USAGE DES ANTIDIABETIQUES ORAUX

Slides:



Advertisements
Présentations similaires
Régulation de la glycémie
Advertisements

La régulation de la glycémie
Diabète LADA Latent Autoimmune Diabetes of Adults
Le métabolisme Phospho-calcique
Quels traitements pour quels diabétiques et pour quel objectif en 2007
Cétonémie capillaire aux urgences
Résultats Etudes de phase III
Les nouveaux anti-diabétiques oraux en 2009
Adapté de : DPP Research Group N Engl J Med Vol 346 p:
Études récentes : 1. Diabetes Prevention Program 2. Étude STOP-NIDDM
Rémi Rabasa-Lhoret C. Hasslacher. Diabetes Care 26: , (I) Objectif : évaluer linfluence de linsuffisance rénale sur le sécurité et lefficacité
Traitements injectables
Résultats de l’étude Entred, Mise à jour le
Mme SAO PEDRO IDE Dr CERF-BARON médecin diabétologue
Un cas pratique en guise d’illustration
Pharmacienne assistante PHARMACIE DES HOPITEAUX CIVILS DE COLMAR
Quelques questions pratiques + Nouveautés dans le diabète de type 2
TRAITEMENT MEDICAMENTEUX DU DIABETE DE TYPE 2 PASSE, PRESENT, AVENIR
Les TRAITEMENTS du DIABETE
Le traitement Régime Activité physique Type I Type II Insuline ADO
ACTUALITES SUR LE TRAITEMENT
L’ALIMENTATION ENTERALE
ACIDE GRAS ET INSULINORESISTANCE
LES ANTIDIABETIQUES ORAUX
Acidocétose diabétique
La glycémie comment ça marche?.
Dr David MALET Service d’Endocrinologie - CH Lourdes
ANESTHESIE Et DIABETE Chiali Walid Interne d’Anesthésie-Réanimation
DIABETE DE TYPE 2 NOUVELLES THERAPEUTIQUES
Insuline inhalée et orale
La stratégie actuelle du traitement du diabète de type 2
Diabète et cancer XVe Journée romande du diabète 13 novembre 2010
Faut–il avoir peur des nouveaux traitements du diabète
Cas clinique Dinard 20 novembre 2010.
Principaux désordres métaboliques au cours du diabète de type 2
ADO dans le traitement du Diabète Gestationnel
Traitements non insuliniques du patient diabétique de type 2
Activité physique et santé
CONCLUSION.
DIABETE DE TYPE 2 NOUVELLES THERAPEUTIQUES
L’effet incrétine GLP-1 - inhibiteur DPP-4
LES MÉDICAMENTS DU DIABÈTE
Le premier incrétino-mimétique
Prise en charge du patient diabétique
Nouvelles stratégies thérapeutiques du Diabète de type 2
Dr Isabelle Debaty Année
INSUFFISANCE CARDIAQUE ET GLITAZONES Groupe de Pairs Val de Charente Septembre 2008 Groupe de Pairs Val de Charente Septembre 2008.
Insulinothérapie conventionnelle Insulinothérapie fonctionnelle
DT 2 : maladie pluri-factorielle
Diabète & plongée Commission Médicale et de Prévention Nationale(CMPN)
Connaissez-vous réellement le(s) diabète(s) et ses causes
LE DIABETE Traitement du DT2 Le pied diabétique
nutriments insuline Repas mixte Meal Hyperglycémie Hyperlipidémie
Carence en insuline Sémiologie Cours PC2 - Dr Pierre Yves Benhamou.
Le point en 2015 sur les antidiabétiques oraux
DIABETE SUCRE, TUEUR LENT DIABETES MELLITUS, SLOWLY KILLER
LA THÉRAPIE ANTIDIABÉTIQUE
ANTIDIABETIQUES ORAUX
La place des incrétines dans le diabète de type 2
Hypoglycémiant ou Antidiabétiques ?
LES INCRETINES FMC AMPT, Programme Diabète OASIS II. 22 Février 2013
Diabète.
DIABETE TYPE 2.
Traitements antidiabétiques
Antidiabétiques M. Baudon-Lecame, S. Rodier 04/04/2016.
Le pancréas….
Université Cheikh Anta DIOP de Dakar Faculté de Médecine, de Pharmacie, et d’Odontologie Laboratoire de Pharmacologie et Pharmacodynamie PHARMACOLOGIE.
ANTIDIABETIQUES ORAUX
régulation de la glycémie 1- passage du glucose dans le sang
Captation du glucose par le muscle altérée DT 2 : maladie pluri-factorielle Production hépatique de glucose inadéquate Sécrétion d’insuline altérée HYPERGLYCEMIE.
Transcription de la présentation:

