Pr J.Bentin CHU-Brugmann 09/2014 La goutte actualités Pr J.Bentin CHU-Brugmann 09/2014

IMAGERIE POPULAIRE DE LA GOUTTE Maladie «vieillotte», peu scientifique : Au 19éme siècle elle était responsable de tous les maux (goutte remontée) Méritée car liée aux excès alimentaires et à la débauche Bénigne Problème résolu depuis la découverte du Probénécide (1950) et de l’Allopurinol (1963)

LA GOUTTE Due au dépôt de cristaux d’urate de sodium dans les articulations Résultant d’une hyperuricémie chronique Parfois négligée, car considérée comme peu grave et liée aux excès alimentaires (donc méritée!) La goutte est l’arthrite la plus fréquente chez l’homme Sa fréquence augmente Les goutteux ont une mortalité cardiovasculaire élevée La goutte est une maladie curable LPC /MED INT OTC

LA GOUTTE PEUT ÊTRE GRAVE Images : Thomas Bardin. LPC /MED INT OTC

LE RISQUE CARDIOVASCULAIRE DES GOUTTEUX EST AUGMENTÉ L’hyperuricémie est un facteur de risque cardiovasculaire : L’hyperuricémie précède l’HTA et le syndrome métabolique chez l’homme et les induisent chez l’animal. L’hyperuricémie est un facteur prédictif d’apparition et d’aggravation de néphropathies et induit des lésions rénales chez l’animal. Le risque d’IDM chez le goutteux est multiplié par 2 à 3, même après ajustement pour les facteurs de risque associés (HTA, diabète de type 2, hyperlipidémie et obésité sont fréquents chez les goutteux). Krishnan Arthritis Rheum 2006, Choi. Circulation 2007 , Feig NEJM 2008), Obermayr JASN 2008, Jonhson Endocrinol Rev 2009 LPC /MED INT OTC

EPIDEMIOLOGIE 1 à 2 % des adultes des pays industrialisés sont touchés 1-3 Prévalence de 1,4% en médecine générale au Royaume-Uni 2 En comparaison, la prévalence de la Polyarthrite Rhumatoïde est de 0.5 à 1 % 4 L’arthrite la plus commune chez l’homme En France, on estime le nombre de goutteux entre 600 000 et 800000. Gout is a more common medical problem than often thought, affecting 1-2% of adults in the industrialised world. [1-3] For comparison, the prevalence of rheumatoid arthritis is 0.5-1%. [4] Gout is more common in men than in women: the male:female ratio is variously estimated at 4:1 to 9:1. Indeed, gout is the most common inflammatory arthritis in men. The prevalence of gout, like the incidence, increases with age and, according to UK data, is more than 7% in men and almost 3% in women >75 years. [2] Although gout is less common in women, its incidence and prevalence rise after the menopause. 1. Zhang E, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:1301-1311. 2. Mikuls TR, et al. Ann Rheum Dis 2005; 64:267-272. 3. Annemans L, et al. Ann Rheum Dis 2008; 67(7):960-966. 4. Alamanos Y and Drosos AA. Autoimmun Rev 2005; 4:130-136. 1. Zhang E et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:1301-1311. , 2. Mikuls TR et al. Ann Rheum Dis 2005; 64:267-272. , 3. Annemans L et al. Ann Rheum Dis 2008; 67(7):960-966. 4. Alamanos Y and Drosos AA. Autoimmun Rev 2005; 4:130-136. LPC /MED INT OTC 6

Crises de Goutte récurrentes ÉVOLUTION DE LA GOUTTE Intensité de la douleur Hyperuricémie Crises de Goutte récurrentes Goutte installée Goutte installée Les crises deviennent plus longues et plus sévères Gout, if untreated, evolves through various stages. There is a long period (usually years) of asymptomatic hyperuricaemia during which crystals accumulate and the person has no symptoms. This period finishes when the person has a first acute attack (or flare) of gouty arthritis. The initial episode almost always involves a single peripheral joint. The joint becomes swollen, red, hot, shiny and extremely painful. The inflammation resolves slowly over 7-10 days, often with itching and flaking of the overlying skin. In rare cases, the person never has another attack, but most patients will go on to have recurrent flares (62% within 1 year, 78% within 2 years and 89% within 5 years). [1,2] The frequency of attacks, their severity and duration and number of joints involved all increase with time, while the asymptomatic intercritical periods between acute attacks shorten. After an average of about 10 years, permanent joint damage develops and the patient has advanced gout with chronic pain. Tophi (large monosodium urate crystal deposits) may be present. 1. Wortmann RL, Schumacher HR Jr. Rheumatology 2005; 5:183-194. 2. McGill NW. Ballieres Best Pract Res Clin Rheumatol 2000; 14:445-460. 1ère crise aiguë Asymptomatique Temps Cette période peut durer 5 ans ou plus Pas d’AMM des Hypo-uricémiants L’intervalle entre 2 crises se raccourci Adapté de “Gout. Risk Factors, Diagnosis and Treatment. Disponible sur Internet: http://knol.google.com/k/gout LPC /MED INT OTC 7

