Pharmacologie des agents hypnotiques et analgésique s utilisés en réanimation Dr Gaëlle Steinmann

Objectifs de la sédation en réanimation (RPC SFAR-SRLF, 2000) • Améliorer le confort et la sécurité du patient et de son entourage • Permettre la réalisation d’actes thérapeutiques ou d’investigations diagnostiques dans des conditions optimales de confort et de sécurité • Améliorer certaines perturbations ou conséquences physiopathologiques liées à des pathologies spécifiques • Assurer une myorelaxation

Pharmacologie du sujet en état d ’agression pauvreté de la littérature extrapolation de résultat d'étude d ’anesthésie principaux facteurs de variation: patient pathologie aigue: hypovolémie, hypoxie, atteintes hépatiques ou rénales réaction neuroendocriniennes de stress SIRS hypo/hyperthermie dénutrition,brûlures comédications supports de fonctions: EER

Modifications pharmacocinétiques voie d ’administration des agents de sédation: voie IV; biodisponibilité de 100% et délai d ’action rapide: fiabilité, prédictibilité et titration voie orale: diminution de la vidange G, du transit intestinal et de du débit sanguin splanchnique: diminution de l ’efficacité de la voie orale effet de première passage hépatique (midazolam): majoration de l’effet du médicament par diminution du métabolisme hépatique

voie d ’administration des agents de sédation 2: voie sous cutanée: délai et intensité de l ’effet très variable voie intramusculaire souvent CI voie intra rectale: troubles du transit et passage hépatique voie pulmonaire: anecdotique: xylocaïne pour la tolérance de la sonde IOT

Distribution volume du compartiment central: V1 (sang et cerveau cœur foie rein): important pour l ’effet d ’un bolus, diminué chez les patients en état de choc concentration augmentée si réduit: conséquences hémodynamique et ventilatoires

Distribution 2 volume à l ’état d ’équilibre: VdSS volume virtuel ou le médicament diffuse lorsque l ’état d ’équilibre est atteint au niveau plasmatique dépend: de la proportion de masse grasse pour les agents lipophiles (sufentanyl et personnes âgées: augm VdSS) de la fixation protéique pour les agents hydrophiles ( morphine et œdème, sepsis, altération circulatoire régionale: augm VdSS) CE VOLUME CORRESPOND A UN RESERVOIR DE STOCKAGE; facteur d ’augmentation de la durée d ’action des agents thérapeutiques

Distribution 3 fixation protéique: Distribution 3 fixation protéique: albumine (thiopental, midazolam, propofol): fréquemment diminuée (hémorragie, dilution, dénutrition, atteinte hépatique): augmentation de la forme libre donc des effets pharmacologiques des médicaments fortement liés aux protéines. α1-glycoprotéïne acide (fentanyl, alfentanil, sufentanil)

Distribution 3 pH sanguin: détermine le degré de ionisation des agents thérapeutiques; seule la forme non ionisée franchit les membranes biologiques. Acides et bases faibles (pKa proche du pH physiologique): petite variation pH entraîne de fortes variations de l’ionisation. Sites de compétitions entre différents molécules exogènes et endogènes au niveau de la fixation protéique: risque d’augmenter la fraction libre d’un médicament par l’administration d’un autre.

Métabolisme et élimination modèle à 3 ou 2 compartiments principaux sites de métabolisation: hépatiques et rénaux atteinte fréquente: diminution de la clairance de nbx pdts: retard d’élimination de la molécule mère accumulation de métabolites actifs (morphine) accumulation de métabolites toxiques

Métabolisme et élimination 2 cytochrome p450 (midazolam, alfentanil, sufentanil…) variabilité interindividuelle diminution activité dans de nbses circonstances: jeune, dénutrition, sepsis, hypoxie induction enzymatique: carbamazepine, phénobarbital, phénytoine, rifampicine, spironolactone, tabac inhibition enzymatiques: dépakine, cimetidine, erythromycine, isoniazide, metronidazole

Métabolisme et élimination 3 intérêts des agents ayant métabolisme par organe indépendant: mécanismes non enzymatiques: voie Hoffman (atracurium, cisatracurium) estérases non spécifiques (remifentanil): comportement cinétique plus prévisible mais sensibilité thermique+++

Métabolisme et élimination 3 Durée d’action T1/2 bêta: demi vie d’élimination terminale très allongée en réanimation/ anesthésie Peu pertinent pour estimer la durée d’action clinique T1/2 contextuelle: temps nécessaire pour observer une diminution de 50% de la concentration d’un agent anesthésique

Modifications pharmacodynamiques Concentration au site d’action (cerveau, moelle épinière) Compartiment effet: retard d’action par rapport au pic de [ ] plasmatique: hystérèse: constante pharmacocinétique ke0 Midazolam/ fentanyl sufentanil % EFFFET Propofol/ kétamine Alfentanil: remifentanil temps

Agent de sédation idéal Hydrosoluble, non irritant, stable en solution, non absorbé par les matériels de perfusion, pré conditionné Puissant, non allergisant et non toxique Délai d’action et d’élimination rapides, métabolisme organe indépendant Effet relié à la concentration Absence de métabolites actifs ou toxiques Absence d’interaction chimique, pharmacodynamique avec les autres agents Faibles coût