USAGE DES ANTIDIABETIQUES ORAUX 1■ Traitements qui améliorent la sensibilité des tissus à l’insuline 2 ■ Traitements qui stimulent l’insulinosecrétion 3 ■ Traitements qui réduisent l’absorption intestinale de glucose 4 ■ Incrétino-mimétiques

Quand débuter un antidiabétique oral ? Dès HbA1c entre 6,0% et 6,5% si insuffisance de la diététique et de l’activité physique

Quels Anti Diabétiques utiliser ?

Diabète de Type 2 : plusieurs mécanismes intriqués Diminution de l’action des incrétines Tissu adipeux –  lipolyse et AGL  AGL circulants lipotoxicité Stimulation ß cellulaire Insulino-résistance Dysfonction cellule ß tissus musculaire et adipeux–  captation du glucose glucotoxicité hyperglycémie Production hépatique du glucose Diabète type 2 Turner RC. Baill Clin End Met 1998; 2:327–333.

Foie Insuline Pancréas Tissu adipeux Muscle Inhibiteurs DPPIV Analogue GLP1 Sulfamides et glinides stimulent l’insulino-sécrétion Les inhibiteurs de l’alpha glucosidase retardent l’absorption du glucose Glucose Pancréas Insuline Metformine réduit la PHG Tissu adipeux Rosiglitazone has a complementary mode of action to sulfonylureas and metformin. Metformin works primarily by reducing endogenous glucose production in the liver, sulfonylureas lower fasting blood glucose concentrations primarily by stimulating insulin secretion from the pancreas, while rosiglitazone decreases insulin resistance in target tissues, leading to enhanced peripheral glucose uptake and reduced hepatic glucose output. Rosiglitazone has been demonstrated to improve estimates of b- cell function. 1. Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1(Suppl. 1):S32– S40. 2. Nattrass M & Bailey CJ. Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 1999; 13:309–329. Foie Glitazones diminuent l’insulino-résistance et améliorent la fonction β-cellulaire Muscle Inhibiteurs DPPIV Analogue GLP1 Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl. 1):S32–S40. Nattrass M & Bailey CJ. Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 1999; 13:309–329.

aucun n’est universel ! 9 8 HbA1c (%) 7 6 2 4 6 8 10 Conventionnel Glibenclamide Chlorpropamide Metformine Insuline HbA1c (%) 7 6.2% 6 2 4 6 8 10 Années UKPDS Group. UKPDS 34. Lancet 1998; 352:854–865.

Mais ils sont tous plus ou moins équivalents en monothérapie Variation HbA1c Semaines

Traitements qui améliorent la sensibilité des tissus à l’insuline

1 % BIGUANIDES METFORMINE 500, 850, 1000 mg, STAGID 700 Point fort : - Bénéfice démontré dans l’UKPDS si surpoids ++ - Diminution de la survenue des complications Micro et Macro angiopathiques Efficacité sur glycémie à jeun Site d’action : FOIE  inhibition de la néoglucogénèse MUSCLE  augmente la captation du glucose par le muscle ( ↑ glucogène) Monothérapie : 1ère intention si IMC ≥ 28 Plurithérapie : avec tout … Association possible à l’insuline Facteur limitant : la tolérance digestive

AUCUN RISQUE D’HYPOGLYCEMIE BIGUANIDES Dose maximale : 3g/jour 2 à 3 prises / j au milieu ou fin du repas Débuter progressivement EFFETS 2aires : × Digestifs × Acidose lactique × Carence en Vitamine B12 AUCUN RISQUE D’HYPOGLYCEMIE

BIGUANIDES : CONTRE-INDICATIONS Insuffisance rénale (clairance < 60 ml/min) Insuffisance cardiaque Insuffisance respiratoire Insuffisance hépatique  Injection iodée ARRET TRANSITOIRE SI :  Infection sévère  Anesthésie

