Cancer du sein Vinflunine (HALAVEN): + 3 mois (SG) Evérolimus (AFINITOR)+ EXEMESTANE + 6 mois (SSR) Ciblage HER2: Trastuzumab (HERCEPTIN) Pertuzumab (PERGETTA): + 6 mois (SSR) T-DM1 (KADCYLA) : + 6 mois (SG)

Suivi médian de 2 ans (2,4 ans pour le B31, 1,5 an pour le N9831) Cancer du sein adjuvant : immunochimiothérapie (4) Analyse combinée NSABP B31/NCCTG N9831 (3) 12 Survie sans maladie Suivi médian de 2 ans (2,4 ans pour le B31, 1,5 an pour le N9831) AC TH 87 % 85 % AC T % 75 % 67 % n Événements La différence en termes de survie sans maladie avec un recul de seulement deux ans de médiane était majeure, avec une réduction du risque de récidive de 52 % à trois ans en faveur du traitement avec trastuzumab. Cette réduction du risque était retrouvée dans tous les sous-groupes (âge, statut des récepteurs hormonaux, taille de la tumeur, nombre de ganglions envahis), sauf pour les patientes N-, mais celles-ci ne représentaient que 6 % de la totalité de l’effectif de l’étude. AC T 1 679 261 AC TH 1 672 134 HR = 0,48 ; 2 p = 3 x 10-12 Années depuis la randomisation B31/N9831 ASCO 2005 - D’après E.H. Romond et al., présentation orale

T-DM1 : mécanisme d'action Relargage de l'emtansine Cancer du sein métastatique 17 Étude EMILIA : phase III comparant le T-DM1 (trastuzumab-emtansine) à capécitabine et lapatinib dans le cancer du sein métastatique HER2+ déjà traité par trastuzumab et taxanes (1) T-DM1 : mécanisme d'action T-DM1 Internalisation Relargage de l'emtansine Inhibition de la polymérisation du microtubule HER2 Noyau P Lysosome Les mécanismes d’action du trastuzumab sont multiples et associent action antitumorale directe (blocage de la prolifération) et cytotoxicité cellulaire médiée par les anticorps (ADCC). Le trastuzumab est également internalisé et cette propriété a été exploitée pour vectoriser de manière spécifique, dans les cellules tumorales surexprimant HER2 un agent cytotoxique lui aussi poison du fuseau, la mertansine, spontanément trop toxique. Ce produit permet une augmentation de la libération de la molécule cytotoxique dans la tumeur et une réduction de l’exposition des tissus sains à la molécule cytotoxique. Le composé trastuzumab-linker-mertansine (trastuzumab-emtansine) a été développé très rapidement et baptisé T-DM1. Adapté de LoRusso PM et al. Clin Cancer Res 2011. ASCO® 2012 - D’après Blackwell K et al., LBA1 actualisé

Toxicité Bilan biologique hépatique: 28 % toxicité Pneumopathie interstitielle Surveillance FEVG Thrombopénie: 30% patients Neurotoxicité modérée grade 1 Réactions d’hypersensibilité < 3%

Cancer du colon Anti-EGFr: Erbitux, Vectibix Patients KRAS non mutés Anti-VEGF: Avastin Anti-VEGF trap: AFLIBERCEPT + 1,5 mois (SG) Inhibiteurs TKI multicible: REGORAFENIB + 1,6 mois (SG)

FIRE-III : FOLFIRI + cétuximab versus FOLFIRI + bévacizumab (4) CANCERS DIGESTIFS Cancers colorectaux 38 FIRE-III : FOLFIRI + cétuximab versus FOLFIRI + bévacizumab (4) Survie globale (ITT) Événements n/N (%) Médiane (mois) IC95 FOLFIRI + cétuximab 158/297 (53,2) 28,7 24,0-36,6 FOLFIRI + bévacizumab 185/295 (62,7) 25,0 22,7-27,6 HR = 0,77 ; IC95 : 0,62-0,96 ; p = 0,017 Il existait une amélioration significative de la survie globale chez les patients ayant reçu le traitement par cétuximab (28,7 mois versus 25,0 mois ; HR = 0,77 ; p = 0,017). Patients (n) 297 218 111 60 29 9 295 214 111 47 18 2 ASCO® 2013 - D'après Heinemann V et al., abstr. LBA3506 actualisé

