Thrombose veineuse profonde Embolie pulmonaire chez le sujet âgé Z. Tazi Mezalek Service médecine interne Hôpital Ibn Sina - Rabat

La Maladie Thrombo-Embolique Veineuse 1 entité clinique, 4 expressions Trombose Veineuse profonde 50/60% Embol Thrombose Veineuse Profonde 165 000 TVP / an Il faut intégrer le concept de Maladie Thrombo-Embolique Veineuse (MTEV) qui rassemble la Thrombose Veineuse Profonde (TVP), l’Embolie Pulmonaire (EP) sa complication immédiate et la Maladie Veineuse Post-Thrombotique à l’origine de troubles trophiques cutanés sévères et invalidants. L’EP reste la complication la plus grave de la TVP, elle est à l’origine en France de 15 000 décès par an. Embolie Pulmonaire Maladie Post-Thrombotique HTAP 4% 30/ 50% TVP Proximales 15 000 décès/an

MTEV sujet âgé La quintuple peine Plus fréquente Plus grave Plus difficile à diagnostiquer Plus difficile à traiter Plus de complications du traitement Prophylaxie ++++

Données épidémiologiques Incidence de la MTEV avec âge TVP 1,8 ‰ 3,1 ‰ EP 1,3 ‰ 2,8 ‰ 65-69 ans 85-89 ans Prévalence de MTEV 50 ans 60 ans 75 ans 0,4 % 0,6 % 3,5 % 0,1 % 0,8 % 1,7 % Cohorte de 855 hommes suivi 30 ans TVP EP Kniffin, Arch Int Med 1994 Hanson Arch Intern Med 1997 Hanson Arch Intern Med 1997

Données épidémiologiques 40-60 50-59 65-69 > 70-75 85-89 Kniffin Arch Intern Med 1994 Hanson Arch Intern Med 1997 Anderson Arch Intern Med 1991 Oger Thromb Haemost 2000 1 x 1,5 1 x 4 1 x 5 1 x 5 à 6 Incidence de la MTEV et âge

Données épidémiologiques Female Age Incidence rate per 1000 Male Age Oger Thromb Haemost 2000

Vieillissement : augmentation du risque de MVTE âge  modifications anatomo-physiologiques augmentation de la distension veineuse diminution de la pompe veineuse maladies dégénératives veineuses accrues modifications de l’hémostase augmentation du fibrinogène augmentation des peptides d’activation augmentation des d-dimères diminution de la fibrinolyse

Etude de prévalence de la TVP asymptomatique chez les sujets âgés hospitalisés Projet TADEUS 234 patients  écho-doppler MI systématique à l’admission dans un service de Méd Interne Inclus : 852 patients âge moyen 82 ans Écho-doppler systématique Prévalence de 15,8% 5,9%  proximale Prévalence de TVP : 4% 70-80 ans 17,8% > 80 ans Bosson et al., Arch Int Med, 2003 Oger et al., Thromb Haemost 2002

Particularités MTEV chez le sujet agé : maladie plus grave Mortalité hospitalière par MTEV  10-12%, chez le sujet âgé  jusqu’à 24% Présentation initiale plus grave TVP (%) EP (%) 30-49 ans 65 35 50-59 ans 60 40 60-69 ans 45 55 70 ans et plus 20-30 70-80

Particularités MTEV chez le sujet âgé : diagnostic plus difficile Diagnostic difficile Signes cliniques encore moins spécifiques Intrication possible avec une pathologie aigüe concomitante  évoquer systématiquement le diagnostic Valeur limitée des D-dimères  Diagnostic clinique erroné une fois sur deux soit par défaut soit par excès  Retard diagnostique  surmortalité initiale

