Les Psychotropes 1ère partie Dr. Thomas Tritz 28/10/2013

Qu’est ce qu’un médicament psychotrope ? Agit sur les mécanismes neurobiologiques du cerveau afin d’améliorer les troubles ou dysfonctionnement de l’activité psychique. Neuromédiateurs (Dopamine, Sérotonine, Noradrénaline, Acétylcholine, GABA, Glutamate,….) interviennent dans le fonctionnement normal des neurones mais peuvent aussi lorsqu’ils sont en quantité anormalement haute ou basse = pathologie Les psychotropes modulent les effets des neuromédiateurs

Comment agissent les psychotropes ? Suivant leurs propriétés se fixent aux niveau des récepteurs neuronaux et entraînent des modifications biochimiques dans le but d’améliorer la neurotransmission. Tous les médicaments en particulier les neuroleptiques n’agissent pas sur les mêmes récepteurs ce qui explique la variabilité des réponses à ces médicaments. Ils ont soit des propriétés sédatives soit au contraire des propriétés stimulantes.

Régulateurs de l’humeur Psychoanaleptiques = Psychostimulant Antidépresseurs Amphétamines Café Khat Hypnotiques Anxiolytiques Neuroleptiques Psycholeptiques = Dépresseur du SNC Régulateurs de l’humeur Hallucinogènes Morphines Chanvre Alcool Psychodysleptiques = Modulateur du SNC

1ère partie (28/10/13) 2ème partie (31/10/13) Sommaire Les Neuroleptiques Les régulateurs de l’humeur 2ème partie (31/10/13) Les anxiolytiques Les hypnotiques Les antidépresseurs

Traitement de la « folie » dès l’antiquité Un peu d’histoire… Traitement de la « folie » dès l’antiquité Grec: « Théorie humorale », pas de différence entre maladies du corps et de l’esprit Romain: « Théorie des tempéraments », alliénés inoffensifs restent en famille, les dangeureux sont détenus Hébreux: conception monothéiste de la religion, maladies = punitions, musicothérapie Arabes: transmission des connaissances des grecs, description des pathologies et recherche des causes.

Un peu d’histoire… Au Moyen Age….

XIXème: Le tournant Un peu d’histoire… XVIIème-XVIIIème: théorie de l’enfermement Abandon de la démonologie à la Renaissance 1656: Création de l’Hôpital Général de Paris 1701: 4646 femmes enfermées à la Salpêtrière XIXème: Le tournant Invention du traitement moral  psychothérapie Abandon des remèdes traditionnels: saignées, purges 1895: invention de la psychanalyse (Freud, Lacan) XXème: Découverte de nouveaux traitements 1917: ttt de la paralysie générale / malariathérapie 1932: ttt de choc par comas insulinique 1938: électrochoc 1952: découverte du premier neuroleptique

Il existe des recommandations (France et International) concernant les stratégies thérapeutiques médicamenteuses des différentes pathologies psychiques (schizophrénie, trouble bipolaire, dépression, trouble anxieux...) Pourtant de grandes diversités dans les traitements prescrits au patient (pas beaucoup de consensus). Le médicament psychotrope est une des réponses thérapeutiques. D’autres moyens thérapeutiques existent (psychothérapie, accompagnement social). Prise en charge globale du patient, individualisé en fonction de son passé, ses symptômes, son entourage…

Les Neuroleptiques Les neuroleptiques sont des médicaments utilisés essentiellement dans le traitement des psychoses. 1952 découverte en France de la chlorpromazine (Largactil®) 1ère molécule à effet neuroleptique. Schizophrénie (symptômes positifs + (hallucinations, délire) et symptômes négatifs - (repli sur soi, appauvrissement des relations socio-professionnelles, tendance à l'isolement) Médicament symptomatiques, ils traitent les symptômes psychotiques mais ont peu d’action sur le « noyau » de la maladie. Dans la plupart des cas ils permettent d’améliorer l’état psychique et facilite l’adaptation sociale des patients.

Définition (Delay et Denicker) Indifférence affective Diminution de l’agressivité et de l’agitation Diminution ou disparition de la psychose Effets neurologiques et neurovégétatifs Plusieurs classifications existent: Structure chimique, propriétés thérapeutiques, … On distingue: Les NL typiques ou de 1ère génération Les NL atypiques ou antipsychotiques

Hypothèse dopaminergique de la schizophrénie Elle repose sur les arguments suivants: la mise en évidence des propriétés antagonistes des récepteurs dopaminergiques de la chlorpromazine (Carlsson et Lindqvist, 1963; Seeman,1976) l'existence d'une relation entre l'efficacité antipsychotique des NL et leur affinité pour les récepteurs D2  l'observation (Connell, 1958) d'états délirants aigus après administration d'amphétamine (qui accroît la libération de dopamine et de Nad) Hyperdopaminergie sous-corticale (hallucinations, délire) et diminution du tonus dopaminergique frontal (perte de la motivation, troubles exécutifs)