Cétuximab (Erbitux®) Prescription Anticorps monoclonal anti–récepteurs de l’Epidermal Growth Factor (EGF) et du Transforming Growth Factor a (TGFa) L’EGF s’appelle aussi HER1 ou c–erbB1 (famille des récepteurs de croissance HER) AMM depuis juillet 2004 « en association avec l’irinotécan puis l’oxaliplatine, dans le cancer colorectal métastatique KRAS non muté Prescription IV 500 mg/m2 tous les 15 j associé à la chimio

Thérapies ciblées en cancérologie broncho-pulmonaire Cinq AMM Effets secondaires Gefitinib® Cutanées 1ére ligne EGFR muté diarrhées Afatinib® HTA Protéinurie Erlotinib® Saignements/ thromboses 1ére ligne EGFR muté/ 2ème/ 3ème ligne Crizotinib® 2éme ligne ALK réarrangé Bevacizumab® 1ére ligne + CT

Effets secondaires cutanés EGFR TKI :Délai 14 jours Tous grades ~ 70 % / Grade > 3: 2 -9% Sécheresse cutanée : émollients Folliculite Topiques locaux Corticoïdes Doxycycline Antihistaminique/prurit Interruption / réduction de doses Erbitux lapatinib

Effets secondaires cutanés Inflammation peri-unguéale : bain de pied Bétadine Corticoïdes classe 1 (dermoval) Chaussures large Ulcération muqueuse

Effets secondaires digestifs Diarrhées EGFR Tki essentiellement Grade > 3 : 6 % clinique traitement 1 < 4 selles /jour Régles hygiéno diététique Smecta à la demande (RHD) 2 4 à 6 selles/jour ou selles nocturnes sans IAVQ RHD Smecta et lopéramide (max 6/j) 3 > 7 selles/jour et/ ou deshydratation RHD, réhydratation Arrêt temporaire diminution doses 4 Retentissement hémodynamique Arrêt définitif du traitement

Avastin (bevacizumab) Isoformes du VEGF reconnues par fragment hypervariable anticorps murin 93% humain, 7% murin Reconnaît toutes les isoformes de VEGF, Kd = 8 x 10–10 M Demi-vie 17–21 jours Pas de toxicité limitante en monothérapie IgG-1 Humaine In preparation for cliical testing, the murine Ab used in the animal studies was humanized to minimize immunogenicity. As you can see from this cartoon, the entire Ab has been humanized with the exception of a small fraction in the variable region. The antibody binds all isoforms of VEGF A with high affinity and has terminal half life of 2-3 wks

endothélial vasculaire Angiogenèse tumorale: rôle dans la croissance tumorale la tumeur produit un signal qui stimule la prolifération des vaisseaux sanguins avoisinants Tumeur avasculaire: Dormante Taille : 1-2 mm Tumeur vascularisée: Grande taille Métastases Switch angiogénique Angiogenèse Sécrétion du VEGF*: Facteur de croissance endothélial vasculaire

Effets secondaires des thérapies ciblées HTA Anti VEGF Délai médian 131 jours Tous grades ~ 25 % Grade> 3 : 5 a 7 % Gr1 GR2 Gr3 Gr4 Asymptomatique transitoire (< 24 h) avec élévation > 20 (diastolique) ou 150/100 mmHg si antérieurement normale Pas de traitement indiqué Récurrente ou persistante (> 24 h) ou symptomatique avec > 20 ou 150/100 mmHg si antérieurement normale Monothérapie éventuellement indiquée Nécessité de plus d’un traitement antihypertenseur ou intensification traitement antérieur Crise hypertensive Mise en jeu du pronostic vital Avastin mais aussi inhibiteur inhibiteur tki comme sunitinib (sutent) et sorafenib (nexavar)

