LA CHIMIOTHERAPIE ORALE DANS LES CANCERS BRONCHO PULMONAIRES Soraya Fenniche- Oueslati Staff du Mardi 18 Avril 2006

La chimiothérapie orale: une nécessité?

Avantages théoriques Qualité de vie: Pas d’accès veineux Lieu d’administration (domicile) Toxicité ? Conséquences familiales

Avantages théoriques Coûts: Matériel d’administration Hospitalisation Transports Forme galénique

Plusieurs volets: Voie orale alternative: Monothérapie Association Voie orale exclusive Thérapies ciblées

Voie orale alternative VINORELBINE (Navelbine)….CBNPC Phases I: Pharmacocinétique linéaire Biodisponibilité 43 +14% Dose max tolérée 100mg/m2 Toxicité hématologique et digestive

Voie orale alternative VINORELBINE (Navelbine)….CBNPC Phase II monothérapie: NAV PO(60 à 80 mg/m2) versus NAV IV (30 mg/m2) J1-J8-J15 Réponse objective: 14% vs 12% TTP: 3,2 vs 2,1 mois Médiane de survie: 9,3 mois vs 7,9 mois Survie à 1 an : 41% vs 29 % Neutropénie III-IV : 46% vs 62% Nausées- vomissements III-IV: 19 % vs 3 % Jassem et al . Annal Oncol 2001

Voie orale alternative VINORELBINE (Navelbine)….CBNPC Phase II- association CDDP: CDDP- NAV IV 25 mg/m2 J1 NAV PO 60 mg/m2 J8- J15-J22 Réponse objective:33% TTP: 5,5mois Neutropénie III-IV : 73% Jassem et al . Annal Oncol 2003

Voie orale alternative VINORELBINE (Navelbine)….CBNPC Phase II- association CDDP: CDDP-NAV PO 60 mg/m2 J1-J8- J15-J22 (4 cycles) puis NAV PO toutes les sem Réponse objective : 23,2% TTP: 4,2 mois Neutropénie grade III-IV: 32,6% De Lena. Lung Cancer 2004

Voie orale alternative VINORELBINE (Navelbine)….CBNPC Phase II- association CBDCA: CBDCA-NAV IV 25 mg/m2 J1 NAV PO J8 ou J15 Réponse objective : 18,2% TTP: 5,1 mois Neutropénie grade III-IV:NR O’Brien . Annal Oncol 2004

Voie orale alternative VINORELBINE (Navelbine)….CBNPC Phase II monothérapie SUJETS AGES: NAV PO(60 à 80 mg/m2) J1-J8-J15 4 cures Réponse objective: 11% TTP: 3,7 mois Médiane de survie: 8,2 mois Neutropénie III-IV : 50% Anémie grade III-IV: 4% Gridelli. Eur Respir J Cancer 2004

Voie orale alternative VINORELBINE (Navelbine)….CBNPC Phase II monothérapie SUJETS AGES: NAV PO(60mg/m2) J1-J8-J15-J22 4 cures Réponse objective: 3,4% TTP: 3,5 mois Médiane de survie:7,2 mois Neutropénie III-IV : 4%?? Anémie grade III-IV: 2%?? Kanard.Lung Cancer 2004

Voie orale alternative Etoposide ….CBPC Phase I: Pharmacocinétique non linéaire Bio disponibilité: 50% Dose max tolérée: variable de 50 mg/j/21j…..300 mg/j/3j Toxicité hématologique, digestive, alopécie.

Voie orale alternative Etoposide ….CBPC Phase II- Association sels de platine Réponse objective:55% à 82% Médiane de survie:7-9,9 mois. Toxicité hématologique+++

Voie orale alternative Etoposide ….CBPC Phase II Chimio radiothérapie+ Etoposide en consolidation Pas de DS avec la VIV en terme de RO, médiane de survie et TTP. Kim. J Clin Oncol 2005

Voie orale alternative Topotecan Phase I: *Pharmacocinétique linéaire *Biodisponibilité 42+ 13% *Dose max tolérée: 2-3 mg/m2/5j *Toxicité hématologique et digestive

Voie orale alternative Topotecan ….CBNPC 2 ème ligne Phase III: Topotecan PO (2-3 mg/m2) J1-5 versus DOX (75 mg/m2) J1 Réponse objective: 4,6% vs 4,6% TTP: 11,3 vs 13,1 mois (p=0,01) Médiane de survie:27,9 mois vs 30,7 mois (p=0,05) Neutropénie III-IV : 48% vs 50% Anémie III-IV: 25 % vs 10 % Ramleau.PACSO 2005

Voie orale alternative Topotecan ….CBPC 1ère ligne Phase III(n=859) CDDP 60 mg/m2 J5+Topotecan PO (2-3 mg/m2) J1-5 versus CDDP 80 mg/m2 J1+ VP16 100mg/m2 J1-3 Réponse objective: 63% vs 68,9% TTP: 24,1 vs 25,1 mois (p=0,02) Médiane de survie:39,3 mois vs 40,3 mois (p=0,47) Neutropénie III-IV : 26% vs 56,8% Anémie III-IV: 37,3 vs 21,1 % Eckardt.PACSO 2005