Propriétés communes aux anesthésiques intraveineux Récepteur GABA-A: potentialise action ac gamma aminobutyrique neurotransmetteur inhibiteur SNC (canaux chlorés Effets centraux :  besoins métaboliques du cerveau  débit sanguin cérébral anticonvulsivants Effets respiratoires dépression de la commande centrale préservent la vasoconstriction pulmonaire hypoxique

Les benzodiazépines Récepteurs GABA A : ouverture canaux chlorés myorelaxant par action centrale Amnésiant Anticonvulsivants Index thérapeutiques élevés Effets hémodynamiques modérés (action VD par modification non spécifique de l’activité adrénergique): mauvaise tolérance des bolus en cas d’hypovolémie Altération contrôle VAS

Midazolam : Propriétés physico-chimiques Benzodiazepine hydrosoluble à pH 3.5 par ouverture du cycle imidazolé pKa : 6.15 Liaison à l ’albumine 96% F N CH3 Cl Activation du récepteur GABA-A

Pharmacocinétique et pharmacodynamie du midazolam Vss # 100 L Clairance métabolique # 0.5 l/min (intermédiaire) Cytochrome P450 et glucuronoconjugaison Un métabolite actif (aOH-MDZ) peut poser des problèmes lors de sédations prolongées Effet de premier passage hépatique 50%. Délai d’action long (plusieurs minutes pour le début de l’action) et effet prolongé (90 minutes après une dose unique) Variabilité interindividuelle +++

Midazolam: Variabilité interindividuelle Midazolam: Variabilité interindividuelle vieillissement et obésité: augmentation du VD par accumulation dans le tissu adipeux et augmentation T1/2 défaillance hépatique fumeur: augmentation de la clairance

Effets sur le S.N.C. Réduction des besoins métaboliques du cerveau Diminution du débit sanguin cérébral dont l’autorégulation est maintenue Diminution de la PIC Anticonvulsivant

Effets hémodynamiques Chute de pression artérielle principalement due à une vasodilatation artérielle et veineuse mal toléré en cas d’hypovolémie Dépression associée du baroréflexe : peu de tachycardie Préserve l’autorégulation de la circulation coronaire Effets dose-dépendants avec plafond

Effets respiratoires Dépression respiratoire concentration dépendante Apnée transitoire lors de l’induction en bolus, centrale d ’abord, puis obstructive (importance +++ car effet prolongé et utilisation fréquente sans contrôle des voies aériennes)

Autres effets Effet myorelaxant d’origine centrale

Effets indésirables Somnolence résiduelle prolongée Très peu d ’effets indésirables intrinsèques Somnolence résiduelle prolongée Apnées obstructives Surdosages relatifs (sujets âgés +++)

Thiopental : Propriétés physico-chimiques Apparu en 1934 Barbiturique soufré pKa 7.6  en grande partie non ionisé au pH physiologique Hydrosoluble sous forme de sels Poudre à dissoudre (eau ou NaCl mais pas Ringer lactate) Solution très alcaline (pH >10) risque de nécrose tissulaire précipitation avec les solutions acides (curares) Concentration recommandée : 2.5% chez l ’adulte, 1% chez l ’enfant N S O CH3CH2 CH3 5 2 CH3(CH2)2CH Activation du récepteur GABA-A

Pharmacocinétique du thiopental Liaison à l’albumine saturable aux fortes concentrations (effet bolus) Transfert rapide et bref au site d ’action + distribution initiale rapide  effet rapide et bref d ’une dose unique Clairance métabolique # 250 ml/min oxydation par les cytochromes P450 (E  15%) élimination saturable, dépendante de la clairance intrinsèque Pas de métabolite actif Accumulation +++ en cas de réinjection ou de perfusion

Effets sur le S.N.C. Réduction des besoins métaboliques du cerveau Diminution du débit sanguin cérébral Diminution de la PIC La PPC dépend de la PAM Anticonvulsivant Hypnotique de référence en neuroréanimation pour la prise en charge HIC réfractaires

Effets respiratoires Apnée transitoire (80% des cas) lors de l’induction en bolus Dépression persistante de la commande ventilatoire Dépression très modérée des réflexes glottiques ne permet pas l ’intubation sans curares aux doses habituelles

Effets indésirables Contre-indiqué en cas de porphyrie aiguë intermittente Administration extra-vasculaire entraîne une nécrose tissulaire Administration intra artérielle entraîne un spasme +++ et une ischémie d’aval Anaphylaxie exceptionnelle

Propofol : Propriétés physico-chimiques PM = 178 liposoluble pKa = 11 liaison à l’albumine # 98% Diprivan Émulsion lipidique 10mg/ml Isotonique - pH neutre En France, pas de conservateur Ne doit pas être congelé Ne pas utiliser de filtre antibactérien OH (CH3)2CH Activation du récepteur GABA-A