Mécanisme d’action commun Blocage des récepteurs dopaminergiques post-synaptiques D2. Blocage voie méso-limbique: contrôle des symptômes positifs = effet anti-productif Blocage voie nigro-striée: syndrome extra-pyramidale Blocage voie méso-corticale: production de symptômes négatifs de la schizophrénie, tb cognitifs Blocage voie tubéro-infundibulaire: ↑ prolactine  Galactorrhée, gynécomastie Blocage centre du vomissement: effet anti-vomitif

Action sur les 4 voies dopaminergiques du cerveau Effets indésirables Effet recherché Gg° de la base/striatum Cortex cérébral Noyau accumbens Hypothalamus Hypophyse Tronc cérébral Effets indésirables Effets indésirables

Autres actions communes Anti-histaminique: effet sédatif, prise de poids Anti-α1 adrénergique: hypotension orthostatique Anti-cholinergique: syndrome atropinique Anti-sérotoninergique: prise de poids et stimulation appétit EFFETS INDESIRABLES En + chez les antipsychotiques (2ème génération) Antagoniste des récepteurs 5HT2A: Action anti-déficitaire

Classification des NL selon leur structure chimique NL de première génération: Efficaces sur symptômes +, beaucoup moins sur les - phénothiazines (NOZINAN ®, TERCIAN ®, LARGACTIL ®) thioxanthènes (CLOPIXOL ®) butyrophénones (HALDOL ®) benzamides (DOGMATIL ®) NL de seconde génération: Efficaces sur Symptômes + / - et sont mieux tolérés que les NLPG sur les EI neurologiques dibenzodiazépines (LEPONEX ®, ZYPREXA ®) benzisoxazoles (RISPERDAL ®) quinolinones (ABILIFY ®)

Action pharmacologique des neuroleptiques NL de première génération (NLPG): Efficaces sur symptômes +, beaucoup moins sur les - Anti hallucinatoire: ↓ hallucinations auditives, visuelles, sensitives… Anti délirante: atténuent ou font disparaître les idées délirantes. Sédatives: apaisent et diminuent l’angoisse, l’agitation ou l’agressivité qui accompagnent les précédents symptômes. Désinhibitrice: améliorent le contact du patient avec la réalité. NL de seconde génération (NLSG): Efficaces sur symptômes + et - Aussi efficace que les NLPG sur les signes + (délire, hallucination, excitation) et semblent un peu plus efficaces sur les signes – (ralentissement, retrait affectif), la désorganisation et les troubles cognitifs (mémoire, concentration…). Moins d’effets indésirables neurologiques sévères que les NLPG (cela ne veut pas dire qu’ils n’ont pas d’effets indésirables). Clozapine (Leponex®) pour les schizoprénies résistantes à tous les autres traitements.

Classification des NL selon leur type d’action les neuroleptiques sédatifs les neuroleptiques incisifs les neuroleptiques atypiques les neuroleptiques à action prolongé

Les différents neuroleptiques les neuroleptiques sédatifs les neuroleptiques incisifs Ils agissent sur l’angoisse, l’agitation psychomotrice et sur les troubles du Sommeil. Ils agissent sur les symptômes psychotiques comme les idées délirantes ou les hallucinations THERALENE® NOZINAN® LOXAPAC ® HALDOL® CLOXIPOL® TERCIAN® + NL 2ème génération

Les différents neuroleptiques les neuroleptiques atypiques (2ème génération) les neuroleptiques à action prolongée Il s’agit des neuroleptiques les plus récents Comme le nom l’indique, ce sont Des neuroleptiques dont la demi-vie est plus longue RISPERDAL ® ZYPREXA ® ABILIFY ® SOLIAN ® LEPONEX ® HALDOL DECANOAS® RISPERDAL CONSTA ® CLOPIXOL AP ® ZYPADHERA ®

Le délai d’action des neuroleptiques La réponse au traitement neuroleptique apparaît en 2 à 6 semaines. Une réponse insuffisante après 6 semaines impose une modification de posologie ou un changement de molécule. Un neuroleptique d’action prolongée peut prendre le relais d’une forme orale, suivant l’équivalence de la dose orale, mais il est parfois utile de ré-évaluer la posologie du neuroleptique d’action prolongée après la 3ème ou 4ème injection en fonction des effets ressentis par le patient.