CRISE DE GOUTTE : CLINIQUE Inflammation aiguë, mono-articulaire, récurrente extrêmement douloureuse, à début brutal La MTP du gros orteil est le site le plus classique (Podagre) Gonflement, rougeur et chaleur de l’articulation atteinte Crises à début nocturne ou tôt le matin Crises cessant dans les 7 à 10 jours sans traitement Desquamation en peau d’oignon Acute gout is characterized by excruciating, sudden, unexpected, burning pain, as well as swelling, redness, warmth, and stiffness in the affected joint. Low-grade fever may also occur. In 60% of cases, the attack begins during the night and the patient wakes in great pain. These gout flares usually resolve within 7-10 days without specific treatment. LPC /MED INT OTC 8

CRISE DE GOUTTE : CLINIQUE TABLEAU CLINIQUE : CRISES DE GOUTTE CRISE DE GOUTTE : CLINIQUE Over the years, if untreated, chronic articular damage develops leading to joint deformities and impaired function. Several joints may eventually be affected, including those initially free of symptoms at the first appearance of the disorder. Deposits of crystals, known as tophi, develop. These can eventually destroy the underlying joint. LPC /MED INT OTC 9

LOCALISATION DE LA GOUTTE Localisations Articulation métatarso-phalangienne du premier orteil (Podagre * : environ 50 % crise initiale) Pied, cheville, genou Poignet Articulations des doigts (chez les personnes âgées et chez les patients dont la goutte est ancienne) Olécrane (coude) Une douleur de l’épaule, de la hanche ou du rachis, bien que rare, mais y penser en cas d’hyperuricémie ? * Les crises sont typiquement mono-articulaires. Elles peuvent être poly-articulaires au cours de l’évolution des gouttes sévères As with all other known types of arthritis, gout has particular joints it tends to attack. Gout especially favours the first metatarso-phalangeal joint, which is the first joint involved in 50% of patients and is ultimately involved in over 90% of those with this condition. The ankle, mid-foot and knee are also common locations for gout, as well as the bursa that overlies the elbow. Late in gout, if untreated, multiple joints can be involved, including the fingers and wrists. The shoulder joint is very rarely involved by gout, and the hip essentially never. Harris MD, et al. Am Fam Physician 1999; 59(4):925-934. LPC /MED INT OTC 10

DIAGNOSTICS DIFFÉRENTIELS DES CRISES DE GOUTTE Arthropathies microcristallines Chondro- calcinose Cristaux de pyrophosphate de calcium à l’examen du liquide articulaire Chondrocalcinose sur les radiographies (genoux) Rhumatisme apatitique Calcification périarticulaire Autres Arthropathies Arthrite septique Examen direct et cultures du liquide articulaire Peut coexister avec la goutte (rare) Rhumatisme psoriasique Antécédents personnels ou familiaux de psoriasis Autres atteintes articulaires Sésamoïdite du gros orteil Incidence des sésamoïdes Bursite sur hallux valgus Aspect clinique The differential diagnosis of gout includes other crystal arthropathies, such as pseudogout (also known as chondrocalcinosis), which is caused by deposition of calcium pyrophosphate rather than uric acid, and primary oxalosis, which is caused by deposition of calcium oxalate crystals. Other arthritides, in particular septic arthritis and psoriatic arthritis, can occasionally be confused with gout, as can, more rarely, other conditions such as rheumatoid arthritis, cellulitis, reactive arthritides (e.g., Reiter’s syndrome), fracture or trauma, osteoarthritis, and sarcoidosis. LPC /MED INT OTC 11