- 1 % GLITAZONE : ROSI- : Avandia 4, 8 mg PIO- : Actos 15, 30, 45 mg Site d’action : Cellule adipeuse + + ; Pancréas ; Muscle ; Foie LIGAND des récepteurs PPAR VERITABLES INSULINO-SENSIBILISATEURS Meilleure différenciation du tissu adipeux ↓ Graisse viscérale sous cutanée ↓ AGL ↓ Stéatose ↓ TG musculaires ⇒ insulinoS+ musculaire ↑ Adiponectine oxydation des AG Pas de risque d’hypoglycémie Effets métaboliques optimaux après 4 à 6 mois de traitement ACTION ADDITIVE = GLITAZONE + METFORMINE

GLITAZONES : EFFETS SECONDAIRES EFFETS « CLASSE » Oedèmes membres inférieurs : 10 % (Aldactone – Modurétic) Rétention hydrosodée Prise de poids : Étude ADOPT : + 7 kg entre ROSI et METFORMINE Pourquoi ? : × Différenciation adipocytaire × Prise alimentaire accrue × Augmentation du rendement énergétique des glucides Fractures distales : × MS et MI × Chez femme × Pourquoi ? Blocage des ostéoblastes ostéopénie × Réversible à l’arrêt du traitement × Risque osseux au long cours ? ? ? Risque de décompensation d’une insuffisance cardiaque pré-existante

GLITAZONE – META ANALYSE DE LA DISCORDE Nissen en 2007 ROSIGLITAZONE ⇒ Risque accru de cardiopathie ischémique Comment expliquer un éventuel risque de la ROSI ? × Profil lipidique moins favorable sous ROSI/PIO × Baisse du HDL ( attention: Rosi + Fibrates !) × Augmentation de l’agrégabilité plaquettaire Décision des Agences Officielles EU & Europe 1/ Maintien de la commercialisation de la ROSI 2/ CONTRE-INDICATION chez CORONARIEN 3/ Mise en garde : ROSI + INSULINE 4/ Prescripteur évalue rapport bénéfice-risque pour chaque patient.

GLITAZONE – QUAND ? BMI > 28 < 35 Androïde Signes d’Insulino-Résistance ++ Âge [30 – 60 ans] Diabète < 10 ans Synergie d’action avec METFORMINE (COMPETACT)

Insulino-sécréteurs

SULFAMIDES HYPOGLYCÉMIANTS × Glicazide : Diamicron 80 - LP 30 × Glipizide : Glibénèse (maxi 15 mg) × Glimépiride : Amarel 1-2-3-4 mg (maxi 6 mg) × Glibenclamide : DAONIL 1,25 – 2,5 – 5 mg REPAGLINIDE × Novonorm 1 – 2 mg (maxi 4 mg x 3 / jour)

- 1 % SULFAMIDES EFFETS 2aires Hypoglycémies 17 h + + Intérêt de l’auto surveillance glycémique CONTRE-INDICATIONS : × Allergie × Insuffisance hépatique × Insuffisance rénale (clairance < 60 ml/min)

- 1 % REPAGLINIDE NOVONORM Points Forts :  ½ vie courte  Élimination biliaire  Action post-prandiale dominante Indication préférentielle :  Sujet âgé  Insuffisance rénale NE PAS ASSOCIER SULFAMIDE & GLINIDE

Traitement qui réduit l’absorption intestinale de glucose

0,7 % ACARBOSE - INHIBITEURS DES ALPHA-GLUCOSIDASES Site d’Action : T. Digestif – intestin grêle Efficacité post-prandiale Tolérance digestive médiocre (flatulences ++)

les molécules “post HAS” les incrétines

Régulation glycémique et incrétines Ingestion d’aliments  Insuline Glucose dépendant par les cellules β (GLP-1 et GIP)  Captage et stockage de glucose dans le muscle et le tissu adipeux Tube digestif Pancréas Cellules β Cellules A GLP-1 et GIP actives Libération des incrétines par le TD Contrôle du glucose plus stable Les incrétines (GLP-1 et GIP) ont un rôle régulateur sur l’homéostasie du glucose au travers de ses effets sur les cellules b. La présence d’aliments dans le TD stimule rapidement la libération d’incrétines : GLP-1 est libéré par les cellules du TD distal (iléon et colon), et le GIP par les cellules K du TD proximal (duodénum).1,2 Ensemble, ces incrétines ont plusieurs actions bénéfiques parmi lesquelles la réponse insulinique des cellules b du pancréas et la diminution de la production de glucagon par les cellules a du pancréas quand la glycémie s’élève 3,4 L’augmentation de l’insuline améliore la captation du glucose par les tissus périphériques (muscle et tissu adipeux) . L’association de l’augmentation de l’insuline et de la diminution du glucagon diminue la production hépatique de glucose.5  Libération de glucose dans le sang par le foie Glucagon Glucose dépendant par les cellules Alpha (GLP-1) Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet. 2002;359:824–830; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10:2471–2483; Creutzfeldt WOC et al. Diabetes Care. 1996;19:580–586; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.