Score de Wells TVP Caractéristiques cliniques Lancet 1997 Caractéristiques cliniques K actif (en cours de tt , < 6 mois ou soins palliatifs) Paralysie, parésie, immobilisation plâtrée du membre Alitement récent > 3 j ou chirurgie majeure < 4 semaines Douleur localisée sur le trajet veineux profond Tuméfaction de tout un membre Tuméfaction unilatérale du mollet > 3cm Œdème prenant le godet Veines superficielles (non variqueuses) collatérales Existence d’un diagnostic alternatif autre que la TVP Score 1 - 2 score > 3 Probabilité élevée 1 < score < 2 Probabilité modérée score < 1 Probabilité faible TVP = 3% TVP = 17% TVP = 74%

Score de Genève EP Age : - 60 à 79 + 1 Atcds de TVP ou EP + 2 Arch Intern Med 2001 Atcds de TVP ou EP + 2 Rythme cardiaque > 100/min + 1 Chirurgie récente + 3 Age : - 60 à 79 + 1 - > 80 + 2 PaCO2 - < 4.8 kPa (36 mmHg) + 2 - 4.8 - 5.19 kPa (36 - 39 mmHg) + 1 PaO2 - < 6.5 kPa (49 mmHg) + 4 - 6.5 - 7.99 kPa (49 - 60 mmHg) + 3 - 8 - 9.49 kPa (60 - 71 mmHg) + 2 - 9.5 - 11 kPa (71 - 82 mmHg) + 1 Atélectasie + 1 Elévation d’une coupole diaphragmatique + 1 Probabilité clinique Faible 0 - 4 Moyenne 5 - 8 Forte > 9

Scores cliniques et âge - Performance des scores reste quand patients > 75 ans avec score de Genève peut-être meilleur pour sujet âgé Righini J Trhomb Haemost 2004 - Pas de spécificité gériatrique pour ECG, radio, GDS mais BBD, anomalies radiologiques, hypoxie + fréquents - Echographie cardiaque non recommandée mais souvent utile en pratique Stein J Am Coll Cardiol 1991 Righini JAGS 2005 Berman Clin Geriatr Med 2003

Diagnostic d’une TVP/sujet âgé Perrier Thromb Haemost 2001 Righini JAGS 2005 Kyrle Lancet 2005 Diagnostic d’une TVP/sujet âgé Probabilité clinique (PC) (basse - moyenne – haute) Score de Wells D-Dimères < 500 ng/mL Absence de TVP > 500 ng/mL ? Écho-Doppler négative PC haute PC moyenne ou basse positive TVP Répéter l’échographie Absence de TVP

D-dimères stratégie diagnostique d’une MTEV / sujet âgé Taux de D-Dimères < seuil déterminé = 500 ng/mL (pour la plupart des techniques) exclut un épisode aigu récent de MTEV (EP ou TVP) en l’absence de traitement anticoagulant : diagnostic d’exclusion (VPN > 98%) Age Nombre de patients avec suspicion d’EP Nombre de patients avec D-Di < 500 < 50 ans 97 39 (40,7%) 50-70 ans 128 31 (24,2%) > 70 ans 161 13 (8,1%)

Limites des D-Dimères en gériatrie 1029 patients consécutifs se présentant aux urgences avec suspicion d’EP  Un taux de D-dimères ELISA < 500 ng/mL permet d'exclure le diagnostic d'EP chez : - 60% des patients âgés de moins de 40 ans 5% des patients âgés de plus de 80 ans Righini M et al, Am J Med 2000 - 96 pts ambulatoires > 70 ans, suspicion d’EP (33% exclus) 8 (8,3%) avec D-Di < 500 ng/mL - 150 pts hospitalisés > 70 ans, suspicion de TVP (65% exclus) 5 (3,3%) avec D-Di < 500 ng/mL Tardy et al, Thromb Haemost 1998 Le Blanche et al, Angiology 1999

Probabilité clinique (PC) (basse - moyenne – haute) Score de Wells Perrier Thromb Haemost 2001 Righini JAGS 2005 Kyrle Lancet 2005 Diagnostic d’une TVP Probabilité clinique (PC) (basse - moyenne – haute) Institutionnalisé ou avec pathologie évolutive ambulatoire D-Dimères < 500 ng/mL Absence de TVP > 500 ng/mL Écho-Doppler négative PC haute PC moyenne ou basse positive TVP Répéter l’échographie Absence de TVP