ARTHROPATHIES URATIQUES Images : Thomas Bardin LPC /MED INT OTC

ARTHROPATHIES URATIQUES Images : Thomas Bardin LPC /MED INT OTC

PLACE DE L’URICÉMIE DANS LE DIAGNOSTIC Uricémie : ni sensible, ni spécifique L’hyperuricémie est fréquente et non spécifique : coexistence possible avec une autre cause de douleur articulaire, exemple l’ Arthrite Psoriasique (10 % seulement des hyperuricémiques sont goutteux). Lors d’une crise de Goutte, l’uricémie peut être proche de la normale dans 50% des cas1 Le meilleur moment pour doser l’uricémie est à distance des crises Meilleur moment pour mesurer l’uricémie Measurement of serum uric acid (sUA) is not, by itself, a diagnostic test, since most subjects with hyperuricaemia do not have gout and some individuals may develop gout without a raised sUA or may have normal sUA levels during an attack. One reason for this could be that sUA behaves as a negative acute phase reactant, being temporarily lowered during episodes of acute inflammation and stress. An increase in renal excretion of uric acid during acute episodes is also suggested as the mechanism. Furthermore, in some patients the prior risk factors for hyperuricaemia may have been modified or removed at the time of presentation with gout (for example, cessation of diuretic, reduction of obesity or beer intake). The best time to measure sUA is 2-3 weeks after the acute attack. 0 (Début de la crise) 4 Jours 8 Jours 14 Jours 20 Jours 1. Urano W, et al. J Rheumatol 2002; 29(9):1950-1953. LPC /MED INT OTC 14

ATTEINTES RÉNALES DE LA GOUTTE Lithiase urique Faite d’acide urique (cristallisation rapide) et non d’urate de sodium (cristallisation lente) Radiotransparente (diagnostic par échographie) Facteurs de risque : forte concentration d’acide urique dans les urines, fonction de : Uricurie des 24h Volume urinaire Ph urinaire: si < 6, le couple urate/acide urique est sous forme d’acide urique Acide urique Urate de sodium pH acide pH neutre ou alcalin LPC /MED INT OTC

GOUTTE : POINTS CLES Maladie fréquente dont l’incidence est en augmentation, et souvent associée à une surmortalité cardiovasculaire Terrain : homme pléthorique avec syndrome métabolique et/ou antécédents familiaux L’hyperuricémie chronique est la cause de la goutte Les crises sont liées aux dépôts d’urate dans les articulations entraînant une inflammation aiguë La progression de la goutte peut conduire à une maladie grave et handicapante Le diagnostic repose sur la mise en évidence des cristaux d’urate (dans le liquide articulaire ou dans un tophus) LPC /MED INT OTC 16

GOUTTE et HYPERURICÉMIE LA GOUTTE EST DUE À UNE HYPERURICÉMIE CHRONIQUE Mais seulement environ 10 % des hyperuricémiques ont une goutte Graessler Arthritis Rheum 2006; 54: 292-300 LPC /MED INT OTC

URICÉMIE ET RISQUE D’ACCÈS GOUTTEUX Solubilité de l’urate à : Observé Régression logistique N = 267 35oC 37oC 100% 80% % incidence des crises de goutte plus d’un an après la première visite de chaque pateint 60% 40% 20% Hyperuricaemia is the strongest modifiable risk factor for gout. In order to evaluate the relationship between persistent reduction of serum urate into the sub-saturating range and reduction in the frequency of acute gout attacks, data from 267 patients who had experienced at least one gout attack were examined. Data were collected at each visit for up to 3 years from the first visit of each patient. The incidence of recurrent gout attacks was related to the average sUA levels during the study period. After adjustment for baseline sUA level and the number of gout attacks prior to study entry, reduction of follow-up sUA concentration was significantly associated with a reduced risk of gouty attacks (odds ratio 0.42, 95% confidence interval 31-0.57). [1] 1. Shoji A, et al. Arthritis Rheum 2004; 51:321-325. 0% 50 (300) 60 (360) 70 (420) 80 (480) 90 (540) 100 (600) Taux d’uricémie moyen durant la totalité de la période d’investigation en mg/l (mol/l) Shoji A, et al. Arthritis Rheum 2004; 51(3):321-25. LPC /MED INT OTC

Monsieur Bonvivant, 45 ans, 95 Kg, fumeur Vous retenez comme facteur de risque : La consommation d’alcool ? La consommation de vin blanc ? La surcharge pondérale ? L’alimentation (abats, fruits de mer) ? Les boissons (Coca, vin, apéro le soir) ? L’absence d’activité sportive Krishnan Arthritis Rheum 2006, Choi. Circulation 2007 , Feig NEJM 2008), Obermayr JASN 2008, Jonhson Endocrinol Rev 2009 LPC /MED INT OTC

ÉTIOLOGIES DE LA GOUTTE Goutte primitive : > 80 % des cas Goutte enzymopathique Néphropathie uratique familiale Gouttes secondaires Hémopathies chroniques Insuffisance rénale Médicaments hyperuricémiants donnés de façon chronique LPC /MED INT OTC

