TUMEURS CEREBRALES primitives de l’Adulte Pr E. Cohen-Jonathan Moyal

Epidémiologie Représente moins de 5% de l’ensemble des cancers 80% localisés encéphale; 20% moelle Pics : enfance et 50-75 ans; étude + récente qui semble montrer une répartition plus homogène chez l’adulte Gliomes : 50% des tumeurs primitives du SNC adulte Incidence ; 7000 nouveaux cas/million d’habitants et par an Projection : augmentation de l’incidence

Etiologie Anomalies génétiques : astrocytomes pilocytique des voies optiques, astrocytome du tronc pour neurofibromatose type I; syndrome de turcot (+ polypes intestinaux..) Immunosuppression et lymphomes cérébraux Irradiation dans l’enfance Pesticides; fongicides (viticulture) : risque X 2,6 pour TC et X 3,2 pour gliomes en particulier

Circonstances de diagnostic HTIC Hydrocéphalie (gliome 3ème ventricule, épendymome, T g pinéale..) Signes en foyer : épilepsie; déficit moteur ou sensitifs; hemi-anopsie; troubles du comportement; syndrome dépressif…

L’HTIC : une situation d’urgence Pronostic vital (engagement) Pronostic fonctionnel : visuel+++ Traitement : Hospitalisation; TDM Corticothérapie : solumédrol +- mannitol Si hydrocéphalie : dérivation+++

Imagerie TDM sans et avec injection de PC : visualisation œdème; saignement éventuel; hydrocéphalie; PC : PC pour les tumeurs de haut grade Examen de référence : IRM T1 gadolinium T2

Séquences particulières en IRM Diffusion Spectro Perfusion

Le seul diagnostic Histologique! Biopsie chirurgicale ou stéréotoaxique Chirurgie

Différents types anapath à partir de la cellule d’origine

Classification OMS 2007 des tumeurs gliales Tumeurs Grade Tumeurs astrocytaires Astrocytome pilocytique 1 Astrocytome subépendymaire gigantocellulaire 1 Astrocytome (fibrillaire, protoplasmique,gémistocytique) 2 Xanthoastrocytome pléiomorphe 2 Astrocytome anaplasique 3 Glioblastome 4 Tumeurs oligodendrogliales Oligodendrogliome 2 Oligodendrogliome anaplasique 3 Gliomes mixtes Oligoastrocytomes 2 Oligoastrocytome anaplasique 3

Tumeurs oligo-dendrogliales Densité cellulaire Mitose Prolifération endothéliale Nécrose Grade II + +/- Grade III ++ Tumeurs astrocytaires Densité cellulaire Mitose Prolifération endothéliales Nécrose Grade I + Grade II ++ Grade III +++ +/- Grade IV

TUMEURS CEREBRALES Tumeurs bénignes: - méningiomes - neurinomes - adénomes hypophysaires - craniopharyngiomes

RADIOTHERAPIE DES TUMEURS CEREBRALES Du point de vue du radiothérapeute Différents types de tumeurs Tumeurs gliales Tumeurs bénignes Métastases Environnement identique : tissu cérébral normal et structures critiques (voies optiques, tronc cérébral …) Sensibilité différente à l ’irradiation

RADIOTHERAPIE DES TUMEURS CEREBRALES Échecs après radiothérapie dus à une dose d ’irradiation insuffisante au niveau de la tumeur une extension tumorale au-delà du volume irradié une dose excessive au niveau du tissu sain augmentation de la dose  augmentation du contrôle local mais aussi de la toxicité : donc limite de dose apport des techniques conformationnelles et de l ’IMRT Apport des techniques d’imageries métaboliques dans l’aide à la définition des volumes cibles

Traitements Gliomes de haut grade Dose standard : 6O Gy/6 semaines Tumeurs gliales haut grade La médiane de survie est très dépendante des critères de sélection (age, OMS, résidu post-op…) La radiothérapie permet de doubler la médiane de survie comparativement à la chirurgie seule Une amélioration de la médiane de survie avec la radiothérapie seule paraît nécessiter une augmentation majeure de la dose Dose standard : 6O Gy/6 semaines

