Les Nouveaux traitements de la SEP en 2014 Professeur Pierre Labauge Unité de Prise en Charge de la Sclérose en Plaques CHU de Montpellier @: labauge@yahoo.fr

CIS & SEP-RR: Traitements de 1ère ligne En 2013= immunomodulateurs injectables IFN-β , acétate de glatiramer Bonne Sécurité +++: ES graves exceptionnels Tolérance moyenne: ES locaux Sd pseudo-grippal (IFN) Sd dépressif (IFN) Cytolyse /leucopénie  Adhérence !!!

La voie orale: un argument de poids

PLAN Traitements de fond par voie orale traitements classiques fingolimod (GILENYA®) nouveaux traitements Traitements symptomatiques spécifiques fampridine (FAMPYRA®) SATIVEX®

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Immunosuppresseurs oraux classiques azathioprine mycophenolate mofetil methotrexate Utilisé depuis 1990 2000 Efficacité (PCB) 20% n patients avec poussée 70% poussées. Stabilisation à 1an Pas de différence. Efficacité (INF) Efficacité des 2 ttt Tolérance Gastro-Int+++ Gastro-Int++ Bonne Sécurité Risque à long terme? Surveillance Simple

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fingolimod : Mode d’action Preclinical findings also suggest that fingolimod may promote neuroprotective and reparative processes within the central nervous system through modulation of sphingosine-1-phosphate receptors expressed on neural cells Barske. Neurol 2008 Coelho. J Pharm Exp Ther 2007

fingolimod: Efficacité Critère principal Critère secondaire FREEDOMS suivi: 24 mois 1272 patients EDSS 0-5.5, âge 18-55a - tous les critères d’évaluation en faveur des 2 doses de fingo vs placebo ; pas de différence d’efficacité entre les 2 doses de fingo Taux annualisé de poussées 55% vs placebo Progression du handicap vs placebo NEJM 2010

fingolimod: Efficacité Données IRM à 2 ans 10 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 p <0.001* vs placebo p <0.001* vs placebo 9.8 p <0.001** vs placebo p <0.001** vs placebo 1.1 8 6 Nombre moyen Nombre moyen 4 FREEDOMS: fingolimod 0.5 et 1.25 vs placebo (2 ans) TAP diminué de 52% vs placebo 2 2.5 2.5 0.2 0.2 Placebo (n = 339) Fingolimod 0.5 mg (n = 370) Fingolimod 1.25 mg (n = 337) Placebo (n = 332) Fingolimod 0.5 mg (n = 369) Fingolimod 1.25 mg (n = 343) Nouvelles lésions T2 ou de taille augmentée Nombre de lésions Gd+ NEJM 2010

fingolimod: Efficacité Changement du volume cérébral à 2 ans p <0.001* vs placebo p <0.001* vs placebo -0.4 Changement moyen par rapport au volume de base -0.8 -1.2 -0.84 -0.89 -1.6 -1.31 -2 Placebo (n = 339) Fingolimod 0.5 mg (n = 370) Fingolimod 1.25 mg (n = 337) 35% 32% Arch Neurol 2012

fingolimod: Efficacité Critère d’évaluation principal TRANSFORMS: fingolimod 0.5 et 1.25 vs IFN béta 1a 1292 patients. Suivi à 1 an patients: 10-55 ans, EDSS < ou= 5.5 TAP diminué de 52% vs IFN 1a pas de différence sur progression du handicap (mais seulement 1 an de recul…) - 2 infections fatales ds le groupe 1.25: varicelle disséminée, encéphalite herpétique Taux annualisé de poussées 52% vs IFN NEJM 2010

fingolimod = Indications SEP RR sévère et d’évolution rapide. 2 poussées invalidantes ou + dans une année 1 lésion gado+ ou augmentation de la charge lésionnelle par rapport à l’IRM antérieure récente SEP RR non répondeur à ttt de première ligne. Traitement interféron-β pendant 1 an 1 poussée dans l’année ET IRM avec 9 lésions ou 1 lésion gado+ pas de diminution du taux de poussées ou poussées sévères