Risque relatif de Goutte ALIMENTATION ET GOUTTE Facteurs de risque de Goutte modifiables : l’ingestion d’alcool Risque relatif de goutte entre des hommes consommant 2 boissons alcolisées ou plus par jour comparé à ceux consommant moins d’une fois par mois 3,0 2,51 2,5 2,0 1,6 Risque relatif de Goutte 1,5 Risque augmenté 1,05 The risk of gout varies according to the type of alcohol consumed. Beer, being rich in purines, confers a larger risk than spirits: indeed, the daily intake of half a pint (300 ml) of many beers increases risk more than 2x 25 ml measures of spirits. Moderate wine drinking does not increase the risk of gout. In the past, however, lead sugar was used to sweeten wine and some studies have established a statistical connection between gout and lead poisoning, and a significant correlation between levels of lead in the body, urate excretion and gout. 1,0 Risque diminué 0,5 0,0 Bière (n=45) Alcools (n=64) Vin (n=18) Choi HK, et al. Lancet 2004; 363(9417):1277-1281. LPC /MED INT OTC 21

RR de goutte chez les hommes en fonction Consommation de Sodas et Goutte RR de goutte chez les hommes en fonction de la consommation de soda sucrés 5-6/sem 1/jour > 2/ jour Sodas sucrés P = 0,002 1,24 (1 - 1,28) 1,45 (1,02-2,08) 1,85 (1,08-3,16) Diet sodas P = ns 1,09 (0,86-1,38) 1,07 (0,83-1,38) 1,12 (0,82-1,52) Choi BMJ 2008; 336: 309-12 LPC /MED INT OTC

ALIMENTATION ET GOUTTE Facteurs de risque de Goutte modifiable : le surpoids et l’obésité 5 4,41 4 3,26 Risque relatif de Goutte 3 2,35 Body mass index (BMI) is significantly associated with the risk of gout: compared with persons with a BMI of 21-22.9 kg/m2, the age-adjusted relative risk for gout is 1.40 for a BMI of 23-24.9 kg/m2, 2.35 for a BMI of 25-29.9 kg/m2, 3.26 for a BMI of 30-34.9 kg/m2, and 4.41 for a BMI of 35 kg/m2 or higher. Weight gain over time is also associated with the risk of gout, even after adjusting for initial weight and other risk factors. In contrast, weight reduction has been shown in prospective studies to be associated with declines in uric acid levels. Data suggest that obesity increases serum urate by eliciting both increased production and decreased renal excretion of urate. 2 1,40 1 1 21-22,9 23-24,9 25-29,9 30-34,9 ≥35 BMI (kg/m2) Choi HK, et al. N Engl J Med 2004; 350(11):1093-1103. LPC /MED INT OTC 23

GOUTTE PRIMITIVE : INTRICATION DES FACTEURS DE RISQUE Riche en calories et carbohydrates Hyperinsulinisme Défaut génétique Diminution de l’excrétion urinaire d’urate Alimentation Riche en purines Hyper-production d’urate Hyperuricémie Bière Fructose Spiritueux Thomas Bardin. LPC /MED INT OTC

MODIFICATIONS DU STYLE DE VIE Diététique Interdire : Bière, sodas sucrés, alcools forts Limiter Viande, poissons, crustacés, abats Encourager Laitages maigres, (café et vitamine C) Perte de poids progressive si obèse Les patients avec urolithiase doivent boire plus de 2l d’eau par jour et maintenir leur pH urinaire au dessus de 6 Exercice physique Since there is a clear relationship between diet and lifestyle and the development of hyperuricemia and gout, these disorders are often amenable to changes in diet, lifestyle, and medication. The lifestyle modifications recommended for the treatment or prevention of gout are similar to those for the prevention or treatment of other major chronic disorders. Thus, the net health benefits are expected to be even greater among patients with gout and coexisting insulin resistance syndrome, diabetes, obesity, hypertension and cardiovascular disease. Given the unfavourable natural history of untreated gout, and the fact that lifestyle modifications are safe and inexpensive, this form of non-pharmacological urate-lowering therapy (ULT) should be initiated in every patient at presentation. However, non-pharmacological ULT usually needs to be combined with drug therapy to achieve maximum control of the disorder. Les modifications de style de vie n’ont qu’un faible impact sur l’uricémie (baisse d’environ 10 mg) c’est pourquoi un traitement médicamenteux est habituellement nécessaire dans la goutte sévère. LPC /MED INT OTC

