HELLP syndrome ÉCLAMPSIE Congrès National de Réanimation et d’Urgence. CREUF & CARUM nov. 2007

Hemolysis Elevated Liver enzyme level Low Platelet count Tenessee HELLP complet plq<100.000/µl AST>70UI/l LDH>600UI/l ELLP EL incomplets HEL LP Mississipi 1 plq<50.000 AST>70 LDH>600 2 50.000<plq<100.000 AST >70 LDH>600 3 100.000<plq<150.000 AST >40 LDH>600 H: anémie hémolytique microangiopathique Schizocytes, bilirubine, LDH 1&2, haptoglobine

HELLP Physiopathologie Trouble du développement et de la fonction placentaire Ischémie Production oxydative Activation plaquettaire, libération d’agents vasoconstricteurs, perte de la régulation vasodilatatrice Lésion endothéliale

HELLP Physiopathologie Hépatique Processus de type inflammatoire et immunitaire d’origine placentaire à médiation sérique et ciblé sur le foie CD95 ligand d’origine placentaire Impliqué dans l’apoptose hépatocytaire Augmenté ∥sévérité du HELLP Formes actives caspases 3,8 et 9 retrouvées dans le foie Lésions hépatiques de type TNFα et AC-anti elastase ↗ concentration sérique Fas, C3a et C5a ↘ VascularEndothelialGrowthFactor placentaire et dysrégulation des liaisons ligand-récepteur …..

HELLP Présentation clinique Weinstein n=57 Sibaï n=509 Martin n=501 Rath n=50 Douleur Épigastrique 86% 63% 40% 90% Nausées vomissements 84% 36% 29% 52% Céphalées 33% 61% Hypertension 85% 82% 88% Protéinurie 96% 87% 100% Corrélation à la classe de gravité (HTA, protéinurie) Barre épigastrique: 50% des 1; 33% des2; 16%des 3; 13% des PES

Pathologie exclusivement liée à l’état de grossesse HELLP Complications Pathologie exclusivement liée à l’état de grossesse → modifications respiratoires, hémodynamiques et de l’hémostase CIVD (0.5% en cas de PES → 17.4% en cas de HELLP) OAP: 22% en classe 1 (RR 2.2 / PES) Neuro (hors éclampsie) classe 1&2: RR 3.5 / PES et classe 1 Foie: rupture hépatique 1% en classe 1&2 Rein: 33 à 54% d’insuffisance rénale Sepsis: 43% vs 20% PES (corticoïdes, transfusions, césarienne) Obstétricales: 61% de césariennes (taux∥gravité). HRP, éclampsie, délabrement périnéal.

HELLP Morbi-Mortalité Maternelles 1ère cause mortalité maternelle = hémorragie cérébrale 60% des décès surviennent dans la classe 1 Motifs d’admission en réa 30 à 35% liés à la PE France: 100 morts maternelles / an dont 15% liées à la PE !! Origine publications RR mortalité x 4 > 35 ans et x 9 > 40 ans Pathologies associées ( SAPL…) aggravent pronostic

HELLP Morbidité fœtale Age gestationnel >> sévérité de la pathologie Prématurité 70%; 15% < 28 SA RCIU 39 à 48% Mortalité 7 à 20% HRP

HELLP Prise en charge La guérison ne peut débuter qu’après l’extraction fœtale Apprécier gravité maternelle Statut fœtal: terme, EPF, VCT, dopplers Corticothérapie agressive Maturation pulmonaire fœtale Amélioration conditions maternelles Extraction / Traitement conservateur Avant / Après 32 SA Sauvetage maternel ∀ terme Fœtal

Corticothérapie Un constat: la maturation pulmonaire fœtale améliore les paramètres biologiques du HELLP Une hypothèse: le HELLP serait une forme inflammatoire « SIRS-like » de la PES Des points d’impact Interaction endothélium-plaquettes-érythrocyte Signal de production de cytokines par le système immun Destruction hépatocytaire CD95L

Corticothérapie Controverses Étude n Dose Bénéfice Délai Ext DMS / morbidité Magann 1994 P / R Ante partum 25 Dexa 10mg x 2 Biologique Diurèse 41h vs 15h NS post-partum 40 Diurèse, PAM Vigil De Garcia 1997 Cas / T 17 Plaquettes Martin 43 Transfusion + Tompkins 1999 Retro 93 ßmeta 12mgx2 vs Dexa 6mgx4 ßmeta > Dexa O’Brien 2000 37 ßmeta 12mgx2 Dexa 10mgx4 Dexa > ßmeta 2002 69 Taux ALR 2003 Ante-Post 246 Transfusion, PA + / + 36 ßmeta 12mgx2 Dexa 10mgx2 PA: Dexa > ßmeta Rose 2004 350 Dexa 10mgx2 AVB, ALR Fonseca 2005 132 VanRunnard 2006 31 Prednisolone 50mg Corticothérapie Controverses

Corticothérapie Ce qui manque pour conclure Index de morbidité maternelle Classification standardisée et précise Études multicentriques Corticothérapie de maturation pulmonaire fœtale ß methasone 12mg x 2 ou Dexamethasone 6mg x 4 Extraction dans les 24h Bénéfice en terme d’ALR et de transfusion Termes ultra précoces ? Post-partum ?