fingolimod = Tolérance ES non spécifiques lymphopénie, anomalies bilan hépatique infections (HSV, VZV) ES spécifiques bradycardie transitoire (1ère dose), BAV œdème maculaire (M3-M4) (0,5%) anémie hémolytique - Taux de Lyc réduit de 73% en moyenne Bradycardie surtout à H4-H5. Diminution FC 8bpm en moyenne (dose 0,5) Dans tous les cas, bradycardie régressive spontanément en < 24hr Varicelle disséminée: patient IgGnég, exposé à une varicelle infantile, alors qu’il était traité par bolus de SMD pour une poussée - Encéphalite HSV: patient initialement traité par bolus de CTCD pour suspicion de poussée ; trt antiviral 7jrs + tard

fingolimod en pratique… GILENYA® 0,5mg, 1 fois par jour 1ère prise hospitalière (monitoring cardiovasculaire 6h) Bilan pré-thérapeutique NFS, ASAT, ALAT, bili, β-hCG, sérologie VZV, IDR consult ophtalmo si diabète/ ATCD ophtalmo consult cardio si BAV, cardiopathie Eviter vaccins vivants atténués Surveillance Bilan hépatique +NFS à M1, M3, M6 puis régulier consultation ophtalmo à 3-4 mois (œdème maculaire) Arrêt du traitement si: Lymphopénie < 0,2*109/L / Infection grave / Œdème maculaire Élévation ASAT / ALAT > 5N / grossesse.

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Nouveaux traitements attendus en 2014 diméthyl fumarate (BG-12): TECFIDERA® (Sept 2013 / Mars 2014 délivrance hospitalière) teriflunomide: AUBAGIO® (sept 2014) Indication: SEP rémittente Traitements immunomodulateurs PO Tolérance: bonne ? à confirmer Pas d’augmentation du risque infectieux dans les études

diméthyl fumarate (BG-12) TECFIDERA® Utilisé depuis 20 ans dans le psoriasis efficacité dans la SEP découverte par hasard Prescription hospitalière (Mars 2014) Bilan pré-thérapeutique: NFS Dosage: 240mg, 2 fois par jour initiation: 120mg, 2 fois/jr pendant 7 jours - Découvert par hasard dans la SEP : amélioration neurologique de 2 patients SEP traités par Fumarate pour leur pso - 2 doses de BG12 (240mg 2 fois ou 3 fois par jour) étudiées  efficacité similaire donc seul le dosage bi-quotidien a été retenu par la suite

BG-12: Mécanismes d’action Propriétés immunomodulatrices et anti-inflammatoires:  l’activation des cellules immunitaires  la libération des cytokines pro-inflammatoires production de cytokines anti-inflammatoires Th2 Action neuroprotectrice potentielle antioxydant mitochondrial (modèles expérimentaux de neurodégénérescence et de stress oxydatif

BG-12: Efficacité DEFINE CONFIRM Taux annualisé de poussées  53%  44% Nombre de patients ayant présenté 1 poussée en 2 ans  49%  34% Accumulation de handicap sur 2 ans  38%  21% (NS) Lésions gado+  90%  74% Nouvelles lésions hyperT2  85%  71% Progression atrophie cérébrale  21%  30% 2 études phase III ( patients 18-55 ans, EDSS 0-5), randomisées, double aveugle contre placebo. DEFINE et CONFIRM (+ Copaxone en comparateur dans CONFIRM) Résultats études 2 doses de BG12 (240mg 2 fois ou 3 fois par jour) étudiées  efficacité similaire donc seul le dosage bi-quotidien a été retenu par la suite Diminution de 44% et 53% du TAP (29% pour Copaxone) Proportion du nb de patients ayant présenté une poussée sur 2 ans : diminué de 34 et 49% (29% pour Copaxone) en analyse post-hoc : efficacité clinique et IRM apparaît après 10 à 12 semaines accumulation de handicap sur 2 ans : diminué de 38% (D) et 21% © Mesures IRM lésions gado+ diminuées de 74 à 90% (61% copax) nouvelles lésions T2 de 71 à 85% (54% copax) lésions hypoT1 de 57 à 72% (41% copax) diminution de la progression de l’atrophie cérébrale : 21 à 30% NEJM 2012

BG-12: Tolérance ES fréquents ES rares cutanés: prurit, érythème, flush ++ abdominaux: diarrhées +++, nausées, vomissements, douleurs abdos (1er mois++) ES rares cytolyse hépatique, protéinurie, lymphopénie Pas d’augmentation du risque infectieux vs placebo  meilleure tolérance si prise au cours des repas  aspirine peut éviter les flush Découvert par hasard dans la SEP : amélioration neurologique de 2 patients SEP traités par Fumarate pour leur pso