Monsieur Bonvivant, 45 ans, 95Kg, fumeur Quel traitement mettez vous en place : Devant une hyperuricémie asymptomatique ? Chez M. Bonvivant : Mesures hygiéno-diététiques ? Colchicine 3-2-2-111 ? Un anti-inflammatoire ? Un traitement de fond ? Quand ? Krishnan Arthritis Rheum 2006, Choi. Circulation 2007 , Feig NEJM 2008), Obermayr JASN 2008, Jonhson Endocrinol Rev 2009 LPC /MED INT OTC

HYPERURICEMIE ASYMPTOMATIQUE Hyperuricémie est différente de la goutte Facteur de risque CV, d’HTA et d’insuffisance rénale Mais absence d’essai d’intervention Prise en charge Régime seul dont la bière, les sodas sucrés, les alcools forts (baisse de 10 mgl) Arrêt des médicaments hyperuricémiants (diurétiques si HTA et relais par losartan si HTA) Ajout du fénofibrate si dyslipidémie Vitamine C 500 mg/j (baisse de 5 mg/l) Risque accru de syndrome d’hypersensibilité, de Lyell ou de DRESS à l’allopurinol (75% des cas = patients non goutteux) ; Pas d’indication à l’emploi du fébuxostat Doit être distinguée de la Goutte symptomatique LPC /MED INT OTC

TRAITEMENT DES CRISES AIGUËS Remarques Complications (utilisation prolongée) Non-pharmacologique Repos et élévation du membre Application de froid AINS ou COXIB Ulcères et saignements GI, toxicité rénale, asthme induit Interaction avec les anticoagulants oraux Toxicité GI Effets II rénaux Colchicine Précautions en cas de dysfonction rénale ou hépatique, âge > 70 ans Interactions médicamenteuses Diarrhées Effets secondaires sévères potentiels Corticoïdes Risque de décompensation diabète et HTA Risque de rebond à l’arrêt et de corticodépendance Hypertension Hyperglycémie Ostéoporose The treatment options for an acute flare of gout are aimed at relieving the intense pain and reducing the inflammation. They have no effect on the underlying cause of the gout. The main drugs used in the acute management of gout are non-steroidal anti-inflammatory drugs, colchicine and corticosteroids. These pharmacological treatments can be highly effective, but their use may be limited by frequent side effects and interactions with other drugs. None is appropriate for continuous use. Pas d’effet sur les causes de la goutte Non approprié au traitement chronique LPC /MED INT OTC

COLCHICINE Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:1312-1324. Posologie conseilée est de 1 à 2 mg (maximale limitée à 3 mg/j) Beaucoup plus active quand donnée tôt Ne diminue pas l’uricémie Intolérances digestives, cutanées, sanguines, neuromusculaires, favorisées par : Insuffisance rénale ou hépatique Interactions médicamenteuses: Macrolides (contre-indication) Ciclosporine Statines (arrêt du traitement lors de l’accès aigu) Jus de pamplemousse (24h) Potentialise les AVK Une petite dose peut suffire par ex. en association avec un AINS ? (EULAR) Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:1312-1324. LPC /MED INT OTC

EI gastro-intestinaux COLCHICINE dans l’accès aigüe ECR (Essai Clinique Randomisé) comparant 2 doses données tôt (< 12h), 180 patient, 1.8 mg/j* (1.2 + 0.6 1h après) versus 4.8 mg/j* (1.2 + 0.6 /h x 6) Faible dose (n = 74) Forte dose (n = 52) Placebo (n = 58) 5 10 15 20 25 30 35 40 Répondeurs (%) 50 60 70 80 90 Patients avec effets indésirables (%) EI EI gastro-intestinaux Diarrhée Nausées * * p ≤ 0,05 en comparant forte dose avec faible dose et avec placebo Placebo (n = 59) Terkeltaub et al. Seminar Arthritis Rheumatism. 2009. 38(6) : 411-9. LPC /MED INT OTC

UN NOUVEL OBJECTIF THERAPEUTIQUE Cible : maintenir l’uricémie en dessous du seuil de 360 µmol/l (60mg/l) (EULAR) Permet la dissolution des dépôts uratiques et la guérison de la goutte Moyens : Régime Arrêt des médicaments hyperuricémiants (diurétiques, ciclosporine, tracolimus) Médicaments hypo-uricémiants Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:1312-24. LPC /MED INT OTC