Quelles formes galénique ? La forme orale: cp, solution buvable ou cp orodispersible. Elle est à prendre une à plusieurs fois par jour selon la prescription médicale. Cette forme nécessite une attention quotidienne et une bonne implication du patient et de son entourage La forme injectable (2 présentations) Effet immédiat: en cas d’urgence (agitation, agressivité) avant de prendre le relais par une forme orale Effet prolongé: dit « NL à Action Prolongée (NAP) dont l’action se maintient plusieurs semaines. Principal avantage: meilleure observance pour le patient et prévention des rechutes. Haldol decanoas®, Modecate®, Clopixol AP® / ASP®, Risperdal Consta LP®, Piportil L4®

Les solutions buvables de NL INTERET Améliore l’observance du patient hospitalisé INCONVENIENTS Précision des doses (Ne pas mélanger les pipettes!!!) Interactions physico-chimiques  Ne pas mélanger: Loxapac®, Tercian® avec d’autres solutions buvables Loxapac® a mélanger avec du sirop de citron…. Goût…..

Principaux effets indésirables NLPG NLSG Effets neurologiques Hyperprolactinémie Prise de poids Abaissement du seuil épileptogène Allongement du QT Prise de poids (LEPONEX ®, ZYPREXA ®) Diabète et dyslipidémie (LEPONEX ®, ZYPREXA ®) Allongement du QT Hyperprolactinémie (RISPERDAL ®) Abaissement du seuil épileptogène Agranulocytose (LEPONEX ®)

Allongement du QT Risque multiplié en cas d’association de médicaments pouvant entraîné un allongement du QT Prévention: Eviter si possible d’utiliser de fortes posologies Eviter si possible les associations de plusieurs NL Surveillance ECG Utilisation des neuroleptiques atypiques (effet – fréquent)

Principaux effets indésirables Le syndrome malin Les effets neurologiques extrapyramidaux Il s’agit d’une urgence vitale qui se caractérise par une hyperthermie, des sueurs, une polypnée, pâleur et des troubles de la conscience pouvant aller jusqu’au coma syndrome parkinsonien dyskinésies aiguës ou tardives syndrome hyperkinétique Les effets cardio-vasculaires hypotension orthostatique, tachycardie, allongement du QT (ECG, risque mort subite) Les effets anticholinergiques sécheresse buccale, troubles visuels, troubles urinaires, constipation Les effets endocriniens Hyperprolactinémie, galactorrhées, aménorrhées, impuissance, prise de poids, diabète Les effets psychiques Indifférence, passivité, états confusionnels Les effets cutanés (allergies)

Principaux effets neurologiques des NL Dyskinésies aiguës ou tardives Elles se manifestent par un tableau de contracture musculaire affectant le plus souvent l’extrémité céphalique (sous la forme d’un trismus, d’une protrusion de la langue, d’un blépharospasme…), mais parfois d’autres parties du corps. Syndrome parkinsonien Hypertonie, tremblements, syndrome akinétique (rareté et lenteur des mouvements) Syndrome hyperkinétique Impatiences, akathisie (impossibilité de rester assis), tasikinésie (impossibilité de rester en place)

Soins infirmiers et surveillance des NL Les effets neurologiques extrapyramidaux surveiller l’apparition de mouvements répétitifs prévenir le médecin pour une modification ou un arrêt du traitement traitement correcteur antiparkinsonien (Parkinane®, Artane®, Lepticur®, Akineton retard ®) Le syndrome malin suspendre le traitement dès l’apparition des signes annonciateurs et alerter le médecin assurer la sécurité du patient en surveillant particulièrement son état de conscience, son pouls, sa tension, sa température effectuer les gestes d’urgence si besoin et mettre le chariot d’urgence à proximité découvrir la personne en cas d’hyperthermie

Soins infirmiers et surveillance des NL (suite) Les effets cardio-vasculaires prendre le pouls et la tension debout/assis pour surveiller d’éventuelles hypotension orthostatique tous les jours apprendre à la personne à passer de la position couchée en position debout en deux temps en restant assis quelques minutes au bord du lit. Préconiser de ne pas se pencher brutalement en avant. Traitement correcteur (ex: Gutron®) Les effets anticholinergiques conseiller de boire beaucoup pour éviter la sécheresse buccale insister sur la nécessité de maintenir une bonne hygiène buccale Traitement correcteur sécheresse (Sulfarlem® 3 à 6cp/j) conseiller un suivi oculaire (larmes artificielles si besoin) prévenir l’état de constipation (mesures diététiques régime alimentaire fibres, laxatifs: Forlax®, Duphalac®, Normacol®, Lansoyl®)

Soins infirmiers et surveillance des NL (suite) Les effets endocriniens faire verbaliser la personne au sujet de sa sexualité si elle le désire. surveiller la courbe de poids ( 1 fois par semaine ) BMI NB: Attention les NL sont généralement contre indiqués chez la femme enceinte (test de grossesse)

