INDUCTION, INHIBITION : METABOLISME ET CONSEQUENCES (PHASE II) CHRETIEN Aline RESSEGUIER Pierre

Introduction Biotransformation : modifications chimiques que subissent les médicaments dans l'organisme pour donner naissance à des métabolites. Réactions de biotransformations :

Introduction Plusieurs types de conjugaisons : la glucuronoconjugaison  UDP-GT la sulfoconjugaison  ST la N-Acétyl conjugaison  NAT la glutathion conjugaison  GST les méthyl-conjugaison et conjugaison aux acides aminés Variations : liées au patient : d’origine génétique, physiologique (age) ou pathologique liées à la prise de médicaments, activateurs ou inhibiteurs enzymatiques

Inhibition enzymatique Conséquences Plan Induction enzymatique Inhibition enzymatique Conséquences

L’induction enzymatique Mise en évidence initialement chez l'animal : rongeurs insensibles à une 2ème administration de phénobarbital. La première administration => synthèse accrue des cyt P-450 => hydroxylation accélérée du phénobarbital lors d'une administration ultérieure.

L’induction enzymatique Processus progressif : Premier effet à partir de 3 à 7 jours après administration Effet maximal vers 2-3 semaines Disparition de l’effet au bout de 3 à 4 semaines après arrêt du traitement

L’induction enzymatique 3 types d’induction :

L’induction enzymatique Exemples d’induction de la transcription : Induction de l’UDP-GT par le 3-méthylcholanthrene Induction de la GST par le phénobarbital

L’inhibition enzymatique Processus rapide : Débute 24 h après administration Effet maximal vers 3-5 jours Arrêt des effets dès la fin du traitement

L’inhibition enzymatique 5 types d’inhibition : Inhibition de la transcription Inhibition de la traduction Dégradation accrue de l’enzyme Inhibition compétitive Inhibition non compétitive Une même molécule peut utiliser plusieurs de ces mécanismes pour inhiber une enzyme.

L’inhibition enzymatique Inhibition compétitive : Inhibition non compétitive :

L’inhibition enzymatique Exemples : Inhibition de l’UDP-GT par le furosémide (différents mécanismes) Inhibition de la NAT par les gypenocides (inhibent l’expression des gènes de l’enzyme lors de carcinomes épithélioïdes de l’utérus) Inhibition de la GST par les esters de tocophérols (inhibition non compétitive et dose dépendante)

Cas des métaux lourds Double action : induction et inhibition de la GST (mercure, plomb, cuivre)

Conséquences d’une induction Deux conséquences Diminution toxicité substances mutagènes ou carcinogènes Perte d’efficacité du médicament dégradé par les enzymes touchées par l’inducteur

Conséquences d’une induction Interactions médicamenteuses : Inducteur enzymatique contraceptif oral Inducteur enzymatique (phénobarbital) ifosfamide

Conséquences d’une inhibition Ralentissement du métabolisme de dégradation du médicament Recherchée dans certaines posologie de médicaments très coûteux Non recherchée baisse clairance hausse temps demi-vie hausse biodisponibilité RISQUES INTOXICATION ADAPTATION POSOLOGIE

Conclusion Biotransformations : protection organisme Utilité mais aussi risques liés aux interactions médicamenteuses Influence d’autres facteurs sur le métabolisme hépatique (âge, pathologie…)

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