Echo-doppler veineux en gériatrie - Suspicion EP : proportion de TVP  avec âge 1029 pts suspicion d’EP => écho-doppler TVP 7% des moins de 40 ans 25% des plus de 80 ans Righini Am J Med 2000 - “Vraie vie” : - mieux vaut un doppleriste habitué au patient âgé - peut être adapté à la compliance et motilité - délai d’examen ne doit pas excéder 24-48h

Echo-doppler ou scinti (?) Score Génève Diagnostic d’une EP Perrier Thromb Haemost 2001 Righini JAGS 2005 Probabilité clinique Faible ou moyenne Forte Angio-TDM D-Dimères Echo-cœur ? EP Pas de EP Echo-doppler ou scinti (?) < 500 ng/mL Pas de Tt > 500 ng/mL Echo-doppler Pas de TVP Traitement EP Pas d’EP EP EP Angio-TDM ou scinti (?) Pas d’EP ??

Angio-TDM hélicoïdale POUR - Performances non altérées par anomalies parenchyme - Visualisation de diagnostics différentiels  2/3 des pts suspects d’EP ont un autre Dc  Performances pas différentes > 75 ans Hull Arch Intern Med 1994 Perrier Ann Intern Med 2001

Scintigraphie de ventilation/perfusion POUR CONTRE - Scinti “forte probabilité” :  VPP > 90% Scinti “nle ou très faible probabilité”  VPN 95-100% Aucune contre-indication Pas de produit de constraste Scinti “probabilité faible ou intermédiaire” :  non contributive - Nécessite bonne coopération du patient pour ventilation - Coût et disponibilité

Prise en charge MTEV : 3 périodes à risque distinctes Traitement initial 5-10 jours HNF/HBPM Fondaparinux Thrombolyse Chirurgie ADOs Traitement moyen terme 3-6 mois AVK HBPM AODs Traitement au long cours ??? AVK (INR-2-3) M O R T A L I E M O R T A L I E Risque Hémorragique Risque Récidive MTEV

Particularités MTEV chez le sujet âgé : maladie plus grave Pronostic plus réservé À 3 mois < 50 ans > 65 ans Récidives 1.8 % 7% Hémorragies 2.6% 8% DC 4.5% 11-33%

Profils pharmacocinétiques des HBPM chez le patient âgé Le retentissement de l’IR sur la pharmacocinétique des HBPM varie d’une molécule à l’autre en fonction du PM [nadroparine (4200-4800), l’énoxaparine (3500-5500), la tinzaparine (5800-6750)] La part relative d’élimination rénale et du système réticulo-endothélial est différente pour chaque préparation. Pertinence clinique de ces différences pharmacocinétiques? Pertinence du cut-off de Cl. Créat. à 30 mL/min ? Nagge J et al, Arch Intern Med 2002 –Lim W Ann Intern Med 2006

Recommandations HBPM chez sujets âgés Attention au mésusage Respect des règles de prescription et de surveillance  Cl. Créat (Cockcroft) Contre-indication si Cl. créat est inférieure à un chiffre «de l’ordre de 30 mL/mn» Durée du traitement < 10 jours Plaquettes deux fois par semaine ? Si traitement > 10 jours => anti-Xa 1 fois / sem

AVK et sujet âgé Balance bénéfice risque Risque hémorragique Risque de récidive Risque hémorragique Chutes Tb cognitifs Poly médications +++ « Time therapeutical range » (TTR) très faible

Iatrogénie des anticoagulants Les chiffres qui font mal 13% des sujets de plus de 65 ans sont sous anticoagulants Hémorragies sous AVK  risque 0.3–3%/an 21 millions prescriptions d’AVK en 1998 >>31 millions en 2004 La prescription des AVK a doublé en 10 ans L’incidence des HIC sous AVK a été multipliée par 4 Pronostic des HIC sous AVK catastrophique  mortalité : 45- 50%. Budnitz DS, et al. JAMA. 2006; Flaherty ML, et al. Neurology. 2007; Wysowski DK et al. Arch Intern Med 2007; Rapport Ansm 2012