Voie orale alternative Topotecan ….CBPC rechute Phase II : Topotecan PO (2-3 mg/m2) vs IV 1,5 mg/m2 J1-5 Réponse objective: 23,1% vs 14,8% TTP: 14,9 vs 13,1 sem Médiane de survie:32 vs 25 sem Qol améliorée:20% Von Pawel.J Clin Oncol 2001

Voie orale alternative Topotecan ….CBPC rechute Phase III(n=304) Topotecan PO (2-3 mg/m2) J1-5 versus IV Réponse objective: 18,3% vs 21% - Survie à 1 an 33 % vs 29% (p NS) QOl : NS Neutropénie III-IV :47 vs 64% Thrombopénie III-IV 29 vs 18% Diarrhée 36 VS 20% Eckardt.PACSO 2005

Voie orale alternative Topotecan … Voie orale alternative Topotecan ….CBPC rechute Phase II ( n=106) Topotecan PO 263 mg /m2 VS IV 1,5 mg/m2 J1-5 Taux de réponse 23,1 vs 14,8% TTP: 14,9 sem vs 13,1 sem Qualité de vie améliorée: 20%

Voie orale exclusive UFT(Uracil +Tégafur )….CBNPC Phase I: Pharmaco cinétique linéaire Dose max tolérée 400 mg /m2 Toxicité hématologique et digestive

Voie orale exclusive UFT(Uracil +Tégafur )….CBNPC adjuvant Phase III

Voie orale exclusive UFT(Uracil +Tégafur )….CBNPC Méta analyse: Hazard ratio= 0,779-IC (0,67-O,96) p=0, 015

Voie orale exclusive Temozolide….CBNPC Phase I: Tumeurs cérébrales primitives Radio sensibilisant Dose max tolérée 200 mg/m2/5j Tolérance bonne

Voie orale exclusive Temozolide….CBNPC +méta cérébrale Phase II: RxTTT + Témodal Vs RxTTT seule RO: 96 VS 58 % (p= 0,1) Médiane de survie 8,6 vs 7 mois Survie identique Contrôle des symptômes :identique Toxicité digestive 32 vs 0% Antanodou JCO 2002

Voie orale exclusive Temozolide….CBNPC 2 ème ligne Phase II monothérapie: Témodal 200mg /m2/J J1-5 (J1=J28) RO= 0 Toxicité 15-23% Témodal 75 mg/m2/j 6 sem RO: 8% Toxicité ? 1 DC toxique.

Voie orale exclusive S1(Tegafur-5chloro 2,4 dihydro xypimiridine- K oxonate)….CBNPC 1 ère ligne Phase II(= (n=57) CDDP+ S1 RO= 47% Médiane de survie =11 mois Survie à 1 an =45% Neutropénie III-IV : 29% Anémie III-IV : 22% Ichniose. Clin Cancer Res 2004

Thérapies ciblées: Inhibiteurs de l’EGFR Surexpression de EGFR dans 84% cancers épidermoïdes, 68% à grandes cellules et 65% adénocarcinomes. TK inhibiteurs : molécules bloquant l’activité de EGFR en interférant avec l’activité du site de liaison de l’adénosine triphosphate qui intervient dans la régulation intra cellulaire du récepteur

Thérapies ciblées: Inhibiteurs de l’EGFR: Gefitinib 1ère thérapie ciblée a obtenir AMM Plus de 21000 patients aux USA Survie à 1 an:30% (≈mono chimiothérapie) IDEAL1 (Gefitinib après 1 ou 2 lignes) ou après 2 ou plus lignes de chimiothérapie =IDEAL 2 : efficacité IDEAL 2: RO plus fréquente chez les femmes, en cas d’adénocarcinome et chez les non fumeurs. EI: rash cutané ( corrélé au taux de réponse) et pneumopathie d’hypersensibilité.

Thérapies ciblées: Inhibiteurs de l’EGFR:Erlotinib Phase III:CBNPC: Erlotinib vs placébo survie ,  les symptômes et améliore la qualité de vie. Approuvé par la FDA pour la 2 ème ligne

Thérapies ciblées: Anticorps anti EGFR:Cetuximab Phase II:CBNPC avancés: CDDP+NAV+Cetuximab vs CDDP+ NAV Taux de réponse:31,7% vs 20% EI: Leucopénie Phase II: CBNPC 2 ème ligne Cetuximab +DOX 47 patients: 13 réponses partielles et 8 stabilisations EI: rash et neutropénie Pas d’AMM

PERSPECTIVES Molécules en développement: Dérivés du platine (JM126) Gemcitabine Taxanes Thérapies ciblées: Inhibiteurs EGFR-AC anti EGFR (panitumumab, EMD 72000) Inhibiteurs VEGF-Ac antiVEGF Farmésyl transférase

CONCLUSION Préférence des patients Efficacité souvent égale Profil de tolérance parfois différent Essai de phase III Etude des coûts Concurrence ou complémentarité avec les thérapies ciblées