URICÉMIE ET RÉDUCTION DES TOPHUS Corrélation entre l’abaissement de l’uricémie et la vitesse de réduction des tophus chez des patients traités pour une goutte tophacée Les tophus diminuent d’autant plus rapidement pendant le traitement que le niveau d’uricémie atteint est bas. 6.1-7 (0.37-0.42) 5.1-6 (0.31-0.36) Uricémie mg/dl (mmol/l) 4.1-5 (0.25-0.30) 4 (0.24) An observational, prospective study evaluated the relationship between sUA levels during therapy and the velocity of reduction of tophi in patients with chronic tophaceous gout. Sixty-three patients with crystal-confirmed tophaceous gout were treated with allopurinol, benzbromarone, or combined therapy to achieve sUA levels less than the threshold for saturation of urate in tissues. The tophi targeted for evaluation during follow up were the largest in diameter found during physical examination. The velocity of tophi reduction was linearly related to the mean sUA level during therapy. The lower the sUA levels, the faster the velocity of tophi reduction. Perez-Ruiz F, et al. Arthritis Rheum 2002; 47:356-360. 0,5 1 1,5 2 Vitesse de réduction des tophus (mm/mois) Perez-Ruiz F, et al. Arthritis Rheum 2002; 47(4):356-360. LPC /MED INT OTC

MÉDICAMENTS HYPO-URICÉMIANTS Indication discutée : en fonction de la symptomatologie et des comorbidités Colchicine ou AINS, à faibles doses (6 premiers mois ?) Traitement à vie Education du patient : la non compréhension des buts du traitement et la faible adhésion thérapeutique sont les principales causes d’échec ! LPC /MED INT OTC

HYPO-URICEMIANTS : QUELS PATIENTS ? Après une 1ère crise Après une seconde crise dans l’année Et/ouInsuffisance rénale ou lithiase Et/ouTophus ou arthropathie uratique Une décision personnalisée en fonction : Des caractéristiques du patient Comorbidités Complications Fonction rénale Fréquence des crises Age La balance bénéfice/risque Bénéfice de la prévention d’autres crises Risque associé au traitement Les souhaits du patient Débuter le traitement hypo-uricémiant There is uniform agreement that pharmacological ULT should be recommended to patients with recurrent or severe established gout. The-re is less agreement, however, concerning initiation of pharmacological ULT following the first acute attack. Opinion ranges from initiation of urate-lowering drugs after the first attack of gout (on the assumption that it is easier to treat and cure gout if there is a relatively small urate crystal load) through to waiting until further attacks occur and become sufficiently frequent to be troublesome (on the assumption that some patients will have relatively infrequent attacks and could be spared long-term drug treatment with its associated risks and costs). As always, each clinical decision must be individualised according to the specific patient’s characteristics, the risk-benefit ratio and the wishes of the patient. The patient’s informed opinion is central to such decision making. [1] 1. Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:1312-1324. Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006; Part 165:1312-24. LPC /MED INT OTC

INITIATION D’UN TRAITEMENT HYPO-URICÉMIANT Ne pas débuter le traitement pendant une crise (2 à 4 semaines après sédation ?). Mais peut être discuté. Commencer l’hypo-uricémiant à faible dose et augmenter progressivement jusqu’à obtenir l’uricémie cible (360 mol ou 60 mg/l), seulement avec Allopurrinol ! Prévenir les crises induites par le traitement pendant les 6 premiers mois Faible dose de colchicine (0,5-1 mg/j selon fonction rénale) Faible dose d’AINS ou de Coxib Commencer à la dose la plus faible d’hypo-uricémiant Ne pas arrêter l’hypo-uricémiant en cas de crise Traiter la crise par colchicine ou AINS précocément Urate-lowering therapy should not be started during an acute flare of gout and it is important that the patient understands that, although such therapy eventually reduces or prevents gouty attacks, initiation of therapy may actually trigger gouty attacks in the short term because rapid lowering of serum urate leads to mobilisation of the urate deposits in cartilage and soft tissue. Prophylaxis with colchicine or an NSAID is usually recommended when urate-lowering therapy is started; it is continued until serum urate levels have been normalised for at least 3 to 6 months. Non-adherence to therapy is high in gout and while treatment non-adherence in certain other chronic conditions (for example, hyperlipidaemia) may not be associated with short-term consequences, interruptions in the use of urate-lowering drugs can trigger or prolong acute gout attacks. [1] 1. Harrold LR, et al. Arthritis Res Ther 2009; 11:R46. Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:1312-24. LPC /MED INT OTC

PRISE EN CHARGE DE LA GOUTTE Traitement hypo-uricémiant Objectif : < 60 mg/l TTT aigu (AINS, colchicine, corticoïdes) Pas de TTT Prophylaxie (colchicine, AINS…) Hyperuricémie asymptomatique 1-2 crises (2 semaines) (6 mois) (6 mois) Contrôle uricémie* Contrôle uricémie* Contrôle uricémie* *doit être maintenu < 360 mol/l (50 ou 60 mg/l). *doit être maintenue < 0.36 mmol/L (5 or 6 mg/dL).