Un obstacle: une demi vie très courte du GLP-1 inactivé par la DDP-4 Repas Enzyme DPP-4 Libération de GIP et GLP-1 intestinales GIP (1–42) GLP-1 (7–36) Actives Métabolites GIP (3–42) GLP-1 (9–36) Inactivation rapide (≤2 min) L’inhibition de la DPP4 augmente la concentration de GLP-1 et de GIP biologiquement active. Après libération par les cellules L dans le TD distal (ilèon et colon), le GLP-1 est rapidement dégradé par la DPP-4.1,2 La DPP-4 est située dans les bordures en brosse des cellules intestinales et rénales ainsi qu’à la surface des capillaires et sous forme soluble dans le plasma.3 La DPP-4 sépare les résidus N-terminaux des amino-acides du GLP-1 (7–36).1,4,5. Le peptide tronqué N-terminal du GLP-1 (9–36) n’a pas d’activité insulinotropique. La demi-vie du GPL-1 (7–36) intact et biologiquement actif est de 2 à 3 minutes.3,6 Comme le GLP-1, le GIP (1–42) est dégradé par la DPP-4 après sa libération dans la circulation,avec formation d’un peptide tronqué dans la partie N-terminale et inactive , le GIP (3–42).7 Des études in vivo ont mis en évidence une conversion de plus de la moitié du GLP-1 et du GIP en forme biologiquement inactive dés approximativement la 2ème minute de perfusion.2 L’inhibition de la DPP-4 permet de prévenir cette dégradation rapide des incrétines GLP-1 et GIP en forme inactive, prolongeant ainsi la persistance des formes biologiquement active de GLP-1 et de GIP.7-9 Activité de GIP et GLP-1 Deacon CF et al. Diabetes. 1995;44:1126–1131; Kieffer TJ et al. Endocrinology. 1995;136:3585–3596; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372; Deacon CF et al. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:952–957; Weber AE. J Med Chem. 2004;47:4135–4141.

Deux voies de recherche L’inhibition de la dégradation enzymatique par les inhibiteurs de DDP4 : Sitagliptine (Januvia®) L’administration d’analogues de GLP-1, résistant aux DDP4, avec une forme active de plus longue durée d’action : Exenatide (Byetta®)

L‘inhibition de la DPP-4 Une nouvelle arme thérapeutique pour les patients diabétiques de type 2 AMM française le 21 Mars 2007 DPP-4 = dipeptidyl peptidase 4

Trois mécanismes majeurs impliqués diabète de type 2 Ilôt Déficit en insuline Alpha cellule Produit un excès de glucagon Bêta cellule produit moins d’insuline Pancréas Moins d’insuline Excès de glucagon Hyperglycémie Muscle et adipocyte Chez les sujets diabétiques de type 2, la physiopathologie de l’hyperglycémie implique trois mécanismes majeurs : 1 - le déficit en insuline dû à la diminution de la libération d’insuline par le pancréas 2 - l’excès de production de glucose par le foie (qui elle même est dûe à une sécrétion excessive de glucagon) 3 - la résistance à l’insuline (diminution du captage du glucose) dans les tissus périphériques (en particulier muscle et tissu adipeux) Dans le diabète de type 2, l’excès de glucagon et la diminution de la sécrétion d’insuline augmentent la libération de glucose et contribuent à l’hyperglycémie. Production excessive de glucose Résistance à l’insuline (moins de captage) Foie D’après Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Powers AC. In : Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180; - Rhodes CJ Science 2005;307:380–384. Propriété exclusive des Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret. Reproduction partielle ou totale interdite.