I. Glioblastome Différentes classes pronostiques (RPA)

Survie globale chez les patients traités par RTE exclusive (Mirimanoff et al JCO 2006)

Tumeurs gliales haut grade : comment faire mieux? Essais thérapeutiques décevants depuis 1970 Modifications du fractionnement, radiosensibilisants  Essai EORTC 2005 ( Stup et al) : Témodal (+ 3 mois chez patients opérés)

Etude de Phase III : Temozolomide en Concomitant et Adjuvant à la Radiotherapie dans les glioblastomes multiformes nouvellement diagnostiqués EORTC 26981-22981 et NCIC CE.3 (Stupp, NEJ 2005) GBM 573 patients

…Léger gain de survie (2 mois 1/2)

La méthylation de MGMT est un facteur de réponse au Témodal

RT seule RT / TMZ p SSP 5 mois 7,2 mois p < 0,0001 SG 12 mois Survie RT seule n = 286 RT / TMZ n=287 p SSP (IC 95%) 5 mois (4,2 – 5,5) 7,2 mois (5,8-8,3) p < 0,0001 SG 12 mois (11,2 – 13,2) 15 mois (13,6-16,8) Survie à 2 ans 8% (4-12%) 26% (20-32 %) Bonne tolérance

Mais il y a une large marge d’amélioration… Recherche ICR INSERM 563 Dpt Radiation Radiosensibiliser Augmenter la dose sur zone radiorésistantes

Phase I-II ICR Irradiation cilengitide avb3 avb5 Extra-cellular Matrix hypoxie Irradiation EGF FGF-2 cilengitide avb3 avb5 ILK FAK RhoB Zarnestra Radio-induced mitotic cell death RhoB Phase I-II ICR AKT GSK-3 Gènes cibles : VEGF, EPO, etc… Protéasome HIF-1 a HIF-1 a

Définition du Volume : hors essai par IRM (fusion TDM/IRM) Mais… est ce la véritable extension du volume tumoral?

Chemical-shift imaging : Choline (Cho) :cell membranes Creatine (Cr) : energetic cellular metabolism N-Acetyl-Aspartate (NAA ) : in normal fonctional neurones Chemical-shift imaging : CSI- 2D ou CSI-3D

Spectro-IRM : prédiction du site de rechute Avant RT 4 mois après traitement: 6mois après le traitement

Extension réelle de la tumeur La zone métaboliquement active est une petite partie des anomalies morphologiques Cette zone métaboliquement active prédit le site de rechute apres radiothérapie Extension réelle de la tumeur Zone radiorésistante Définition du volume cible Projet en cours (PHRC 2008) : augmenter la dose sur la zone métaboliquement active

Gliomes de grade III Oligodendrogliome de grade III (Essai EORTC ; JCO 2006) La chimiothérapie ne modifie pas la survie La chimiothérapie majore le temps jusqu’à progression Traitement Standard : Chirurgie + radiothérapie

(Essai EORTC ; JCO 2006) Survie globale RT/RT+PCV Survie sans progression RT/RT +PCV Survie sans progression selon 1p19q et traitement (Essai EORTC ; JCO 2006) Survie globale selon 1p19q

GLIOMES DE BAS GRADE

CHIRURGIE DES GLIOMES DE BAS GRADE Indications bas grades, tumeurs extirpables Chirurgie la plus complète possible (Chirurgie éveillée) (Smith, ….M Berger, JCO mars 2008)

RADIOTHERAPIE DES GLIOMES DE BAS GRADE Gliomes de bas grade, date de radiothérapie? (Toutes histologies ) EORTC : Radiothérapie au diagnostic vs au moment de l ’évolution (clinique ou radiologique ) . 54 Gy . 311pts Ne modifie pas la survie Augmente de façon significative le temps jusqu’à progresion

