L’hypophosphatasie (HPP), une maladie génétique rare et de sévérité variable Ostéopathie congénitale secondaire à une mutation inactivante du gène codant pour l’iso-enzyme (tissu non spécifique) de la phosphatase alcaline (ou TNSALP) Des centaines de mutations sont connues à ce jour avec des formes autosomiques dominantes et des formes récessives Cette mutation inactivante de la phosphatase alcaline entraîne une accumulation extracellulaire du pyrophosphate inorganique avec Des troubles de la minéralisation des os et des dents, Une chondrocalcinose Des atteintes extra-osseuses ( neurologiques dont épilepsie, respiratoires par déformation thoracique) Anomalies des métaphyses, incurvation des diaphyses, fissures spontanées surtout des métatarses et des fémurs de consolidation très lente D'après Whyte M et al., Ann NY Acad Sci 2010;1192:190-200

5 formes cliniques de sévérité variable : Un nouveau-né sur 100 000 sera atteint d’une forme sévère parfois létale d’hypophosphatasie 5 formes cliniques de sévérité variable : HPP périnatale : létale in utero ou rapidement à la naissance HPP du nourrisson : avant 6 mois, troubles du développement et rachitisme sévère HPP pédiatrique : troubles de la marche, douleurs, rachitisme HPP de l’adulte : âge moyen de la vie, souvent fractures de contrainte ne cicatrisant pas avec édentation précoce et notion de rachitisme dans l’enfance Odontohypophosphatasie : atteinte dentaire isolée sans signe radiologique ou d’ostéomalacie Mortalité des formes périnatales et du nourrisson : de 58 à 100 % à 1 an D'après Whyte M et al., Ann NY Acad Sci 2010;1192:190-200

Extrême variabilité de la gravité de l’expression clinique de l’hypophosphatasie : série de 174 enfants (1) Étude rétrospective sur 25 ans de 174 enfants atteints d’hypophosphatasie (la mutation TNSALP a été retrouvée chez 105 des 107 enfants testés) 13 survivants de forme du nourrisson, 96 enfants atteints de forme pédiatrique (58 sévères, 38 légères), 65 formes odontologiques, aucun n’était un survivant d’une forme péri-natale ou porteur sain. Le signe clinique le plus fréquent est la perte prématurée des dents de lait avant l’âge de 5 ans avec en moyenne perte de 4 dents pour la forme odontologique 6 dents pour la forme pédiatrique légère 7 dents pour la forme pédiatrique sévère 9 dents pour la forme du nourrisson ASBMR 2014 – D'après Whyte M et al., abstract FR0436, actualisé

DMO rachis z-score (ajusté selon âge de taille) Extrême variabilité de la gravité de l’expression clinique de l’hypophosphatasie : série de 174 enfants (2) Tous les paramètres mesurés (taille, poids, nombre et perte prématurée de dents, force musculaire, DMO basse) sont de plus en plus anormaux au fur et à mesure de la sévérité de l’HPP p = 0,996 p = 0,0005 p = 0,0482 DMO rachis z-score (ajusté selon âge de taille) Forme légère enfance Forme sévère enfance Odonto Nourrisson n = 35 n = 27 n = 33 Odonto Forme sévère enfance n = 7 Forme légère enfance Nourrisson ASBMR 2014 – D'après Whyte M et al., abstract FR0436, actualisé

Cette protéine de fusion est administrée par voie sous-cutanée L’hypophosphatasie n’est plus orpheline : enzymothérapie de substitution par asfotase alpha L’asfotase alpha est une phosphatase alcaline (TNSALP) recombinante humaine Cette protéine de fusion est administrée par voie sous-cutanée Une étude préliminaire ouverte avait rapporté l’expérience d’asfotase alpha pendant au maximum 1 an chez 11 enfants âgés de moins de 3 ans atteints de forme sévère à risque létal d’HPP avec une cicatrisation des lésions osseuses une amélioration de la minéralisation osseuse prouvée par radiographies une amélioration de la fonction pulmonaire, de la fonction physique et du développement D'après Whyte M et al., New Engl J Med 2012;366:904-13

Z-score de Taille couchée/taille debout : variation moyenne/inclusion Effets soutenus à 3 ans de l’asfotase alpha sur le rachitisme, la fonction physique et les douleurs au cours de l’HPP sévère à haut risque létal (1) Il s’agit de la phase d’extension de l’étude ouverte princeps publiée en 2012 Douze des 13 patients ont reçu 3 ans de traitement par asfotase alpha, jusqu’à 6 mg/kg/semaine en SC (comparés à des enfants d’une série historique suivis pendant 2 ans) A 3 ans Amélioration de la fonction physique (test de marche de 6 minutes et tests de force et de mobilité) Nette amélioration du handicap, des scores de douleur et de la taille Z-score de Taille couchée/taille debout : variation moyenne/inclusion Patients Z-score baseline Z-score à 3 ans 1 -2,1 -2,4 2 -3,6 -1,3 3 -9,2 -8,6 4 -3,1 – 5 -2,9 -4,3 6 -5,7 7 -0,7 8 -4,5 -2,3 9 -3,7 -0,4 10 -5,2 -2,5 11 -4,8 0,9 ; -0,1 2,2 ; -1,4 1,9 ; -1,0 3,8 ; -1,5 4,1 ; 1,4 ASBMR 2014 – D'après Madson K et al., abstract 1081 et Whyte M et al., abstract FR0435, actualisés

Effets soutenus à 3 ans de l’asfotase alpha sur le rachitisme, la fonction et les douleurs au cours de l’HPP sévère à haut risque létal (2) Amélioration significative du rachitisme pendant les 6 premiers mois avec un effet soutenu démontré en radiographie à 3 ans (p = 0,0078 versus série historique) La plupart des effets indésirables ont été des réactions légères à modérées au site d’injection Des anticorps anti-asfotase sont apparus chez les 12 enfants, dont 2 neutralisants mais sans impact sur l’efficacité Délai/inclusion Inclusion 1 an 2 ans 3 ans Effet rapide et soutenu à 3 ans de l’asfotase alpha sur le rachitisme, la fonction, la douleur avec réduction du handicap ASBMR 2014 – D'après Madson K et al. ASBMR 2014 Abst 1081 et Whyte M Poster FR0435 actualisé actualisé

Les critères analysés sont : Asfotase alpha dans l’hypophosphatasie sévère à risque létal de l’enfant : effet sur la survie Étude comparative de survie des enfants HPP de forme périnatale ou infantile Traitement : enfants traités par asfotase dans les 2 études de phase 2 en cours à ce jour (n = 37) Historique: contrôle d’une série historique appariés pour l’atteinte thoracique rachitique, l’insuffisance respiratoire et l’épilepsie (n = 48) Les critères analysés sont : Critère principal : survie globale Critère secondaire : survie sans ventilation mécanique En comparaison à la série historique, l’asfotase améliore la survie globale (p < 0,0001) et la survie sans ventilation mécanique (p < 0,0001) ASBMR 2014 – D'après Whyte M et al., abstract 1097, actualisé

Courbe de survie globale (Kaplan-Meyer) des hypophosphatasies pédiatriques à haut-risque létal Asfotase alfa Série historique contrôle Survie Âge (années) Série historique Asfotase 1 42 % 95 % 3,5 27 % 89 % 5 p < 0,0001 Amélioration de la survie globale et de la survie sans ventilation mécanique des hypophosphatasies pédiatriques à haut-risque létal traitées par asfotase alpha ASBMR 2014 – D'après Whyte M et al., abstract 1097, actualisé