Fonction des cellules β Au cours du diabète de type 2, l’insulinorésistance reste stable alors que l’insulinosécrétion diminue Belfast Diet Study Insulinoresistance 60 Insulinosécrétion 80 60 40 HOMA % beta Fonction des cellules β 40 20 20 La Belfast Diet Study a suivi une cohorte de patients âgés de 40 à 69 ans (N=432) ayant un diabète de type 2 récemment diagnostiqué, suivi pendant 10 ans d’abord sous régime surveillé, puis sous traitement (insuline, tolbutamide, ou metformine) . La fonction des cellules  et la sensibilité à l’insuline étaient estimées à partir de dosages de glucose et d’insuline prélevés tous les 3 mois, pendant les 6 premières années de l’étude en utilisant l’HOMA (Homeostasis Model Assessment).1 La fonction des cellules  et la sensibilité à l’insuline étaient exprimées en % des valeurs obtenues, chez des sujets jeunes, minces et non diabétiques 1 Les deux figures de cette diapositive montrent des données chez 67 patients qui ont eu besoin d’un traitement par hypoglycémiant par voie orale ou par insuline et démontrent que la dysfonction des cellules  contribue à la progression de la maladie que la diminution de la sensibilité à l’insuline. La fonction des cellules  qui était <50% au moment du diagnostic, se détériore progressivement par la suite, alors que la sensibilité à l’insuline reste presque stable 1 2 4 6 2 4 6 Années après le diagnostic de diabète de type 2 Années après diagnostic de diabète de type 2 Données des 6 premières années du suivi de 10 ans de la Belfast Diet Study: Données de 67 sujets récemment diagnostiques avec un diabète de type 2 (N=432) nécessitant un traitement par hypoglycémiant oral ou par l’insuline après échec du traitement par voie orale ou insuline après echec du régime HOMA=Homeostasis Model Assessment; données exprimée en % des valeurs obtenus dasn une population non-diabétique et mince

Régulation du contrôle glycémiquepar les incrétines (GLP-1 et GIP) Effets sur la fonction des cellules pancréatiques Ingestion d’aliment  Insuline Glucose dépendante par les cellules β (GLP-1 et GIP)  captation et stockage de Glucose dans le muscle et le tissue adipeux Tube digestif Libération des incrétines par le TD Pancréas Beta cells Alpha cells Les incrétines (GLP-1 et GIP) ont un rôle régulateur sur l’homéostasie du glucose au travers de ses effets sur les cellules . La présence d’aliments dans le TD stimule rapidement la libération d’incrétines : GLP-1 est libéré par les cellules du TD distal (iléon et colon), et le GIP par les cellules K du TD proximal (duodénum).1,2 Ensemble, ces incrétines ont plusieurs actions bénéfiques parmi lesquelles la réponse insulinique des cellules  du pancréas et la diminution de la production de glucagon par les cellules  du pancréas quand la glycémie s’élève 3,4 L’augmentation de l’insuline améliore la captation du glucose par les tissus périphériques (muscle et tissu adipeux) . L’association de l’augmentation de l’insuline et de la diminution du glucagon diminue la production hépatique de glucose.5 Contrôle du glucose plus stable GLP-1 et GIP activés  libération de Glucose dans le sang par le foie Glucagon Glucose dépendante par les cellules  (GLP-1) Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet. 2002;359:824–830; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10:2471–2483; Creutzfeldt WOC et al. Diabetes Care. 1996;19:580–586; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. References: 1. Brubaker PL, Drucker DJ. Minireview: Glucagon-like peptides regulate cell proliferation and apoptosis in the pancreas, gut, and central nervous system. Endocrinology. 2004;145:2653–2659. 2. Ahrén B. Gut peptides and type 2 diabetes mellitus treatment. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372. 3. Zander M, Madsbad S, Madsen JL, Holst JJ. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and β-cell function in type 2 diabetes: A parallel-group study. Lancet. 2002;359:824–830. 4. Drucker DJ. Biological actions and therapeutic potential of the glucagon-like peptides. Gastroenterology. 2002;122:531–544. 5. Buse JB, Polonsky KS, Burant CF. Type 2 diabetes mellitus. In: Larsen PR, Kronenberg HM, et al, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Pa: Saunders; 2003:1427–1483. 6. Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.