Protéinurie Anti VEGF : Délai variable Tous grades ~ 60 % Grade< 3 : 0 à <3 % Avant traitement BU B U < ++ : traitement BU > ++ : protéinurie des 24 heures Avant traitement/ protéinurie des 24 heures < 1 gr/24 h: ttt 1-2 gr/24 h : avis néphro /IEC ou AA2 2-3 gr/24 h : suspension/avis néphro/IEC ou AA2/reprise si < 2 gr Syndrome néphrotique : arrêt définitif

Effets secondaires vasculaires Saignements/ hémoptysie CI bévacizumab si tumeur centrale/ épidermoide 7.6 % et grade> 3 : 2 % Thromboses (artérielle) : 3.8 a 1.9 % Thromboses veineuses

Cancer du rein Anti-angiogéniques: Sunitinib (SUTENT) Sorafenib (NEXAVAR) Pazopanib (VOTRIENT) + idem SSP Axitinib (INLYTA) + 3 mois (SSP) Inhibiteurs m-tor Everolimus (AFINITOR) Temsirolimus (TORISEL) Inhibiteurs PD1

Critère secondaire : survie globale CANCERS UROLOGIQUES Cancers du rein métastatiques 130 Étude RECORD-3 (3) Critère secondaire : survie globale 100 EVE  SUN (événements/N = 108/238) SUN  EVE (événements/N = 96/233) 80 60 Sans événements (%) Médiane de SG (mois) EVE  SUN SUN  EVE 22,41 32,03 40 Il faut aussi relever une différence de près de 10 mois en survie globale (SG). En conclusion, pour la majorité des patients un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) anti-VEGF reste le standard de première ligne en dehors de contre-indications (cardiaques notamment). Le temsirolimus est acceptable chez les patients de mauvais pronostic sur les données de l’étude de phase III d’enregistrement (où le comparateur était l’association interféron/bévacizumab). Cette étude montre que les essais de séquences risquent d’être difficiles à conduire dans cette population car environ la moitié des patients n’ont pas pu avoir de crossover. 20 HR = 1,24 ; Test bilatéral IC95 : 0,94-1,64 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Mois Patients encore à risque (n) EVE  SUN SUN  EVE 238 208 189 165 151 137 103 66 43 15 2 233 220 198 185 164 152 115 71 38 22 6 1 ASCO® 2013 - D'après Motzer RJ et al., abstr. 4504 actualisé

TOXICITES – SUTENT® Sunitinib Commentaires Gr 3 / 4 (%) Fatigue Recherche carence vitamine, anémie, hypothyroïdie 14 HTA ECG, échographie cardiaque, mesure TA 9 SMP 6 Diarrhée Couleur peau Peau jaune (28%) Cheveux En ‘code barre’ Trouble du goût Chez 1/3 des patients Neutropénie 8 Thrombopénie 5 Anémie 3

TOXICITES – Evérolimus, Afinitor® Commentaires Gr 3 / 4 (%) Pneumopathie Pneumopathie non infectieuse (hypoxie, toux, épanchement pleural) Corticoïdes Infection Médicament avec propriétés immunodépressives (réactivation hépatite B) Hypersensibilité Anaphylaxie, œdème de Quincke Ulcérations buccales Insuff. rénale Glycémie,… Troubles glycémie, lipides, triglycérides Hématologie Diminution Hb, neutrophiles, plaquettes

Cancer de prostate Nouvelles hormonothérapies: Acétate d’abiraterone (ZYTIGA)+ 4 mois (SG) Enzatulamide ( XALKORI) + 4 mois (SSR) Radium 223: Alpharadin ( XOFIGO) + 3 mois (SG) Docétaxel (TAXOTERE), Cabazitaxel (JEVTANA) + 3 mois (SG)