Fumarate en Pratique… TECFIDERA® 120mg matin et soir pendant 7 jrs puis 240mg matin et soir prise au moment des repas Pharmacie des Hôpitaux Pas de CI Principaux ES: flush, digestifs Bilan pré-thérapeutique: NFS, ASAT, ALAT, fonction rénale Surveillance: NFS, ASAT, ALAT 1 fois/mois Cohorte régionale: 25 Malades LR

Teriflunomide AUBAGIO® Posologie: 14mg, 1 cp /jour Métabolite actif du Leflunomide (ARAVA®) CI: grossesse, allaitement, insuffisance hépatique sévère, IR sévère non dialysée, hypoprotéinémie sévère, immunodéficience sévère, anémie/leucopénie/thrombopénie significative Pas d’adaptation de dose si Insuff rénale ou hépatique Liasion à 99% aux protéines plasmatiques

Teriflunomide: mécanismes d’action Réplication cellules hématopoietiques et Ly mémoires préservée Inhibiteur de la DHODH (dihydro-ororate-dehydrogenase) DHODH: enzyme mitochondriale impliquée dans la synthèse de pyrimidines dans les cellules à prolifération rapide Mécanismes d’action inhibe prolifération Ly T et Ly B auto-réactifs inhibe production de cytokines module l’expression des molécules de surface cellulaire

Teriflunomide: Efficacité TEMSO TOWER Taux annualisé de poussées  31.5%  36% Accumulation de handicap sur 2 ans  29.8% Patients libres de poussée à 2 ans HR 0.72 (0.58-0.9) - Lésions gado+ RR 0,20 Nouvelles lésions hyperT2  76% Progression atrophie cérébrale pas de différence TEMSO 1088 patients - EDSS < = 5.5 - avec 7 et 14 mg. Effet sur TAP est dose-dépendant. Pas d’effet significatif sur handicap avec 7mg Résultats donnés pour 14 mg (+ efficace, à priori car cette posologie sera commercialisé en Europe ?) Résultats avec 14 mg NEJM 2011, Lancet Neuro 2014

Efficacité identique IFN β-1a SC et Teriflunomide 14mg sur critères principaux ( TAP et délai jusqu’à prochaine poussée) Score EDSS < 5.5 Efficacité inférieure de Tériflunomide 7mg sur TAR MS Journal 2013

Teriflunomide dans le CIS ? TOPIC 37% réduction 43% réduction Etude en cours dans les CIS: TOPIC - 618 patients CIS - 3 bras (placebo, Teriflunomide 7 ou 14mg) - Safety bonne ECTRIMS Copenhague 2013

Teriflunomide: tolérance ES fréquents nausées, diarrhée, alopécie, céphalée, cytolyse hépatique diminution modérée PNN/Ly (se stabilise à 3 mois) discrète augmentation PA Pas d’infection opportuniste sévère dans les études Recul de 14 ans pour le Leflunomide dans la PR 1.9 Milllionpatients-années utilisation Leflunomideds PR : seulement 2 cas LEMP (patient avec immunosuppression antérieure) Suivi à 8.5 ans phase II: safety correcte

Teriflunomide en pratique… AUBAGIO® 14mg, 1 fois par jour Principaux ES: nausées/diarrhée, alopécie, céphalée, cytolyse hépatique,  PA,  PNN/Ly Bilan pré-thérapeutique: NFS, ASAT, ALAT, IDR, Pression Artérielle Surveillance: ASAT, ALAT tous les 15jrs pdt 6 mois puis tous les 2 mois NFS si point d’appel pression artérielle

Situation en 2014 Teriflu BG12

Protocoles Autres traitements par voie orale dans le cadre de protocoles de recherche en 2014 Biotine (MS-SPI et MS-ON) ONO Autres traitements / SEP progressives Tecfidera: SEP SP

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FAMPYRA® 10mg, 2 fois par jour (12hr) Test thérapeutique à J 14 (T25W) en dehors des repas Test thérapeutique à J 14 (T25W) CI: épilepsie, clairance créat. < 80mL/min, certains médicaments (AVLOCARDYL®, METFORMINE) Principaux ES: infections urinaires ++, vertige/instabilité, insomnie (anxiété, paresthésies, tremblements, troubles digestifs, douleurs, asthénie) Bilan pré-thérapeutique: fonction rénale +++