”L’effet incrétine” est diminué dans le diabète de Type 2 Sujets contrôle Glucose per os 20 Diabètiques de Type 2 Isoglycémie par glucose IV 20 15 15 glycémie (mmol/L) Venous plasma glucose (mmol/L) 10 10 5 5 L’effet incrétine est diminué dans le diabéte de type 2 A glycémie égale, une charge glucidique entraîne une plus grande réponse insulinique si elle est donnée par voie orale que par voie veineuse. On appelle ce phénomène “l’effet incrétine” parce qu’il est attribué à la libération d’incrétines qui a lieu après une charge glucidique orale, mais pas après une charge intraveineuse 1-3 Chez l’homme et dans des modèles animaux, des études ont démontré que les incrétines GLP-1 et GIP sont responsables de la plus grande partie de cet “effet incrétine” 2 Chez le diabétique de type 2, l’effet incrétine est diminué (n=14) en comparaison au sujet métaboliquement sains (n=8).4 Sur ces graphiques, le profil glucidique obtenus après charge orale ou IV étaient très semblables aussi bien chez les sujets sains que chez les diabétiques 4 En bas de la diapositive, la stimulation de la sécrétion des cellules bêta qui se traduit par une augmentation des concentrations d’insuline immunoréactive (IR) : le pic d’augmentation d’insuline plasmatique est retardé et diminué, et l’effet incrétine nettement moins important chez le diabétique de type 2, 6 –10 –5 60 120 180 –10 –5 60 120 180 80 80 Effet incrétine Normal Effet incrétine diminué 60 60 Insuline IR (mU/L) Insulin (mU/L) 40 40 * 20 * 20 –10 –5 60 120 180 –10 –5 60 120 180 Temps (min) Temps (min) *p≤0.05. Adapted from Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:46–52. References: 1. Vilsbøll T, Holst JJ. Incretins, insulin secretion and type 2 diabetes mellitus. Diabetologia. 2004;47:357–366.  2. Brubaker PL, Drucker DJ. Minireview: Glucagon-like peptides regulate cell proliferation and apoptosis in the pancreas, gut, and central nervous system. Endocrinology. 2004;145:2653–2659. 3. Holst JJ, Gromada J. Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004;287:E199–E206. 4. Drucker DJ. Biological actions and therapeutic potential of the glucagon-like peptides. Gastroenterology. 2002;122:531–544. 5. Ahrén B. Gut peptides and type 2 diabetes mellitus treatment. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372. 6. Nauck M, Stöckmann F, Ebert R, et al. Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes. Diabetologia. 1986;29:46–52.

Libération de GIP et GLP-1 intestinales L’inhibition de la DPP-4 augmente les niveaux de GLP-1 et GIP biologiquement actives Repas Enzyme DPP-4 Inhibiteur de la DPP-4 Libération de GIP et GLP-1 intestinales L’inhibition de la DPP4 augmente la concentration de GLP-1 et de GIP biologiquement active. Après libération par les cellules L dans le TD distal (ilèon et colon), le GLP-1 est rapidement dégradé par la DPP-4.1,2 La DPP-4 est située dans les bordures en brosse des cellules intestinales et rénales ainsi qu’à la surface des capillaires et sous forme soluble dans le plasma.3 La DPP-4 sépare les résidus N-terminaux des amino-acides du GLP-1 (7–36).1,4,5. Le peptide tronqué N-terminal du GLP-1 (9–36) n’a pas d’activité insulinotropique. La demi-vie du GPL-1 (7–36) intact et biologiquement actif est de 2 à 3 minutes.3,6 Comme le GLP-1, le GIP (1–42) est dégradé par la DPP-4 après sa libération dans la circulation,avec formation d’un peptide tronqué dans la partie N-terminale et inactive , le GIP (3–42).7 Des études in vivo ont mis en évidence une conversion de plus de la moitié du GLP-1 et du GIP en forme biologiquement inactive dés approximativement la 2ème minute de perfusion.2 L’inhibition de la DPP-4 permet de prévenir cette dégradation rapide des incrétines GLP-1 et GIP en forme inactive, prolongeant ainsi la persistance des formes biologiquement active de GLP-1 et de GIP.7-9 GIP (1–42) GLP-1 (7–36) Active Métabolites GIP (3–42) GLP-1 (9–36) Rapide inactivation (≤2 min) Activité de GIP et GLP-1 Deacon CF et al. Diabetes. 1995;44:1126–1131; Kieffer TJ et al. Endocrinology. 1995;136:3585–3596; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372; Deacon CF et al. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:952–957; Weber AE. J Med Chem. 2004;47:4135–4141. References: 1. Deacon CF, Nauck MA, Toft-Nielsen M, Pridal L, Willms B, Holst JJ. Both subcutaneously and intravenously administered glucagon-like peptide I are rapidly degraded from the NH2-terminus in type II diabetic patients and in healthy subjects. Diabetes. 1995;44:1126–1131. 2. Kieffer TJ, McIntosh CHS, Pederson RA. Degradation of glucose-dependent insulinotropic polypeptide and truncated glucagon-like peptide 1 in vitro and in vivo by dipeptidyl peptidase IV. Endocrinology. 1995;136: 3585–3596. 3. Vilsbøll T, Krarup T, Deacon CF, et al. Reduced postprandial concentrations of intact biologically active glucagon-like peptide 1 in type 2 diabetic patients. Diabetes. 2001;50:609–613. 4. Deacon CF, Johnsen AH, Holst JJ. Degradation of glucagon-like peptide-1 by human plasma in vitro yields an N-terminally truncated peptide that is a major endogenous metabolite in vivo. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:952–957. 5. Weber AE. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of diabetes. J Med Chem. 2004;47:4135–4141. 6. Meier JJ, Nauck MA, Kranz D, et al. Secretion, degradation, and elimination of glucagon-like peptide 1 and gastric inhibitory polypeptide in patients with chronic renal insufficiency and healthy control subjects. Diabetes. 2004;53;654–662. 7. Ahrén B. Gut peptides and type 2 diabetes mellitus treatment. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372. 8. Drucker DJ. Therapeutic potential of dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opin Investig Drugs. 2003;12:87–100. 9. Pospisilik JA, Stafford SG, Demuth H-U, et al. Long-term treatment with the dipeptidyl peptidase IV inhibitor P32/98 causes sustained improvements in glucose tolerance, insulin sensitivity, hyperinsulinemia, and beta-cell glucose responsiveness in VDF (fa/fa) Zucker rats. Diabetes. 2002;51:943–950.