HELLP Traitements MgSO4 Antihypertenseurs Labetalol, Nifedipine Monitorage maternel Clinique et biologique Monitorage fœtal Dopplers, VCT MgSO4 Antihypertenseurs Labetalol, Nifedipine Objectifs tensionnels # en ante et post partum

HELLP syndrome ÉCLAMPSIE Congrès National de Réanimation et d’Urgence. CREUF & CARUM nov. 2007

ÉCLAMPSIE ÉPIDÉMIOLOGIE Knight :Éclampsie in the UK. (BJOG 2007) 6% des morts maternelles (2000-2002) 314 cas sur 1 an (2005-2006). Aucun décès. 1ers symptômes Ante 45% / Per 19% / Post 36% A domicile 21% Troubles visuels 23% Céphalées 56% Douleur épigastrique 17% HTA 48% Protéinurie 46% HTA et protéinurie 38% Au moins 1 signe 79%

ÉCLAMPSIE ÉPIDÉMIOLOGIE Knight :Éclampsie in the UK. (BJOG 2007) Récurrences 26% DMS en USI 2j (1-9) Comorbidité sévère 10% (OAP, CIVD, EP, AVC, HELLP…) Mortalité périnatale 59/1000

Knight :Eclampsia in the UK. (BJOG 2007) 1992 2005 Réduction RR Incidence 4.9/10 000 2.7/10 000 -45% Comorbidité sévère 35% 10% -71% Récurrence 41% 25% -39% Mortalité maternelle 1.8% ∗∗∗ Mortalité périnatale 54/1000 59/1000 +9% 1992: Diazepam / Phenytoïne 2005: MgSO4 99%

Éclampsie Hypothèses Physiopathologiques Autopsie œdème cortical et sous cortical, infarcissement, micro hémorragies, hémorragies parenchymateuses Scanner / IRM Œdème, infarcissement sous corticaux Région pariéto occipitale (50%) Angio / doppler Vasospasme → Causes ou conséquences ?

ÉCLAMPSIE Physiopathologie Défaillance autorégulation DSC ↗ PA → vasoconstriction initiale → plafond autorégulation → vasodilatation, hyper perfusion locale →œdème interstitiel ↗ Pression de perfusion cérébrale → barotraumatisme Théorie du vasospasme: pic hypertensif → dysrégulation DSC →ischémie →œdème cytotoxique →infarcissement Analogies ++ encéphalopathie hypertensive

ECLAMSPIE Diagnostic HTA Protéinurie Sévère 20-54% Modérée 30-60% Absente 16% Protéinurie > +++ 48% Absente 14% Signes neuro pré / post critiques (60-75%) Céphalées, flou visuel, confusion… Signes de localisation ⇒ Δg différentiel

ÉCLAMPSIE Tps de Survenue Douglas n = 383 Katz n = 53 Mattar n = 399 Chames n = 89 Ante partum 38% 53% 67% Perpartum 18% 36% 19% Post-partum 44% 11% 28% 33% <48h 39% 5% 7% >48h 6% 17% 26%

ÉCLAMPSIE Pronostic Mortalité Morbidité 0 à 1.8% 14% dans les pays du sud US 1979-1992: 4024 morts maternelles 19.6% (790) liées à la PES, dont 49% à l’éclampsie FdR: age > 30 ans, absence de suivi, race noire, terme < 28SA Morbidité HRP 7 à 10% Pneumopathie inhalation 3 à 5% CIVD 7 à 11% HELLP 10 à 15% idem PES Hématome hépatique 1% Récidive éclampsie 1 à 2%, PE 22 à 35% Mortalité périnatale 5.6 à 11.8% Prématurité 50% dont 25% < 32SA

Primaire: celle de la PES → Impossible ÉCLAMPSIE Prévention Primaire: celle de la PES → Impossible Secondaire: prévention des convulsions en cas de PES avérée Détection précoce HTA gravidique Surveillance rapprochée Agents antihypertenseurs Accouchement programmé Utilisation du MgSO4 per et post partum MAIS 20% pas de signes prémonitoires 50% des crises surviennent en milieu hospitalier… Le sulfate ne protège que…. sous sulfate