AVK 1ème cause d’accidents iatrogènes 17 000 hospitalisations / an USA 2007-2009 99,628 hospitatilsations d’urgence pour effets IIres secondaires / an (+65 ans) AVK  responsables de 1/3 des accidents DS. Budnitz et a. NEJM 2011 AVK 1ème cause d’accidents iatrogènes 17 000 hospitalisations / an 5.000 -6.000 morts/an Pouyanne P, BMJ 2000;320:1036

Risque hémorragique / âge Pautas et al. Drugs Aging 2006

HAS-BLED bleeding risk score (FA) Risk stratification for stroke and bleeding HAS-BLED bleeding risk score (FA) Cumulative incidence of bleeding* by HAS-BLED score Clinical characteristic Points Hypertension (systolic BP >160 mm Hg) 1 Abnormal renal or liver function 1 + 1 Stroke Bleeding Labile INRs Elderly (age >65 years) Drugs or alcohol Cumulative score Range 0−9 10 6 4 2 100 300 8 200 Cumulative incidence (%) HAS-BLED HAS-BLED bleeding risk score The ESC 2010 guidelines also indicate that an assessment of bleeding risk should be part of every patient’s assessment before starting anticoagulation2 The HAS-BLED risk score, based on data from the Euro Heart survey (involving over 3,000 subjects with AF), is recommended as a new, simple-to-use bleeding risk score1 For patients with a HAS-BLED score ≥3 (high risk of bleeding), caution and regular review is recommended regardless of whether an anticoagulant or ASA is given HAS-BLED is defined thus:1 ’Hypertension’, systolic BP >160 mm Hg ‘Abnormal kidney function’, the presence of chronic dialysis or renal transplantation or serum creatinine ≥200 μmol/l ‘Abnormal liver function’, chronic hepatic disease (e.g. cirrhosis) or biochemical evidence of significant hepatic derangement Stroke (previous history, particularly lacunar) ‘Bleeding’, previous bleeding history and/or predisposition to bleeding, e.g. bleeding diathesis, anaemia, etc. ‘Labile INRs’, unstable/high INRs or poor time in therapeutic range (e.g. <60%) ‘Elderly age’, patients aged >65 years ‘Drugs/alcohol’, concomitant use of drugs, such as antiplatelet agents, non­steroidal anti-inflammatory drugs, etc. Reference Pisters R et al. Chest 2010;138:1093–1100 Camm AJ et al. Eur Heart J 2010;31:2369–2429 Score 7 Score 6 Score 5 Score 4 Score 3 Score 2 Score 1 Pisters R et al. Chest 2010;138:1093–1100 Score 0

Score de RIETE (TVP) Validation prospective Plus de 15.000 patients FA. Nieto et al. Thromb Hemost 2013

NEJM 2009 Circulation 2013 NEJM 2013

Etudes AODs vs Hep/AVK  méta-analyse (5 RTC*) Peter Verhamme, MD; Henri Bounameaux, circulation 2013

AOD et traitement MTEV à la phase aiguë EINSTEIN PE : n = 4 833 N Engl J Med 2012 EINSTEIN DVT : n = 3 449 N Engl J Med 2011 ® Rivaroxaban 15 mg bid pdt 21 jours  20 mg od  3, 6, 12 mo PROBE HBPM ≥ 5 jours  AVK INR 2 to 3 AMPLIFY : TVP et/ou EP : n = 5 395 Agnelli et al. N Engl J Med 2013 ® Apixaban 10 mg bid pdt 7 jours  5 mg bid  6 mo D-Blind HBPM ≥ 5 jours  AVK INR 2 to 3 RECOVER 1 : n = 2 539 N Engl J Med 2009 RECOVER 2 : n = 2 589 Circulation 2014 in press HOKUSAI (TVP et/ou EP) : n = 8 240 Büller et al. N Engl J Med 2013 HBPM ≥ 5 jours  Dabigatran 150 mg bid  6 mo HBPM ≥ 5 jours  AVK INR 2 to 3 ® HBPM ≥ 5 jours  Edoxaban 60 mg od /30 mg od  12 mo D-Blind

