LEVOTHYROX 200µg Laboratoire Merck - Lipha santé s.a.s.

Généralités Utilisé pour lutter contre l’hypothyroïdie ou dans une circonstance où il est nécessaire de freiner la TSH Classe thérapeutique : Hormone Thyroïdienne Principe Actif : Lévothyroxine sodique 200µg Remarque : délivré exclusivement sur ordonnance

Différentes Hormones Thyroïdiennes Synthèse au niveau de la glande thyroïde. La T4 ou tétraiodothyronine (L Thyroxine ,Thyroxine) est faiblement active : elle est iodée en 3, 5, 3’ et 5’.. Sa désiodation donne la T3 ou la rT3. La T3 ou triiodothyronine, forme active majeure, est iodée en 3, 5 et 3’. La rT3 ou reverse triiodothyronine est le métabolite inactif principal de la thyroxine et iodée en 3, 3’, 5’.

3’3’ 3’3 35’ 3’5

Régulation de l’hormogenèse Thyroïdienne Processus complexe et mal connu Régulation faite par l’axe hypothalamo-hypophysaire

Thyréostimuline (TSH) (-) Hypothalamus TRH (-) Rétrocontrôle Hypophyse Thyréostimuline (TSH) Organes cibles Thyroïde Production de T4 et T3 T4 et T3 Régulation de l’ Hormogenèse Thyroïdienne

Hypothyroïdie Apport insuffisant de thyroxine aux cellules cibles. Plusieurs types d’hypothyroïdie : « primaire » liée à la Thyroïde « secondaire » liée à l’hypophyse « tertiaire » liée à l’hypothalamus

Symptômes de l’hypothyroïdie Discours lent Manque d'énergie Gain de poids Perte de cheveux Peau sèche Sensibilité au froid

Lévothyrox® : Composition

Lévothyrox : Composition Boite de 28 comprimés Pour un comprimé sécable blanc de 100mg Principe actif : Lévothyroxine sodique 200µg Excipient : Lactose monohydraté : 65,8 mg (volume) Amidon de maïs (facilite la libération du P.a) Gélatine (Liant) Croscarmellose sodique ( ↑ Biodisponibilité ) Stéarate de magnésium ( facilite fabrication )

Lévothyroxine sodique, un peu de Chimie C15H10I4NNaO4•xH2O Lévothyroxine couplé à un ion sodium au niveau du groupement carboxyle → Lévothyroxine sodique Mono sodium 0-(4-hydroxy-3,5-diiodophényl)-3,5 Diiodo-L-thyrosinate Hydrate

Lévothyroxine sodique : Propriétés physicochimiques Se présente sous la forme d’une poudre inodore presque blanche à jaune pâle tirant sur le brun, ou encore d’une fine poudre cristalline légèrement colorée. Elle est très peu soluble dans l’eau Soluble dans : 250 parties d’éthanol (96 %) les solutions d’hydroxydes alcalins Presque insoluble dans le chloroforme et l’éther

Posologie : Administration :Voie Orale Dépend de différents facteurs Degré d’hypothyroïdie Age du patient Tolérance individuelle Hypothyroïdie : Maladie souvent définitive, de ce fait le traitement est poursuivi définitivement

Posologie pour un adulte Dose initiale : Débuter par 25 µg / jour, puis augmenter les doses progressivement toutes les semaines en fonction de l'évolution clinique et biologique (1 prise / jour le matin). Dose d'entretien : 100 à 300 µg par jour. Posologie à adapter en fonction de l'âge du sujet et des réponses cliniques et biologiques.

Cycle entero-hépatique REINS T4, T3 Distribution Action T4 CIRCULATION GENERALE Excrétion Pharmacocinétique T4-R Evacuation par les urines TISSUS CIBLES FOIE T4 T4-R Catabolisme Cycle entero-hépatique Résorption Lévothyrox® Libération du Pa Evacuation par les selles TUBE DIGESTIF (jéjunum, Iléon, duodénum)

Résorption 50 à 80 % de la dose administrée Principalement au niveau du Jéjunum ou de l’Iléon Un certain degré d’absorption dans le duodénum.