Les données pharmacocinétiques de JANUVIA (sitagliptine) sont en faveur d’une administration facile La durée et l’intensité de l’inhibition de la DPP-4 permet l’administration en une prise par jour Bien absorbée après administration orale Pas d’interaction avec l’alimentation Peu liée aux protéines Pas d’interaction médicamenteuse cliniquement importante Pas d’inhibition ou d’activation significative du cytochrome P450 Excrétée principalement par voie rénale sous forme inchangée Environ 80 % de la dose est retrouvée intacte dans les urines

JANUVIA®(sitagliptine) en une prise quotidienne diminue significativement l’HbA1c en addition à la metformine (étude 020) HbA1c à l’inclusion = 8% Addition à la metformine  de l’HbA1c vs. Placebo* = – 0,65 % (p<0,001) 7,0 7,2 7,4 7,6 7,8 8,0 8,2 HB A1c (%) La sitagliptine 100mg/j a été comparée au placebo dans une étude multinationales randomisées en groupes parallèles Les patients déjà traités par metformine en monothérapie à une dose de 1500 mg/j au moins pour la metformine pouvaient rentrer directement dans la période simple aveugle sous placebo. Les autres (non traités ou traités par n’importe quel ADO en monothérapie ou traités par la metformine en combinaison avec un autre ADO) rentraient dans une période de monothérapie par la metformine ou pioglitazone pour une titration et une stabilisation . Cette période pouvait durer jusqu’à 19 semaines. Les patients pouvaient entrer dans la période simple aveugle de deux semaines sous placebo si l’HbA1c était comprise entre ≥7% et ≤ 10%. A la fin de cette période, ils étaient randomisées sitagliptine 100 mg/j ou placebo dans un rapport 2/1 . Dans cette étud/e, 701 patients ont été inclus, 237 dans le groupe placebo et 464 dans le groupe sitagliptine 100 mg . L’HbA1c à l’inclusion était de 8% . La diminution de l’HbA1c obtenue à la semaine 24 était de 0,65%. Placebo Sitagliptine 100 mg semaines 6 12 18 24 Charbonnel B et coll Diabetes care 2006; 29:2638-2643

Population Per Protocole JANUVIA ®(Sitagliptine) : Une réduction plus importante pour des HbA1c plus élevées au départ Population Per Protocole Critére d’inclusion de l’étude 6.5-10%. Catégorie d’HbA1c Sitagliptine 100 mg Glipizide n=112 n=82 n=21 n=179 n=167 n=117 n=33 Modification d’A1C par rapport à l’inclusion (%) < 7 % 7 − < 8 % 8 − < 9 % ≥ 9 % − 2,0 − 1,8 − 1,6 − 1,4 − 1,2 − 1,0 − 0,8 − 0,6 − 0,4 − 0,2 La diminution de l’HbA1c a atteint 1,7% dans le groupe sitagliptine et dans le groupe placebo pour le sous-groupe de patients les plus sévères. Protocol 024. Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194–205.