Etudes EINSTEIN TVP/EP : résultats poolés 120 240 360 j 14 7 Rivaroxaban Enox/AVK Hgie Maj. + CRNM 0.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.0 Rivaroxaban Enox/AVK 120 240 360 j risque cumulé (%) récidives ETE 10.0 % 2.3 % 9.4 % 2.1 % Riva vs enox/VKA Riva vs enox/VKA HR =0.89 [0.66 – 1.19] HR =0.93 [0.81 – 1.06] HR=0.89; p non-inferiority <0.0001 Prins et al. Thromb J 2013;11:21.

Etudes EINSTEIN TVP/EP : résultats poolés Hémorragies majeures Methods of VTE treatment 40 événements [1.0%] vs 72 [1.7%]; HR=0.54; 95% CI 0.37–0.79; p=0.002. 0.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.0 Enoxaparin/VKA N=4116 Cumulative event rate (%) Rivaroxaban N=4130 EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE pooled analysis: major bleeding Major bleeding, a prespecified secondary outcome, was significantly lower in the rivaroxaban group compared with standard therapy (40 events [1.0%] vs 72 events [1.7%], respectively; HR=0.54; 95% CI 0.37–0.79; p=0.002). This included fewer critical-site bleeding events in the rivaroxaban compared with standard therapy group (9 vs 26, respectively) and fewer fatal major bleeding events (3 vs 8, respectively). 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Time to event (days) Safety population Prins et al. Thromb J 2013;11:21. 37

Etudes EINSTEIN TVP/EP : résultats poolés Hémorragies majeures Rivaroxaban clinical development Evènement Rivaroxaban (N=4130) Enoxaparin/VKA (N=4116) HR (95% CI) p-value n % Saignement majeur* 40 1.0 72 1.7 0.54 (0.37–0.79) p=0.002 Fatal 3 <0.1 8 0.2 Retropéritonéal 1 Intracranien 2 4 Gastrointestinal/thorax Dans un site critique 10 29 0.7 Intraoculaire Péricardique Intra-articulaire Surénal/pulmonaire/abdominal Chute HB ≥2 g/dl et/ou transfusions ≥2 unités 27 37 0.9 Pooled EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE analysis: major bleeding 38

Etudes EINSTEIN TVP/EP : résultats poolés Patients fragiles Rivaroxaban clinical development Outcome Rivaroxaban Enoxaparin/VKA HR (95% CI) n/N % Récidives MTEV Fragile 21/791 2.7 30/782 3.8 0.68 (0.39–1.18) Non-fragile 65/3359 1.9 65/3349 0.98 (0.70–1.38) Hémorragies majeurs 10/788 1.3 35/779 4.5 0.27 (0.13–0.54) 30/3342 0.9 37/3337 1.1 0.80 (0.49–1.29) Pooled EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE analysis: outcomes in fragile patients Rivaroxaban was associated with a significantly lower incidence of major bleeding compared with enoxaparin/VKA in fragile patients, who were defined as elderly (age >75 years) or those with moderate or severely renal impairment (CrCl <50 ml/min) or patients with low body weight (≤50 kg) Age > 75 ans, CC < 50 ml/mn, poid > 50 kg 39

Etudes AODs vs Hep/AVK  méta-analyse (5 RTC*) RR [IC95%] Récidives ETE 2.0 % [1.6 – 2.4] 2.2 % [1.8 – 3.0] 0.88 [0.74 – 1.05] Mortalité 2.4 % [1.5 – 3.2] 2.4 % [1.7 – 3.1] 0.97 [0.83 – 1.14] Hgies majeures 1.1 % [1.5 – 3.2] 1.7 % [1.7 – 3.1] 0.60 [0.41 – 0.88] 0.23 % 0.63 % 0.38 [0.23 – 0.62] organe critique 0.09 % 0.25 % 0.39 [0.16 – 0.94] intra-craniennes 0.35 % 0.53 % 0.68 [0.36 – 1.30] gastro-inales 0.06 % 0.17 % 0.36 [0.15 – 0.82] fatales AOD > 0.5 1 hep/AVK > * RE-COVER 2 Circulation 2014 : non inclus ** P hétérogénéité = 0.03 van der Hulle et al. J Thromb Haemost 2014;12:320-8.