Facteurs influençant la résorption Peut diminuer avec l’âge Dépend également : De la flore intestinale Du contenu intestinal augmente si le sujet est à jeun Des protéines plasmatiques et des aliments solubles qui se lient à l’hormone et empêche sa diffusion

Cycle entero-hépatique Pharmacocinétique REINS T4, T3 Distribution Action T4 CIRCULATION GENERALE Excrétion T4-R Evacuation par les urines TISSUS CIBLES FOIE T4 T4-R Biotransformation Cycle entero-hépatique Résorption Lévothyrox® Libération du Pa Evacuation par les selles TUBE DIGESTIF (jéjunum, Iléon, duodénum)

Distribution Circulent dans le sang, à 99% fixées à des protéines de transport, d’origine hépatique. 3 protéines principales : TBG (Globuline) : fixe 60% de la T4 totale. TBPA (Préalbumine) : fixe 17% de la T4 totale. Albumine : fixe 11% de la T4 totale. Le reste circule librement dans le plasma et constitue la part d’hormones actives.

Conséquence de la liaison de la T4 aux protéines plasmatiques Taux sérique plus élevé Clairance métabolique plus lente Demi-vie d’élimination sérique plus longue

Cycle entero-hépatique Pharmacocinétique REINS T4, T3 Distribution Action T4 CIRCULATION GENERALE Excrétion Cycle entérohépatique Modification de la chaine latérale alanine Désiodation T4-R Evacuation par les urines TISSUS CIBLES FOIE Catabolisme T4 T4-R Cycle entero-hépatique Résorption Lévothyrox® Libération du Pa Evacuation par les selles TUBE DIGESTIF (jéjunum, Iléon, duodénum)

Catabolisme Après être passé dans la circulation, le principe actif doit transité par le foie. Seul le Principe actif non lié est métabolisé par le foie. Le Foie est le principal site de dégradation de la L -Thyroxine (T3 également)

Cycle entérohépatique Conjugaison avec l’acide glucuronique et l’acide sulfurique (plus faiblement) puis excrétion dans la bile : Libération intestinale Une proportion variable est hydrolysée par les sulfatases et les glycuronidase de la lumière intestinale L’iodothyronine peut être réabsorbée.

Cycle entérohépatique T4 et T3 se Conjuguent avec l’Acide Glucuronique ou l’Acide Sulfurique FOIE LUMIERE INTESTINALE BILE 20 à 40 % éliminés dans les selles Dérivés conjugués Réabsorption Biotransformation Passage dans le foie CIRCULATION GENERALE Excrétion par la bile Iodothyronines Hydrolyse

Modification de la chaine latérale alanine Désamination, décarboxylation oxydative Formation de deux dérivés Acide triiodoacétique (TRIAC) Acide tétraiodoacétique (TETRAC) 15 % de ces dérivés sont éliminés dans les selles

Désiodation TRIAC et TETRAC sont désiodés puis éliminés Une partie de la T4 est désiodée en T3 qui peut alors agir au niveau des cellules cibles. L’iode est éliminé par les reins ou recapté par la thyroïde

Cycle entero-hépatique Pharmacocinétique REINS T4, T3 Distribution Action T4 CIRCULATION GENERALE Excrétion T4-R Evacuation par les urines TISSUS CIBLES FOIE T4 T4-R Biotransformation Cycle entero-hépatique Résorption Lévothyrox® Libération du Pa Evacuation par les selles TUBE DIGESTIF (jéjunum, Iléon, duodénum)

Excrétion Les hormones thyroïdiennes sont éliminées principalement par les reins Demi-vie plasmatique T4 = 6,5 jours T3 = 1,5 jours Prolongée en cas d’hypothyroïdie Réduite en cas d’hyperthyroïdie

Mécanismes généraux Cas de la T4 Mécanisme d’action Mécanismes généraux Cas de la T4

Mécanisme d’action La T3 est la forme métabolique active dans l’ensemble des cellules cibles. Action nucléaire : Les hormones thyroïdiennes se lient à des récepteurs nucléaires spécifiques des cellules cibles. Activation de certains gènes contrôlant la production de protéines dites protéines primaires : Réponse précoce de la cellule à l’hormone. Réponse secondaire ou retardée : Ces protéines vont ensuite agir sur la production d’autres protéines en interférant avec les gènes correspondants. Les hormones thyroïdiennes peuvent aussi se lier à des sites de faibles affinité à l’intérieur de cytoplasme. (stockage)