ÉCLAMPSIE MgSO4 4 essais randomisés Moodley Coetzee 0.09 (0.01-0.69) Moodley J. Prophylactic anticonvulsivant therapy in hypertensive crises of pregnancy. Hypertens Preg. 1994 Coetzee E.A randomised controlled trial of intravenous magnesium sulfate versus placebo in the management of women with severe preeclampsia.Br J Obst Gynaecol. 1998 The Magpie Trial Group. Do women with pre-eclampsia, and their babies, benefit from magnesium sulfate? A randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2002 Belfort M. A comparison of magnesium sulfate and nimodipine for the prevention of eclampsia. N Engl J Med 2003 Taux d’eclamspie MgSO4 Contrôle RR (IC 95%) Moodley 1/112 (0.9%) 0/116 Coetzee 1/345 (0.3%) 11/340 (3.2%) 0.09 (0.01-0.69) Magpie 40/5055 (0.8) 96/5055(1.9%) 0.42 (0.26-0.6) Belfort 7/831 (0.8%) 21/819 (2.6%) 0.33 (0.14-0.77) Total 49/6343(0.6%) 128/6330 (2%) 0.39 (0.28-0.55)

Éclampsie sous sulfate: 0.6% vs 2% ÉCLAMPSIE MgSO4 Éclampsie sous sulfate: 0.6% vs 2% Rapport bénéfice/risque dépend de la prévalence de l’éclampsie Nombre de sujets à traiter pour prévenir 1 crise = 71… (Magpie) En cas de signes de prééminence → 36 En l’absence de signes → 129 Pays du nord → 385

ÉCLAMPSIE MgSO4 (Magpie) MgSO4 (n=5055) Placebo (n=5055) RR (IC 95%) Éclampsie 40 (0.8%) 96 (1.9%) 0.42 (0.29-0.6) Mort maternelle 11 (0.2%) 20 (0.4%) 0.55 (0.26-1.14) Morbidité maternelle sévère 196 (3.9%) 183 (3.6%) Mortalité périnatale 576 (12.7%) 558 (12.4%) 1.02 (0.92-1.14) HRP 90 (2%) 141 (3.2%) 0.27 (0.11-0.55)

ÉCLAMPSIE Prévention tertiaire Prévention de la récidive 1867 femmes éclamptiques Mg SO4 (n=453) vs diazépam (n=452) 13.2% vs 27.9% RR 0.52 IC 95% 0.37-0.64 Mg SO4 (n=388) vs phénytoïne (n=387) 5.7% vs 17.1% RR 0.67 IC 95% 0.47-0.79 Eclampsia Trial Collaborative Group (Lancet, 1995)

Sulfate de magnésium MgSO4 et traitement de l’éclampsie Bénéfice niveau de preuve 1 MgSO4 et prévention de l’éclampsie Rapport bénéfice/risque ? (Sibai B. Am J Obstet Gynecol, 2004)

MgSO4 Modalités Dose de charge: 4 à 6g sur 15mn puis 2g/h SE pdt 24h (si creat > 100µmol/l bolus 2g puis 1g/h) Récidive: bolus complémentaire 2 à 4g sur 5mn Toxicité > 5mmol/l abolition ROT > 6mmol/l dépression respiratoire > 6.3mmol/l paralysie musculaire arrêt respiratoire > 12.5mmol/l arrêt cardiaque Surveillance: clinique, ROT, sp02, ECG Contre-indications: Insuffisance rénale (creat>150µmol/l), myasthénie, atcd IDM, tbles conduction, QT long Magnésémie (intra-érythrocytaire) si diurèse < 100ml/4h ou si convulsions sous traitement Antidote: Gluconate Calcium 1g IVL

ÉCLAMPSIE Prise en charge Traiter l’hypertension sévère… Mais pas trop… Maintien autorégulation perfusion cérébrale Prévenir la défaillance cardiaque gauche Maintenir les débits utero-placentaires (déjà réduit par la pathologie) Objectifs 140-160 / 90-110 mmHg

ÉCLAMPSIE Extraction fœtale Crise convulsive → hypoxie-hypercapnie → modifications RCF (bradycardie, décélérations, ↘ VCT, tachycardie) → contractilité utérine (hypertonie, hypercinésie) Anomalies résolutives après la crise → correction acido basique avant extraction Bradycardie prolongée → HRP L’éclampsie n’est pas forcément une indication de césarienne en extrême urgence Prématurité, RCIU Conditions obstétricales

ÉCLAMPSIE Management en post partum Surveillance stricte 48h Risque surcharge volémique (remplissage + mobilisation des oedèmes vers secteur vasculaire +/- dysfonction rénale, HTA chronique, HRP) MgSO4 pdt les 24h suivant l’accouchement et/ou la dernière crise convulsive ↘ objectifs tensionnels (syst. < 150; diast. < 100) Récidive au cours de grossesses ultérieures Éclampsie 2% Pré éclampsie 25%