MÉDICAMENTS HYPO-URICÉMIANTS Inhibiteurs de synthèse Allopurinol (Zyloric) Febuxostat (Adenuric) Uricosuriques Probénécide (Benemide) Sulfinpyrazone (Anturane) Benziodarone (Dilafurane) Benzbromarone (Desuric) Fénofibrate (Lipanthyl) Losartan (Cozaar) Urate oxydase (Uricase) Richette Nat Clin Rheum 2008 LPC /MED INT OTC

Inhibition de la Xanthine Oxidase par l’Allopurinol Figure 4. Inhibition de la Xanthine Oxidase par l’Allopurinol

ALLOPURINOL Inhibiteur de la xanthine oxydase Utilisable quelle que soit l’uricémie Efficacité dose-dépendante Posologie initiale : 100mg/j, augmentée toutes les 2/3 semaines jusqu’à atteindre l’uricémie cible (< 60mg/l ou 360 mol/l) Est perçu comme capable de contrôler la grande majorité des gouttes lorsque les patients le prennent Echecs de l’allopurinol : Non compliance Insuffisance rénale et réduction des doses Interactions médicamenteuses : association à azathioprine ou mercaptopurine contre- indiquée Intolérance/DRESS Limitation à 300mg dans les gouttes sévères Vidal 2009. Pascual and al. Curr. Opinion rheum.2000. 12(3) 213-8. Kim and al. Clin Ther. 2003 Vol.25 N°6 1593-1617 LPC /MED INT OTC

ALLERGIE À L’ALLOPURINOL Pas si rare (1-3%) Éruption « banale », simple rash, avec prurit Eruption jamais banale – signe capital – parfois oubliée… NE JAMAIS RÉINTRODUIRE l’allopurinol En avertir le patient (allopurinol-générique versus Zyloric®) Relais par : Un uricosurique : probénécide puis benzbromarone Un autre inhibiteur de la xanthine oxydase (Febuxostat) B. EMMERSON, NEJM, 2010, (334), N°7 : 445-451. Lioté, Le Rhumatologue – 68 Dec 2008

ALLERGIE À L’ALLOPURINOL Syndrome d’hypersensibilité à l’Allopurinol (DRESS) Facteurs de risque Insuffisance rénale, diurétique Posologie élevée Antécédent d’intolérance cutanée à l’allopurinol Facteurs de gravité Age élevé Insuffisance cardiaque Réintroduction LPC /MED INT OTC

ALLOPURINOL Peau et Muqueuse Effets indésirables de l’allopurinol Eruption maculopapuleuse Dermatose bulleuse (syndrome de Lyell (a)) Tube digestif et foie Nausées, vomissements Diarrhée (stéatorrhée), Hépatite (a) Système nerveux Céphalées Neuropathies périphériques (b) Rein Nécrose tubulaire aiguë (a) Cellules sanguines Eosinophilie, leucopénie thrombopénie, agranulocytose (a) Complication mortelle décrite ; (b) Administration prolongée LPC /MED INT OTC

FEBUXOSTAT : SUPÉRIORITÉ D’EFFICACITÉ VS ALLOPURINOL Etude FACT (1an) : Proportion patients Ac.U  6,0 mg/dl (< 360 mol/l) aux 3 dernières visites *p0.001 vs allopurinol 53% 62% 21% Febuxostat 80 mg Febuxostat 120 mg Allopurinol 300 mg % patients * (n=255) (n=250) (n=251) 10 20 30 40 50 60 70 80 Message: The FACT study, with 1 year of duration came to confirm the APEX results, showing again that the 80 mg and 120 mh doses of Adenuric are doubling or tripling the allopurinol effect in urate level lowering. Nb: 44% des patients ont déjà expérimenté allopurinol Critère inclusion ITT population: Uricémie  8.0 mg/dl à J -2 Critère exclusion:intolérance à l’allopurinol Becker MA, et al. N Engl J Med 2005; 353:2450-61. LPC /MED INT OTC 43 43