Réponse primaire : production de protéine régulatrice Diffusion T3-R : stockage cytosolique T4 T4 T3 Désiodation Passage dans le noyau T3 Fixation de T3 sur un récepteur associé à un gène de regulation T4-Récepteur T3-R ARNm Réponse primaire : production de protéine régulatrice Traduction maturation Transcription Réponse secondaire : Protéine interfère avec un gène cible Protéine régulatrice Protéine-ADN NOYAU CYTOSOL Extracellulaire Intracellulaire

Mécanisme d’action T4 diffuse à l’intérieur des cellules. La T3 (forme métabolique active) générée par la T4 intracellulairement diffusent dans le noyau et se lient aux protéines liée à l’ADN. Action nucléaire : activation ou répression de la transcription de l’ADN : modifie ainsi les quantités d’ARNm et de protéines résultantes. Les variations des taux de protéines sont responsables des modifications métaboliques observées dans les organes et tissus.

Fixation du complexe T3-récepteur à un gène Mécanisme d’action cellulaire et nucléaire Diffusion T4 T4 T3 T3-R Fixation à un récepteur Désiodation Protéine Passage dans le noyau T4-R ARNm T3-R Cas 1 : Activation de la transcription Production d’une protéine donnée Fixation du complexe T3-récepteur à un gène T3-R Cas 2 : Répression de la transcription Arrêt de la synthèse d’une protéine T3-R NOYAU CYTOSOL Milieu Plasmatique Milieu intracellulaire

Récepteurs TR des HT 2 récepteurs nucléaires sont caractérisés (expression et localisation sélective des gènes) TRα ( largement exprimé chez le fœtus) TRβ (exprimé après la naissance, particulièrement dans le cœur) L’affinité de la T3 est 10 fois plus importante que la celle de la T4 Actif sous forme d’hétérodimère complexé avec RXR. Fixation peut être potentialisée par la fixation de la protéine kinase A (PKA) au récepteur

Thyroid hormone

Récepteurs TR des Hormones Thyroïdiennes Récepteur des rétinoïdes TR R TR T3 RXR T3 Dimérisation R TR R RXR TR RXR T3 T3 Fixation sur séquence régulatrice (HRE) d’un gène Répression ou activation Hétérodimère TR-RXR

Mécanisme d’action (2) Action mitochondriale : favorisent le découplage des phosphorylations oxydatives → Augmentation de la consommation d'oxygène sans synthèse correspondante d'ATP Effet encore mal cerné sur la membrane cellulaire

Cas de la T4 La T4 n’est pas une forme métabolique active dans la plupart des cellules. Tout comme la T3, la T4 est efficace dans les cellules antéhypophysaire sécrétrice de TSH Rôle dans la régulation de l’hormogenèse thyroïdienne : inhibition rapide et majeur de la production de TSH

Effets sur l’organisme ?

Effets des Hormones Thyroïdiennes Contrôle du développement, notamment des système squelettiques et nerveux Contrôle de la différenciation et de la multiplication cellulaire Contrôle du métabolisme général Effet permissif sur l’action des autres hormones ou neurotransmetteurs En fonction de l’environnement hormonal spécifique et individuel leurs effets biologiques sont multiples.

Grossesse Passe très peu à travers le placenta : pas de conséquences pour le foetus Traitement doit continuer durant la grossesse. Renforcement de la surveillance clinique et biologique, plus particulièrement en début de grossesse Adaptation du traitement si nécessaire

Effets indésirables Signe d’Hyperthyroïdie (palpitations, excitation, insomnies, tremblements, élévation de la température, sueurs, amaigrissement, diarrhées Aggravation d’une maladie cardiaque ( angine de poitrine, infarctus du myocarde...) Possibilité d’hypercalciurie chez l’enfant

Interactions médicamenteuses Anticoagulants oraux  Colestyramine Sels de fer (voie orale) Kayexalate, sucralfate, topiques gastro-intestinaux Inducteurs enzymatiques

Conclusion par rapport à l’hypothyroïdie Médicament très important Maladie très répandue. 1 / 4500 naissances pour l’hypothyroïdie congénitale. Carence en HT très grave : hormones vitales