Effets sur le S.N.C. Réduction des besoins métaboliques du cerveau Diminution du débit sanguin cérébral dont l’autorégulation est maintenue Diminution de la PIC La PPC dépend de la PAM Anticonvulsivant

Effets hémodynamiques Chute de pression artérielle (20 - 30%) à l ’induction principalement due à une vasodilatation artérielle et veineuse très mal toléré en cas d’hypovolémie Dépression associée du baroréflexe : pas de tachycardie Action sur la contractilité myocardique du cœur entier reste objet de débat

Effets respiratoires Dépression respiratoire concentration dépendante, permet la ventilation spontanée. Apnée transitoire Dépression des réflexes glottiques Préservation de la vasoconstriction pulmonaire hypoxique Broncho-dilatateur

Effets indésirables Douleur à l’injection (prévention par administration conjointe de lidocaïne 0.1 mg/kg) Réaction anaphylactique rare Transmission d’agents pathogènes (a justifié l’introduction de conservateurs (EDTA, sulfites) dans certaines formulations)

Choix d’un hypnotique. Walder et al Choix d’un hypnotique Walder et al. (anesth analgesia 2001;92:975-83) • 27 essais randomisés incluant 1624 patients • Extubation plus précoce (2.2h) avec le propofol vs midazolam pour des durées de ventilation < 36h. • Pas d’impact sur la durée de séjour en réanimation ni sur la mortalité • Plus d’hypotensions et d’hypertriglycéridémies avec le propofol

morphiniques Choix d’un morphinique • Les deux agents les plus utilisés en Europe en 2001 étaient la morphine et le fentanyl (Soliman et al, BJA 2001) • Le meilleur critère de choix serait un bénéfice démontré en termes – de devenir du patient (réduction de durée de séjour ou de ventilation mécanique) – D’amélioration du confort et/ou de la sécurité du patient

généralités Index de diffusibilité: Fraction diffusible (non ionisé, non fixé aux protéines: pKa, fixation prot), liposolubilité, inverse volume du compartiment central remifentanil=alfentanil > sufentanil > fentanyl > morphine demi vie elimination et clairance: volume de distribution d ’autant plus grand que liposolubilité importante fentanyl > sufentanil > remifentanil / alfentanil importance DSH pour fenta et sufentacyt P450 alfentanil esterases sanguine pour rémifentanil +++

Morphine: l’agent de référence – Maniabilité délicate – Variabilité importante inter et intra-patients – Retentissement hémodynamique – Risque d'accumulation – Synergie avec le paracétamol – Effets secondaires

morphine La moins liposoluble: délai action long durée action longue histaminolibération variabilité interindividuelle des effets +++ : âge, acidose, IHC, ins rénale et accumulation métabolites glucuronoconjugués ayant effets analgésiques à forte concentration métabolisme hépatique : glucuroconjugaison métabolites inactifs élimination urinaire

fentanyl 50 fois plus actif/ morphine très liposoluble, volume de distribution +++: accumulation et T1/2 contextuelle importante métabolisme hépatique ; monooxygénase: peu influence ins rénale/ IHC +++ effets cardiovasculaire modestes

sufentanil 5 à 6 fois plus puissant que fenta index thérapeutique 90 fois > fenta stabilité hémodynamique moins d ’accumulation 0.75 à 1 g/kg/h VC, 0.25 à0.35 g/kg/h VS

remifentanil Index de diffusion rapide métabolisme spécifique: estérase plasmatique intéressant en réanimation: métabolisme non influencé par métabolisme rénal ou hépatique variabilité interindividuelle faible décroissance des concentrations plasmatique et au niv compartiment effet plus rapides que tous les autres morphiniques: demi vie contextuelle la plus courte et qui n ’augmente pas avec la durée de perfusion ( 3min 50 min pour 3h perf alfentanil) O,O5 à 0,2 g/kg/mn Quid de l’hyperalgésie, maniabilité difficile

Effets secondaires des morphinomimétiques • Dépression ventilatoire majeure Incompatible avec le sevrage le plus souvent Dépression centrale Réduction de compliance thoracique • Tolérance hémodynamique Eviter les bolus • Troubles digestifs, rétention urinaire • Toxicomanie = non • Tolérance aiguë = oui

Stratégies thérapeutiques (RPC) • Sédation < 24 h: – Propofol (2-5 mg/h) – Fentanyl (0.1-0.3 mg/h) ou Morphine (1-5mg/h) • Sédation > 24 h: – Midazolam 2-6 mg/h – Fentanyl ou Morphine

Conclusion: recommandations pour une bonne utilisation des techniques de sédation L’indication de la sédation toujours tu discuteras La pertinence de cette indication, quotidiennement tu réevalueras Les medicaments qui te sont familiers, tu prescriras préférentiellement Les posologies les plus faibles en administration lente toujours tu considereras Patient tu seras et aux réactions du malade, tu t’adapteras D’associations dangereuses (H + M en VS) tu refuseras la prescription Comme une camisole chimique , la sedation tu ne considereras pas Le cout de la sédation te concernera mais point ne t’obnubilera L’utilisation des techniques non médicamenteuses , toujours tu envisageras La surveillance clinique de ton patient, ton credo tu feras