Analyse RPA différencie 4 groupes pronostiques (Bauman et al, Int J Radiat Bio Phys 1999) G1 : KPS<70; age>40 ans : MS : 12 mois G2 : KPS>70; âge>40 ans, PC+ : MS : 46 mois G3 : KPS<70 et âge18-40 ou KPS>70, âge >40 ans et PC- : MS : 87 mois G4 : KPS>70; âge 18-40 : MS : 128 mois

Discussion en fonction de la qualité de l’exerèse pas de radiothérapie après chirurgie complète chez les sujets jeunes (< 40 ans) Discussion fonction critères de gravité : Âge >40 ans, comitialité persistante résidu>1cc Traitement complémentaire : Radiothérapie Option : chimiothérapie par Témodal (Essai EORTC)

RADIOTHERAPIE DES TUMEURS CEREBRALES Gliomes de bas grade Essai en cours EORTC : age 18 ans, astro, oligo-astro, oligo  40 ans ou signes neurologiques Radiothérapie 50,4 Gy Témozolomide (1 an) Etude neuro-psychologique, survie… Etude 1p19q

RADIOTHERAPIE DES TUMEURS CEREBRALES Complications de l ’irradiation Évaluées +++ dans les irradiations encéphaliques totales Effets secondaires aigüs : alopécie , céphalées,somnolence, HTIC, aggravation sympto neuro - œdème ? Effets secondaires subaigüs (1-6mois) : somnolence, confusion, aggravation sympto - démyélinisation transitoire ? (30%cas)

RADIOTHERAPIE DES TUMEURS CEREBRALES Effets secondaires tardifs (>6mois ++ 2-3ans)  Formes « mineures» (test psycho-métriques) troubles de l ’attention, de la mémorisation, de l ’apprentissage, difficultés de réinsertion socio - professionnelle Formes majeures troubles équilibre, coordination, mémoire, continence urinaire  confusion  démence . origine vasculaire, altération synthèse myéline?

RADIOTHERAPIE DES TUMEURS CEREBRALES Complications de l ’irradiation . Synthèse Fréquence et gravité des effets secondaires tardifs augmentent avec l ’âge ( > 50-60 ans) et les antécédents vasculaires Le risque est fonction de la dose totale, de la dose par fraction et du volume irradié

RADIOTHERAPIE DES TUMEURS CEREBRALES Utilisation des données de biologie moléculaires dans l’avenir pour mieux comprendre le profil évolutif de ces tumeurs et proposer des traitements ciblés en fonction de ces données Premières expériences cliniques en cours

Deux populations de patients : méthylation de MGMT Gène impliqué dans la réparation des lésions faites par les alkylants

Co-Délétion 1p19q : indice pronostic des OD

TRAITEMENT DES EPENDYMOMES BILAN IRM encéphale et moelle + LCR TUMEUR LOCALISEE Chirurgie grade II Exerese la plus complète possible contrôle imagerie post-op Anaplasique Exerese complète Résidu Radiothérapie localisée Surveillance recidive Chirurgie si possible recidive Chirurgie si possible

TRAITEMENT DES TUMEURS BENIGNES Traitement : La chirurgie La radiothérapie : les indications tumeurs inextirpables résidus post-chirurgicaux récidives post-opératoires

RADIOTHERAPIE DES TUMEURS CEREBRALES Tumeurs bénignes intérêt du fractionnement de la dose uniquement destiné à la protection du tissu sain sophistication des techniques d ’irradiation possible du fait du caractère limité et de la taille des lésions : contention par cadre non invasif permettant repositionnement < 1mm en moyenne et repérage 3D de la cible, multiplication des portes d ’entrée des faisceaux, irradiation conformationnelle  apport des techniques d ’irradiation fractionnée stéréotaxique

RADIOTHERAPIE DES TUMEURS CEREBRALES Les indications - méningiomes - neurinomes de l’acoustique - adénomes hypophysaires…