Glycémie post-prandiale Minutes après le début du repas JANUVIA (sitagliptine) , en association à la metformine réduit la glycémie post-prandiale Glycémie post-prandiale Metformine + placebo (n =182) Metformine + JANUVIA 100 mg (n=387) 16.7 14.4 Glycémie (mmol/L) 12.2 10.0 Compte tenu du mode d’action de la sit agliptine, on pouvait s’attendre à une diminution notable de la glycémie post-prandiale et on peut observer à droite que c’est le cas dans cette étude en association avec la metformine , comparé au groupe placebo+ metformine à gauche 7.8 p < 0.001 60 120 60 120 Minutes après le début du repas Pointillé = inclusion Ligne pleine = semaine 24 D’après Charbonnel B. et coll.. Diabetes Care. 2006;29:2638–2643.

JANUVIA ® (sitagliptine), en association à la metformine réduit aussi la glycémie à jeun 1 Glycémie à jeun Metformine + placebo (n=226) 0.5 Glycémie (mmol/l) -0.5 Metformine + JANUVIA 100 mg (n=454) Mais il est important de noter que la glycémie post-prandiale est également significativement diminuée -1 -1.5 6 12 24 18 Semaines p < 0.001

HbA1c < 7 % après 52 semaines JANUVIA ®(Sitagliptine): Une proportion importante a atteint l’objectif en addition à la metformine dans les deux groupes HbA1c < 7 % après 52 semaines 80 70 63 59 60 Fréquence (%) 50 40 La proportion des patients à l’objectif de 7% à la 52 semaine de traitment était similaire dans les deux groupes (NS) 30 20 Sitagliptine 100 mg Glipizide Population Per Protocole Protocol 024. Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194–205.

même aux doses supérieures à celles conseillées La sitagliptine diminue l’HbA1c sans augmenter l’incidence des hypoglycémies et sans prise de poids Hypoglycémie Sitagliptine 100 mg Sitagliptine 200 mg Placebo Proportion de patients avec (%) Hypoglycémie 0,9 1,2 0,9 Analyse des populations de la Phase III : pas de différence statistiquement significative dans l’incidence même aux doses supérieures à celles conseillées Modification du poids Effet neutre sur le poids En monothérapie, le poids diminue par rapport à l’inclusion avec la sitagliptine (~ 0,1 à 0.7 kg); réduction un peu plus importante avec le placebo (~ 0,7 à 1,1 kg) Dans les études en addition, la modification du poids avec la sitagliptine était similaire au placebo A noter tout particulièrment, la fréquence très faible des hypoglycémies, similaire au placebo, et l’effet neutre sur le poids par rapport au placebo ( à niveau de glycémie inférieur cependant).

JANUVIA et les cellules bêta du pancréas De nombreux arguments pour le rôle bénéfiques des incrétines sur la survie des cellules β Des arguments expérimentaux en faveur de la sitagliptine dans les modèles animaux Une amélioration des paramétres de la fonction des cellules β dans les groupes de patients traités par JANUVIA ,notamment le rapport proinsuline/insuline Il y a des argmuments en faveur d’un effet bénéfique de Januvia sur le pancréas.

Contrôle non-diabétique En traitement chronique chez le modèle de souris, la Des-F-sitagliptine restaure une proportion normale de cellules β Des-F-sitagliptine Glipizide Contrôle non-diabétique Rosiglitazone Contrôle Diabètique Chez la souris, la proportion d’insuline (en vert) et de glucagon (en rouge) et plus proche de celle des animaux-contrôle après traitment par la Des-F-sitagliptine qu’après traimtment par rosiglitazone et surtout glipizide. Ceci est en faveur d’une restauration d’u n eproportion normale de cellule bêta. Les sections de pancreas de chaque groupe était colorées avec un AC anti-insuline ou un AC anti-glucagon. L’insulien apparait en vert et le glucagon en rouge Mu J et al. Diabetes 2006; 55 : 1695-1704.

CONCLUSIONS Les incrétines sont des hormones favorables au contrôle du diabète L’inhibition de la DPP-4 amplifie leur effet bénéfique en ralentissant leur dégradation JANUVIA est le premier inhibiteur de la DPP-4 ayant une AMM Avec une efficacité significative sur l’HbA1c Sans prise de poids ni hypoglycémie Avec un espoir sur l’amélioration des cellules β Monoprise