La place des biomarqueurs et de l’approche multibiomarqueur dans la prédiction du risque cardiovasculaire Dr Gérald ULRICH CEO Aterovax

Biomarqueurs et pathologies cardiovasculaires 2 Qu’est ce qu’un biomarqueur ? Une définition à la fois large mais claire nous est donnée par le NIH et la FDA Biomarqueur : une caractéristique mesurée objectivement avec une précision et une reproductibilité suffisantes, évalué comme un indicateur ou marqueur d’un processus biologique physiologique ou pathologique, ou de la réponse à un traitement. Certains biomarqueurs sont déjà devenus indispensables dans la pratique cardiologique quotidienne: Troponine, BNP, D diméres, etc…. Domaine de recherche très actif, avec bien sûr la perspective de se rapprocher d’une médecine et de traitement plus personnalisés, à l’instar de ce qui apparait en cancérologie. DECEMBRE 2011 TECHNION

Biomarqueurs et pathologies cardiovasculaires 3 Quel est l’objectif clinique d’un biomarqueur ? Améliorer la prise en charge d’une pathologie donnée Prédire son risque de survenue La dépister précocement La diagnostiquer précisément Prédire son pronostic et la réponse au traitement Surveiller son évolution et l’efficacité du traitement DECEMBRE 2011 TECHNION

Biomarqueurs de l’athérothrombose coronaire: données récentes et perspectives 4 Complications aigues de l’athérosclérose coronaire (syndrome coronaire aiguée et mort subite) sont la première cause de mortalité dans le monde 20% des décès aux USA La physiopathologie du risque cardiovasculaire fait intervenir plusieurs niveaux de vulnérabilité qui concourent à la vulnérabilité globale du patient coronarien: Vulnérabilité de la plaque l’athérosclérose Vulnérabilité du sang circulant Vulnérabilité du myocarde DECEMBRE 2011 TECHNION

Risque Cardiovasculaire Biomarqueurs de l’athérothrombose coronaire: données récentes et perspectives Risque Cardiovasculaire Lipides HTA Diabéte Tabagisme Alimentation Hémostase Thrombose Inflammation Génétique Slide 2. Beyond cholesterol: predicting cardiovascular risk in the 21st century As we understand more about the biology of atherothrombosis, we need to move beyond standard cholesterol screening if we are to appreciate the promise of preventive early intervention therapies. While hyperlipidemia, hypertension, and diabetes, as well as the behavioral risk factors of smoking and diet, remain major critical modifiable risk factors for vascular disease, we have learned over the years that many hemostatic and thrombotic markers such as lipoprotein(a), D-dimer, and homocysteine, inflammatory markers such as C-reactive protein (CRP), fibrinogen, and interleukin-6, and genetic markers are all part of the evolving understanding of cardiovascular risk. Keywords: markers, risk factors Slide type: figure (chart) DECEMBRE 2011 TECHNION

Biomarqueurs de l’athérothrombose coronaire : données récentes et perspectives 4 Facteurs de risque modifiables: Hypertension, Tabagisme, Hypercholesterolémie, Diabéte 4 Facteurs Risque 0.9% 3 Facteurs Risque 0 Facteur Risque 37.6% avec 2-4 Facteurs risque modifiables 8.9% 19.4% 2 Facteurs Risque 27.8% 43% 1 Facteur Risque N=87,869 patients avec pathologie coronarienne établie Taken from Khot UM, et al. JAMA 2003. DECEMBRE 2011 TECHNION

Biomarqueurs de l’athérothrombose coronaire: données récentes et perspectives 7 Il est donc capital de développer des stratégies de dépistage des patients à haut risque coronarien à la fois en prévention primaire et en prévention secondaire L’utilisation de dosages de biomarqueurs circulants de l’athérosclérose s’inscrit dans une démarche d’amélioration: de la performance des modèles classiques de prédiction du risque coronarien de l’évaluation du risque des patients ayant une athérosclérose coronaire avérée, au choix des stratégies thérapeutiques et à l’évaluation de l’efficacité DECEMBRE 2011 TECHNION

ATEROVAX : Historique et Missions 8 Création en 2006 grâce aux travaux d’une équipe de chercheurs, de cliniciens, de biologistes de réputation internationale dans le domaine des maladies cardiovasculaires Missions : Développer des outils de diagnostic in vitro sur la base de nouveaux biomarqueurs: sPLA2 et OxPL/apoB Améliorer les stratégies de dépistage des patients à haut risque coronarien à la fois en prévention primaire et en prévention secondaire DECEMBRE 2011 TECHNION