RADIOTHERAPIE FRACTIONNEE STEREOTAXIQUE Neurinomes de l ’acoustique 51 pts de 1989 à 1999 Dose : 56 Gy ( 1.8 -2Gy/fraction), 4 champs non coplanaires 42/51 pts suivi >1an, médiane 42 mois Contrôle tumoral à 2 et 5 ans :100 et 97.5% Taux de préservation audition : 85% à 5 ans Pas de paralysie VII 2 atteintes du V

RADIOTHERAPIE FRACTIONNEE STEREOTAXIQUE Méningiomes de la base Radiothérapie fractionnée stéréotaxique (ICR) 18 patients de 1989 à 1998 Diamètre médian : 35 mm Dose : 56/2Gy Suivi médian : 60 mois Contrôle local : 100% Amélioration symptomatique : 10/16 (62%) Complications : 3 dysfonct hypophyse, 1 rétinopathie Complications neurologiques : 1 atteinte du V (5%)

Cas cliniques Cas clinique n°1 Mr M. Y né en 55 a présenté en mai 2006 un malaise + crise comitiale sur son lieu de travail. Hospitalisé en urgence. Un TDM puis IRM sont réalisés

IRM pré op 06 FLAIR T1 GADO

Diagnostic ?: Glioblastome IRM post op immédiat 06 T1 pré T1 post Diagnostic ?: Glioblastome Traitement : Neurontin 600 mgX3

IRM avant radio-chimiothérapie (3 semaines après post-op)

IRM 1 mois après fin radio-chimio T1 GADO

CSI 2D SE 135

IRM de perfusion: VSC

Qu’auriez vous décidé? Poursuite du Témodal Reprise chirurgicale Changement de chimiothérapie

Patient réopéré Gliadel

IRM Post op reprise chirurgicale T1 pré T1 post gado

Compte rendu anatomopathologique Aspect nécrotique associé à la présence de cellules tumorales Patient OMS 0 Hemi-anopsie gauche Diminution progressive puis arrêt de la corticothérapie

Juin 07 Reprise du Témodal 2 mois Evolution

Prescription d’une deuxième ligne de chimiothérapie : Fotémustine (nitroso-urée) pendant 2 cycles : Évolutivité radiologique

CPT-11 Avastin : 12 cycles : stabilisation puis progression radiologique Patient OMS 0 4eme ligne de chimiothérapie : Carboplatine-VP16

Début juin 2008 : aggravation clinique; instabilité à la marche; pas de céphalée Solupred 80 mg 30/06/08 Aggravation clinique Deficit moteur M inf Gauche OMS2; 100 mg solupred Inclusion essai de phase I : CDKO

Patient OMS 2; 120 mg de solupred IRM du 29 /07/08 : Cilengitide en ATU Septembre 2008 : évolutif : soins de support

Cas clinique n°2 Mme R. née en 73 sans antécédent particulier a présenté le 25 décembre 2007 une HTIC majeure. Hospitalisée aux urgences : TDM puis IRM Diagnostics possible?

La patiente et opérée : résection partielle Diagnostic : épendymome de grade II; paralysie faciale post-op CAT? IRM médullaire et LCR à la recherche de M+ IRM normale Traitement : Radiothérapie localisée

Cas clinique n°3 Mme J. née en 1964 Janvier 2003 : appariation d’une diplopie dans le regard latéral gauche associé à des troubles de la déglutition IRM : méningiome de la base du crâne : Chirurgie macroscopiquement complète : méningiome refoulant le paquet acoustico-facial arrivant au contact du rocher. Suites opératoires : paralysie du VI et paralysie transitoire du VII. Persistance de trouble de la déglutition mineurs et de la diplopie mineure. Correction chirurgicale du strabisme.

Radiothérapie stéréotaxique Surveillance régulière par IRM. Aggravation clinique en 2005 avec perte de l’audition à gauche et aggravation des troubles visuels Juin 2006 :IRM Sphénoïde envahi Envahissement de la loge caverneuse Refoule le tronc Avis chirurgical : chirurgie récusée Radiothérapie stéréotaxique fractionnée Depuis 2006 : OMS 0; stabilité Amélioration des troubles de la déglutition Pas de récupération audition