Traitement mélanome stade IV immunothérapies : l’interleukine est utilisée aux USA peu en France. L’ipilimumab = anti CTLA4 (Yervoy®) AMM en 1°ligne BRAF non muté Anti PD1 Pembrolizumab (Keytruda®) Nivolumab chimiothérapies cytotoxiques dacarbazine Déticène® 1000mg/m²/3semaines. fotémustine Muphoran® thérapies ciblées mutation BRAF V600 50% MM, vemurafenib Zelboraf® dabrafénib Tafinlar ® réponse tumorale chez 50 % des pts. résistance secondaire en 7-8mois mutation KIT 10% MM Imatinib Glivec®

BRAF - Protéine clé de la voie RAS-RAF Voie RAS-BRAF: voie de signalisation des MAP-kinases Cette voie de signalisation régule: La prolifération cellulaire La différenciation cellulaire La survie cellulaire BRAF: protéine kinase clé de cette voie de signalisation Gène BRAF non muté Soirée « 3C » - 7 décembre 2012 - Radisson

Mélanome métastatique K thyroïde métastatique Mutations BRAF B-Raf ~ 30 % B-Raf 50 – 60 % B-Raf ~ 50 % B-Raf ~ 10 % Mélanome métastatique K thyroïde métastatique K ovaire CCR métastatique 8 % des tumeurs solides Mutations occur in braf This is about 50-70% of melanomas A smaller percentage of colorectal, thyroid or ovarian tumors also carry mutations

Vemurafenib Inhibiteur sélectif de la protéine BRAF V600 Membrane RTK Y-P Ras GTP Autres effecteurs Facteurs de croissance Raf MEK ERK B-RafV600E Prolifération cellulaire anormale Signalisation normale Arrêt Vemurafenib Inhibiteur spécifique de la protéine V600 B-Raf Targeting Represents Rational Strategy Against Aberrant Signaling In Ras/Raf Pathway B-Raf is a direct downstream target of oncogenes signaling through the Ras pathway V600E mutation present only in tumor cells Mutation changes the shape and form of the kinase to activated state Using Plexxikon’s Scaffold-Based Drug DiscoveryTM platform, we designed R7204 to target this mutant R7204 clearly interacts very differently compared to other known BRAF inhibitors Since R7204 so selectively targets this mutation present only in tumor cells, the therapeutic window should be attractive Soirée « 3C » - 7 décembre 2012 - Radisson

BRIM-3 Survie sans progression (cut-off au 30 décembre 2010) Hazard ratio : 0,26 (IC95 : 0,20 – 0,33) p < 0.0001 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 (%) Vemurafenib (n = 275) Dacarbazine (n = 274) Médiane : 1.6 mois Médiane : 5.3 mois 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Mois Nombre de patients Dacarbazine Vemurafenib 274 275 213 268 85 211 48 122 28 105 16 50 10 35 6 3 4 Soirée « 3C » - 7 décembre 2012 - Radisson 27

BRIM 3 phase III, 1ère ligne métastatique Synthèse Survie globale 13,2 mois (HR=0.62) 675 patients Survie sans progression 5,3 mois Taux de meilleure réponse globale: 48,4% Dernière mise à jour: RCP Fév 2012

BRIM-3 Tolérance (% de patients) Durée de traitement médian sur vemurafenib : 4,2 mois Vemurafenib (n = 336) Dacarbazine (n = 287) Événements indésirables Tous Grade 3 Grade ≥ 4 Arthralgies 53 4 - 3 < 1 Rash 37 8 2 Fatigue 38 33 Photosensibilité Elevation enzymes hépatiques 22 5* 1* -* Carcinome épidermoïde cutané 17 16 Kératoacanthome 9 Papillome cutané 21 Nausées 35 43 Neutropénies 12 6 Uvéite Arrêt du à EI : 7 % Vemurafenib; 4 % Dacarbazine Soirée « 3C » - 7 décembre 2012 - Radisson 29

Délai de survenue d’un premier carcinome épidermoïde cutané/KA Médiane 5 10 15 20 25 30 35 40 Durée de traitement par vemurafenib (semaines) Délai d’apparition : 8 semaines (2-36) Nombre médian de cancer épidermoïde cutané/KA par patient : 1 (1-7) Peut pousser rapidement et régresser de façon spontanée Traité par excision Observée avec d’autres molécules qui inhibent RAF 30

