Membranaires Couplé: Adényl Cyclase (AC) via protéine G. (+) AC =>↑ AMPc =>↑ Ca2+ intracellulaire Activation pompe H+ (cellule pariétale)

Les anti-H2 Pharmacodynamie (2)  Mécanisme d’action (2) Anti-H2: Antagonistes Compétitifs des RH2 à l’histamine. Blocage RH2 => ↓ sensibilité à: A choline Gastrine

Les anti-H2 Pharmacodynamie (3) Propriétés pharmacologiques Sécrétion Acide:↓ 80% basale ↓ postprandiale et nocturne Autres effets: ↓ pepsine ↓ Facteur intrinsèque .

Les anti-H2 Effets Indésirables (1) Généralement bien tolérés Fréquence: 1/1000 à1/10000 Troubles digestifs: N, V, Diarrhée Élévation des transaminases Éruption cutanée Asthénie, vertige ou excitation

Les anti-H2 Effets Indésirables (2) Troubles hématologiques: anémie, thrombopénie, leucopénie Bradycardie sinusale Cimétidine: gynécomastie, galactorrhée, impuissance (effet antiandrogénique) Cimétidine: état confusionnel.

Les anti-H2 Interactions médicamenteuses Cimétidine: inhibiteur enzymatique => élévation du taux plasmatique du médicament associé => risque de surdosage: AVK, BZD, théophylline, phénytoine

Les anti-H2 Contre indications Hypersensibilité à l’un de ces médicaments

Les IPP Généralités Classe récente d’antisécrétoires gastriques Caractéristiques: -puissance - longue durée d’action -mécanisme d’action original Molécules commercialisées: Oméprazole, Lansoprazole, Esomeprazole et Pantoprazole.

Les IPP Mécanisme d’action Inhibent la pompe à protons ATPase H+/K+ dépendante de la cellule pariétale. Inhibition complète de la sécrétion acide quelque soit la nature du stimulus. Inhibition spécifique

Les IPP Pharmacocinétiques (1) Oméprazole (1) Présentations: orale, injectable Dégradé en milieu acide => Granule gastro-résistant (VO). Résorption intestinale totale en 3 à 6h.

Les IPP Pharmacocinétiques (2) Oméprazole (2) Biodisponibilité: 60% LPP: 95% Demi-vie: 40min (VO), 30 à 60 min (IV) Élimination rénale: métabolites inactifs

Les IPP Pharmacocinétiques (3) Lansoprazole Présentation orale: µgranules gastro-résistants Résorption rapide Biodisponibilité: ↓ par l’alimentation LPP: 97%, Demi-vie = 1.4h Élimination biliaire (métabolites inactifs)

Les IPP Effets indésirables (1) Nausée, vomissements (transitoire au début du traitement) Diarrhée Céphalées, Vertiges (rare) Réactions cutanées allergiques (très rare) Confusion mentale (exceptionnel)  

Les IPP Effets indésirables (2) Leucopénie, thrombopénie, anémie hémolytique (exceptionnel) Colonisation bactérienne Hypergastrinémie

Les IPP Interactions médicamenteuses Lansoprazole: inducteur enzymatique (théophylline) Lansoprazole: réduction de l’activité en association avec topiques intestinaux => Espacer les prises de 2 h

Les IPP Contre indications Grossesse? Allaitement Insuffisance hépatique (Lansoprazole)

Les anti-muscariniques Premiers antisécrétoires utilisés Atropine: EI antimuscariniques extragastriques Pirenzépine: plus sélectif Traitement d’appoint de l’UGD Contre-indications: -glaucome à angle fermé, -adénome de la prostate

Les indications des antisécrétoires But: Céder douleur, Cicatrisation, éradiquer HP UGD Oesophagite peptique par reflux Syndrome de Zollinger Ellison Traitement curatif: Anti-H2 / IPP + ATB Traitement d’entretien: prévention des rechutes

Les cytoprotecteurs Sucralfate: ULCAR* Misoprostol: CYTOTEC* Traitement préventif des ulcères provoqués par les AINS Contre indications: Femme en capacité de procréer (stimule les contractions utérines)

Les Anti-acides Ce sont des bases faibles Bases faibles + HCl  sel + eau Hydroxyde d’Al (constipation) Hydroxyde de Mg2+ (diarrhée) MAALOX*= hydroxyde d’Al+hydroxyde de Mg2+ Efficace: cicatrisation de l’ulcère duodénal

EVALUATION 1-Les inhibiteurs de la pompe à protons : a- bloquent la phase finale de la secretion acide gastrique      b- inhibent de façon irréversible la pompe à protons ATPase dépendante de la cellule pariétale c- inhibent la pompe à protons ATPase dépendante de la cellule tubulaire du rein d-   diminuent la sécretion acide quelque soit la nature du stimulus e-  sont caractérisés par une courte durée d’action 2-La cimétidine  : a- est généralement bien tolérée b- a des efftes antiandrogéniques c-  peut entrainer une bradycardie sinusale d-  diminuent le taux plasmatique des médicaments qui lui sont associés e-  est absolument contre-indiquée chez la femme enceinte

EVALUATION 3-Les anti-H2 : a-bloquent de façon irréversible les récepteurs H2 à l’histamine b- diminuent l’influence des autres stimulus sur la sécretion acide gastrique c- diminuent de 80% la sécretion acide gastrique basale d-  n’ont aucun effet sur la sécretion acide post prandiale et nocturne e-  diminuent la sécretion de pepsine et de facteur intrinséque

REPONSE 1-a, b, d 2-a, e 3-b, c, e