Chez quels patients utiliser un AOD Tous les patients ayant une EP modérée + choix de traitement à domicile Chez quels patients ne pas utiliser un AOD Insuffisance rénale : CC < 30 ml/min (Cockroft-Gault) Insuffisance hépatique Risque de saignement digestif important Poids extrèmes (?) Cancer (?) Sd antiphospholipides 41

En pratique/traitement MTEV sujet âgé HBPM, relais AVK précoce si possible (interférences, cohérence du suivi, risques de chute ….) Posologie réduite AVK ?  NON (INR autour de 2) Monitorage renforcé en début de traitement (risque hémorragique +++) Contention Perspectives : nouvelles molécules

Traitement préventif Augmentation des facteurs de risque de MVTE avec l’âge Etude d’un échantillon randomisé de 1000 patients hospitalisés (TVP dans 0,7%) antécédent MVTE, chirurgie, cancer, obésité, traumatisme, IDM, insuffisance cardiaque, AVC, fracture (hanche, MI), THS, immobilisation prolongée  3 ou plus facteurs de risque < 40 ans : 3% > 40 ans : 30%  augmentation du nombre moyen de facteurs de risque avec l’âge Anderson et col, Worcester, 1992,

Evaluation du risque thrombotique en médecine ACCP 2012 Evaluation du risque thrombotique en médecine ACCP 2012 ?  score de Padoue > 4 P. Prandoni JTH 2010

Evénements thrombo-emboliques caractéristiques des patients - Medenox Enoxaparine 40 mg vs placebo - Risque Relatif et IC à 95% Homme n=430 RR=0.36 [0.14;0.88] Femme n=436 RR=0.36 [0.18;0.73] Non-obèse n=663 RR=0.30 [0.15;0.59] Obèse n=170 RR=0.43 [0.14;1.33] Age > 75 n=448 RR=0.22 [0.09;0.51] Age < 75 n=418 RR=0.64 [0.29;1.41] 0.5 1 1.5 2

Thrombosis background Durée prolongée de la thromboprophylaxie en médecine : Exclaim study (HBPM x 30j) Placebo Enoxaparin p = 0.0011 p = 0.0319 p = 0.0044 p = 0.2498 p = 1.0000 RRR - 44% 4.9 > 75 ans RRR – 65 % < 75 ans RRR – 15 % RRR Incidence (%) 3.7 -34% Eikelboom et al. conducted a meta-analysis of studies comparing extended-duration LMWH (eight studies) or UFH (one study; Manganelli et al.) with placebo or untreated control for the prevention of VTE following total hip replacement surgery (eight studies) and total knee replacement surgery (one study; Comp et al.). Data on symptomatic VTE were included only if the diagnosis of symptomatic VTE was confirmed using objective methods. The risk reduction for symptomatic VTE was greater in patients undergoing total hip replacement surgery (1.4% vs. 4.3%, odds ratio [OR], 0.33; 95% CI, 0.19–0.56, number needed to treat [NNT], 34) than in those undergoing total knee replacement surgery (1.0% vs. 1.4%, OR, 0.74; 95% CI, 0.26–2.15, NNT, 250). Reference Eikelboom JW et al. Lancet 2001;358:9–15. RRR 2.8 2.5 -73% 1.1 0.3 0.2 0.1 0.0 0.0 VTE Proximal DVT Symptomatic VTE PE Fatal PE 46

MTEV sujet âgé / La quintuple peine Plus fréquente Plus grave Plus difficile à diagnostiquer Plus difficile à traiter Plus de complications du traitement (hémorragies) Plus de vigilance diagnostic Meilleur connaissance des moyens diagnostiques Prophylaxie ++++ Anticoagulants oraux directs (?)