RESULTS Figure 2. OS – January 2014 data cut off Dabrafenib DTIC No. Deaths/no. patients randomized (%) 115/187 (61) 39/63 (62) Median OS, months (95% CI) 20.0 (16.8–24.4) 15.6 (12.7–21.2) HR (95% CI) 0.77 (0.52–1.13) Estimated percentage alive at 24 months follow-up: dabrafenib = 45%, DTIC = 32% The HR of 0.77 is in favor of dabrafenib, although it is not the statistically significant This is likely attributed to the small numbers on the DTIC arm and the large percentage of crossover patients 59% (37/63) of DTIC patients crossed over to dabrafenib after independently-confirmed PD

Rubbing, pressure areas BRAF-I-associated skin manifestations (1) Symptoms Incidence vemu % Incidence dabra% Comments Rash 37-52 Grade 3: 6-8 22 Maculopapular Keratosis pilaris Photosensitivity 33-49 3 UVA-induced HFSR hyperkeratosis 10-50 50 Rubbing, pressure areas Hair modification Alopecia 100 8 Can be reversible And here is a more imaged description of what we see:

Median time to occurrence BRAF-I-associated skin manifestations (2) Symptoms Incidence Vemu% Incidence dabra% Comments Cystic lesions 30% ? Multiple, face Papillomas Warts 20-50 Multiple Keratoacanthomas SCC 20-30 7 Eruptive navi Melanomas Median time to occurrence 6-8 wks

METRIC: Phase III Melanoma Study BRAF mutation status Using allele-specific PCR at RGI Stratification factors LDH (> ULN vs. < ULN) and Prior chemotherapy (Yes vs. No) Populations ITT (all randomized patients) n=322; Primary efficacy (subset of ITT) n=273 Primary endpoint Progression-Free Survival (PFS) in BRAFV600Epositive melanoma Secondary endpoints PFS in ITT Overall Survival, Response rate and Safety Screened (N=1059) V600E/K mutation (n=322) Trametinib 2mg QD (n=214) Chemotherapy (n=108) Cross-over* PFS Trametinib 2mg QD FSFV: Dec 2010, LSFV: July 2011 Chemotherapy = DTIC or paclitaxel *Allowed after independent confirmation of progression

METRIC Investigator-Assessed PFS – ITT 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Events n (%) Median (months) HR (95%CI) P-value Trametinib 118 (55) 4.8 0.45 (0.33, 0.63) <0.0001 Chemotherapy 77 (71) 1.5 Proportion Alive and Progression-Free 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Number at risk Trametinib 214 205 163 100 88 28 22 Chemotherapy 108 87 43 24 21 10 Time From Randomization (Months)

METRIC – Adverse Events (>15% of patients) Preferred Term (>15% of subjects) Trametinib n=211 Chemotherapy n=99 Rash 121 (57%) 10 (10%) Diarrhoea 91 (43%) 16 (16%) Oedema peripheral 54 (26%) 3 (3%) Fatigue 27 (27%) Dermatitis acneiform 40 (19%) 1 (1%) Nausea 38 (18%) 37 (37%) Alopecia 36 (17%) 19 (19%) Hypertension 32 (15%) 7 (7%) Constipation 30 (14%) 23 (23%) Vomiting 27 (13%) MEKi known events with Trametinib: Decreased Ejection Fraction / Ventricular dysfunction = 14 (7%) Chorioretinopathy = 1 (<1%) No reported case of cutaneous SCC or hyperproliferative skin lesions 36

METRIC – Grade 3/4 AEs (> 1% of patients) Trametinib Chemotherapy Preferred Term Grade 3 Grade 4 Hypertension 26 (12%) 3 (3%) Rash 15 (7%) 1 (<1%) Fatigue 8 (4%) Pruritus 4 (2%) Alanine aminotransferases increased Anaemia Vomiting 2 (<1%) 2 (2%) Pain in extremity 1 (<1%) Neutrophil count decreased 4 (4%) Neutropenia 1 (1%) Diarrhoea Peripheral sensory neuropathy Cholecystitis 37 37