Phospholipases A2 secrétées (sPLA2) : biomarqueur de la stratification du risque cardiovasculaire La famille enzymatique des Phospholipases A2 secrétées (sPLA2) joue un rôle prépondérant dans le développement de l’athérosclérose DECEMBRE 2011 TECHNION

Phospholipases A2 secrétées(sPLA2): Mécanisme d’action dans l’athérosclérose Rôle des sPLA2 démontré par des données génétiques, biologiques, pharmacologiques et épidémiologiques A high sPLA2 activity signals a high risk of cardiovascular event It is possible to reduce the activity of sPLA2, hence the risk of future events, by adjusting the patient's cardiovascular treatment sPLA2 inhibitors (varespladib) currently in phase III clinical development DECEMBRE 2011 NON CONFIDENTIAL

Relative Risk of Cardiovascular Events Mesure de l’activité de la sPLA2 : une relevance clinique déjà bien établie Activité sPLA2 : premier marqueur indépendant qui augmente de 2 à 3 fois la prédiction du risque cardiovasculaire dans différentes populations 3738 stable CHD patients PEACE study 1 Relative Risk of Cardiovascular Events (adjusted odd ratio, first quartile/tertile vs last quartile/tertile) Adjusted for traditional risk factors, treatments and biomarkers when available 1 2 3 4 5 sPLA2 Activité 3.1 1.7 2.3 1.6 2.5 1206 CHD patients KAROLA study 2 Prévention secondaire 1036 Acute Coronary Events patients FAST-MI study 3 - 4 446 Acute CAD patients GRACE study 5 419 Emergency patients DIMU-Bichat study 6 Prévention primaire 2797 asymptomatic patients EPIC-Norfolk study 7- 8 1- O’Donoghue M et al, American Heart Association Meeting, 2009, P1131 2- Koenig W et al, Eur Heart J. 2009 Nov;30(22):2742-8. 3- Simon T et al, European Society of Cardiology Meeting, 2008, P1317 4- Simon T et al, European Society of Cardiology Meeting, 2009, P5109 5- Mallat Z et al, J Am Coll Cardiol. 2005 Oct 4;46(7):1249-57 6- Benessiano J et al, JE of the SFC Meeting, 2010, A0229-P265 7- Mallat Z et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007, May;27(5):1177-83 8- Tsimikas S et al, JACC, 2010, Sep 14;56(12):946-55. DECEMBRE 2011 TECHNION

O’Donoghue ML et al, Clinical Chemistry 57:9 1311–1317 (2011) Activité sPLA2 est plus efficace que la CRPus et la Lp-PLA2 dans la stratification du risque des patients coronariens stables O’Donoghue ML et al, Clinical Chemistry 57:9 1311–1317 (2011) Dans l’analyse des courbes ROC, l’activité sPLA2 est le seul biomarqueur qui augmente significativement l’AUC pour identifier les sujets à risque de mort CV, d’infarctus du myocarde ou d’AVC, en comparaison avec les facteurs de risque clinique seuls DECEMBRE 2011 TECHNION

Tsimikas S et al, JACC 56:12 946–955 (2010) Activité sPLA2 est plus efficace que la CRPus et la Lp-PLA2 dans la stratification du risque des sujets apparemment sains Dans l’analyse des courbes ROC, l’activité sPLA2 est le seul marqueur qui augmente son AUC pour identifier les sujets apparemment sains à risque augmenté d’événements cardiovasculaires fatals ou non en association avec les facteurs de risque clinique Tsimikas S et al, JACC 56:12 946–955 (2010) DECEMBRE 2011 TECHNION

Place de la stratégie multibiomarqueur dans la prévention primaire des maladies cardiovasculaires DECEMBRE 2011 TECHNION

La combinaison de la sPLA2 avec oxPL/apoB améliore la prédiction du risque CV Une augmentation de 3 à 4 fois dans la prédiction du risque CV chez les patients asymptomatiques 1.7 Patients asymptomatiques (EPIC-Norfolk study, 2797 patients) Prévention Primaire 2.9 3.7 1 2 3 4 5 Hazard Ratio of CV events when comparing top quartile vs bottom quartile,adjusted for traditional risk factors. sPLA2 Activité Mallat Z et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007, May;27(5):1177-83. Tsimikas S et al, American Heart Association Meeting, New Orleans, USA, 20008, P4998. sPLA2 Activité + CRP sPLA2 Activité + oxPL/apoB DECEMBRE 2011 TECHNION

Conclusion L’utilisation des biomarqueurs est déjà depuis de nombreuses années une réalité quotidienne de la prévention cardiovasculaire. Le développement de ces biomarqueurs conduira au développement: de méthodes plus pratiques de méthodes mieux adaptées à chaque individu afin d’améliorer la prévention des maladies cardiovasculaires. DECEMBRE 2011 TECHNION

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