SATIVEX® Modulateur du système endocannabinoïde 3 à 8 fois par jour Indication spasticité modérée à sévère de la SEP en 2ème ligne, après échec des traitements de 1ère ligne Efficacité amélioration score de spasticité, confort, activités basiques vie quotidienne ES les + fréquents: dépression (2.8%), anxiété, céphalée, vertige, spasmes musculaires (O Fernandez, ECF 2013) 2 composantes: 9-THC et cannabidiol 15 essais phase III 1500 patients MS Amélioration spasticité. Amélioration dans activités basiques vie quotidienne, plus de patients capables de se lever, amélioration du confort Déjà commercialisé: UK, Allemagne, Canada, pays scandinaves, Espagne… Safety: registre anglais sur 2 ans, près de 2000 patients. ES les + fréquents: dépression (2.8%), anxiété, céphalée, vertige, spasmes musculaires

Remédiation Cognitive Une nouvelle approche B. VIGNAL, A. DEMASI, M. MESSAOUDI & J. B. BLACHE, P. LABAUGE

Contexte 43 % à 70 % des patients: troubles cognitifs Limitations socioprofessionnelles Influence de la qualité de vie Diminution de l’estime de soi Réduction de la sensation d‘efficacité personnelle > 50 % des patients perdent leurs emplois dans les 5 ans qui suivent le diagnostic

Enjeux Plasticité cérébrale Flexibilité Remédiation cognitive = Ré entrainement à l’effort ?

Objectifs « Améliorer le fonctionnement cognitif d’un patient devenu déficitaire suite à une atteinte cérébrale » Cela implique l’amélioration : Des fonctions cognitives Des conditions générales de vie du patient Objectif principal: qualité de vie et autonomie Seron & Van Der Linden

ProCog-SEP Brissart H. Leroy M. & Debouverie M. 2010 24 Patients Evaluation post & pré programme EDSS <4 Plainte cognitive Technique de réorganisation 10 Sessions sur 6 mois

Résultats

Applications 4 groupes de 6 à 8 sujets EDSS <4 Plainte cognitive M0 / M6: évaluation Bccog-SEP TAP GREFEX SF36

ProCog-SEP: 1 / 15 jours / 6 mois Séance 1 : Langage et mémoire sémantique Séance 2 : Mémoire sémantique Séance 3 : Mémoire épisodique visuelle Séance 4 : Mémoire épisodique verbale Séance 5 : Mémoire de travail Séance 6 : Mémoire associative Séance 7 : Fonctions frontales Séance 8 : Accès au lexique Séance 9 : Attention, vitesse de traitement Séance 10 : Plurifonctions 1 Séance 11 : Plurifonctions 2 Séance 12 : Plurifonctions 3

Sclérose en plaques et remédiation cognitive

Attentes Reproductibilité des résultats Durée du bénéfice ?. Amélioration du programme ?

Conclusion Rééducation fonctionnelle: physique Mais également cognitive

DEPARTEMENT DE NEUROLOGIE HOPITAL GUI DE CHAULIAC – 80 Av Augustin Fliche 34295 MONTPELLIER CEDEX 5 CHU de Montpellier Pr Pierre LABAUGE CLINIQUE DE LA SCLEROSE EN PLAQUES Neurologues Rééducateurs Pr Pierre LABAUGE Pr Isabelle LAFONT Dr Clarisse CARRA-DALLIERE Neuro-Ophtalmologue Dr Xavier AYRIGNAC Dr Frédéric MURA Dr Mahmoud CHARIF Neuro-Urologue Dr Charles FATTAL (PROPARA) Assistante Sociale Mme Marie GIBERT Neuropsychologue Protocoles thérapeutiques (CIC) Mr Mouloud MESSAOUDI Mme Cécile ROUGES Mr Jean-Baptiste BLACHE Dr Florence GALTIER Secrétaire: Mme Carine Pereira Tél: 04 67 33 74 13 @: Labauge@yahoo.fr DEPARTEMENT DE NEUROLOGIE UNITE DE PRISE EN CHARGE DE LA SCLEROSE EN PLAQUES

Clarisse Carra Dallière Neurologue clarisse.carra@gmail.com Isabelle Laffont Rééducateur Thierry Vincent Immunologie Clarisse Carra Dallière Neurologue clarisse.carra@gmail.com Nicolas de Champfleur Neuroradiologue Xavier Ayrignac Neurologue xavier.ayrignac@yahoo.fr labauge@yahoo.fr