DIFFÉRENCES ENTRE FEBUXOSTAT ET ALLOPURINOL Structure chimique et activité Inhibiteur sélectif de la xanthine oxidase non-purique Inhibiteur purique non sélectif de la xanthine oxidase Efficacité 48 à 65 % des patients < 60 mg/l 21% des patients <60mg/l aux doses recommandées Excrétion Elimination mixte hépatique et rénale Elimination principalement rénale Posologie Dose minimale efficace (80 mg) Augmentation depuis 100 mg (300mg en général) Insuffisance rénale légère à modérée Pas d’ajustement posologique Adaptation des posologies nécessaire Through the consultant programs, we’ve found it very helpful to provide physicians with the clinical differentiators between febuxostat and allopurinol. This begins to help physicians understand where febuxostat might fit in to their practice.

EFFICACITÉ DU FEBUXOSTAT SUR LA RÉDUCTION DE L’URICÉMIE : CONCLUSION DE LA COMMISSION DE TRANSPARENCE Febuxostat a démontré sa supériorité par rapport à une dose fixe d’allopurinol (300, 200 ou 100 mg/jour) pour baisser et maintenir I’uricémie en deçà du seuil de 60 mg/l, correspondant à l’objectif thérapeutique Cette efficacité a aussi été démontrée chez les patients ayant une insuffisance rénale légère* à modérée** * clairance de la créatinine comprise entre 60 et 89 mI/min **clairance de la créatinine comprise entre 30 et 59 ml/min

FEBUXOSTAT : HYPERURICÉMIE CHRONIQUE SYMPTOMATIQUE La dose recommandée est de 80 mg une fois par jour. Si l’uricémie est > 60 mg/l (360 µmol/l) après deux à quatre semaines de traitement, l’administration de 120 mg une fois par jour peut être envisagée. L’action est suffisamment rapide pour permettre un nouveau dosage d’uricémie après 2 semaines de traitement. RCP Febuxostat

TRAITEMENT DES MALADIES ASSOCIÉES Hypertension artérielle, obésité, diabète, dyslipidémies doivent être reconnues et traitées dans le but de diminuer le risque cardiovasculaire (certains traitements réduisent aussi l’uricémie) Hypertension : arrêt des diurétiques (le losartan diminue l’uricémie) Hyperlipidémie : régime, fénofibrate, atorvastatine diminuent l’uricémie Arrêt du tabac Diabète : la réduction de l’hyperinsulinisme (amaigrissement, biguanides, glitazones diminuent l’uricémie) LPC /MED INT OTC

ÉDUCATION DU PATIENT Améliore l’observance et l’efficacité du traitement Nature de l’information Explications sur la maladie, sa relation avec l’hyperuricémie, sa nature curable Distinction entre traitement des crises aiguës et traitement hypo- uricémiant Hygiène de vie et « régime » (calories, bière, alcools, sodas), corrections des erreurs diététiques Uricémie cible < 60 mg/l (360 mol/l) La dissolution des tophus induit des crises aiguës, qui ne doivent pas faire arrêter le traitement hypo-uricémiant Traitement à vie (maladie chronique) LPC /MED INT OTC

SUIVI À LONG TERME Surveillance régulière de l’uricémie (< 360µmol/l), du poids, de la PA, de la créatininémie (tous les 6 mois) Les traitements de la crise de goutte ne sont que des traitements symptomatiques La réduction de l’uricémie en dessous de < 60 mg/l (< 360 mol/l) par les traitements hypo-uricémiants permet de guérir la goutte L’obtention d’une uricémie plus basse dans les gouttes tophacées permet une réduction plus rapide des tophus In conclusion, patients with recurrent gout attacks need long-term urate-lowering therapy, since the acute treatment used for flares only addresses the symptoms of gout and not the underlying condition. Urate-lowering therapies that reduce sUA to levels to <6 mg/dl (<0.36 mmol/l) avoid further flares and long-term complications. [1] The target sUA level in tophaceous gout is related to dissolution of tophi, with lower levels being associated with faster reduction in tophi. 1. Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:1312-1324. Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:1312-1324. LPC /MED INT OTC

GOUTTE : CONCLUSION Une maladie potentiellement grave mais curable Risque cardiovasculaire augmenté La plus fréquente cause de rhumatisme inflammatoire chez l’homme adulte L’incidence de la goutte augmente Le diagnostic peut être difficile dans les formes atypiques : valeur de l’analyse du liquide articulaire Le traitement pose problème en cas d’intolérance ou d’inefficacité de l’allopurinol : intérêt des nouveaux hypo-uricémiants L’éducation des patients est indispensable au succès du traitement LPC /MED INT OTC