Traitements correcteurs des effets indésirables Les effets indésirables doivent consignés régulièrement par le patient et/ou l’équipe soignante, et évoqués lors de la consultation médicale ou ils devront être éventuellement corrigés pour ne pas entraver la qualité de vie du patient et une bonne observance du traitement. On appelle « correcteurs » des médicaments qui sont utilisés pour corriger certains effets iatrogènes (indésirables) induits principalement par la prise des neuroleptiques. Correcteurs: Des effets neurologiques De l’hypotension orthostatique De la constipation De la sécheresse buccale et oculaire Hypersalivation

Instauration du traitement par NL Examen clinique préalable : examen neurologique (signes neurologiques mineurs). Biologie préalable: NFS, créatinine, bilan hépatique, glycémie, ionogramme sanguin, triglycérides et cholestérol, test de grossesse. ECG, EEG avant le traitement et ECG sous traitement. Surveillance clinique : température, tension artérielle, transit intestinal, mouvements anormaux, poids et BMI.

Les thymorégulateurs Normothymiques ou thymorégulateurs Agissent sur les dérèglements de l’humeur Trouble bipolaire = alternance d’épisodes maniaques et dépressifs Épisodes maniaques = euphorie et débordements d’énergie pendant quelques semaines Traitement de référence = Sels de lithium (faible marge thérapeutique) Régulateurs de l’humeur entre neuroleptiques (antimaniaques, dérèglement expansif) et antidépresseurs(déréglement dépressif) 1% de la population adulte. Âge moyen de début entre 20-30 ans Humeur euphorique, niveau d’énergie excessif, besoin moindre en sommeil, augmentation de l’estime de soi. Le plus souvent, discours bruyant, distractibilité de la pensée (fuite des idées). Comportements impulsifs et irréfléchi par exemple dans les domaines sexuels ou financiers. Dans les formes sévères, aux symptômes maniaques s’ajoutent des troubles psychotiques paranoïdes avec hallucination, agressivité et agitation. Dans d’autres cas, des symptômes dépressifs coexistent avec les symptômes maniaques, on parle de manie dysphorique ou d’état mixte.

Classification Lithium Carbamazépine Acide valproïque

Lithium Indications Prévention des rechutes des troubles bipolaires Traitement curatif des accès maniaques Traitement curatif des accès dépressifs chez les patients avec troubles bipolaires Effets indésirables Neuropsychiques : tremblement digital, troubles mnésiques, baisse de libido Endocriniens : prise de poids, dysthyroïdie, polyurie-polydypsie Cutanés : chute de cheveux, acné, psoriasis Digestifs : goût métallique, nausées, diarrhées Cardiaques : tardivement, bradycardie voire myocardite Délai d’action de 6 à 10 jours Dépression des PMD : intérêt du lithium pour éviter le risque d’inversion de l’humeur Effets indésirables fréquents mais sans gravité Prise de poids (70%) de 4 kg en moyenne

Lithium (suite) Surdosage Asthénie, tremblements, hypotonie musculaire Nausées, diarrhée, confusion mentale, ataxie Coma Contre-indications Insuffisance rénale même modérée (Cl<85ml/mn) Déplétion hydro-sodée ou régime hyposodé Grossesse 1er trimestre, allaitement Interactions Régime hyposodé ou désodé, AINS, carbamazépine, diurétiques, IEC, certains neuroleptiques Dépression des PMD : intérêt du lithium pour éviter le risque d’inversion de l’humeur Ataxie : Trouble de la coordination du mouvement volontaire, non explicable par un déficit moteur. L'ataxie de forte intensité rend la marche impossible en l'absence de toute paralysie, ce qui montre l'importance dans l'organisation de la marche des afférences sensitives non conscientes. Réanimation, rééquilibration hydroélectrique

Lithium (suite) Précautions d’emploi Bilan préalable : NFS, clairance créatinine, ECG, ionogramme, grossesse, hépatique et thyroïdien Régularité des prises essentielle Hospitalisation nécessaire pour l’instauration Bilan initial : Rénal : Li éliminé par le rein. Intoxication apparaît dès 1,5 mmol/l Cardiaque: ECG Hydroélectrique: Ionogramme – Li prend la place du Na intracellulaire en entraînant de graves troubles toxiques Thyroïdien : T3, T4, TSH – interférence avec le métabolisme de l’iode => goitre

Lithium (suite) Spécialité DCI Posologie Particularité TERALITHE LP ® 400mg ~ 10mmol Carbonate de lithium progressive, le soir Lithémie à jeun à 12h = 0,8 à 1,2 mmol/l TERALITHE ® 250mg ~ 7 mmol 2 à 3 prises/j Lithémie à jeun à 12h = 0,5 à 0,8 mmol/l Début à 10 à 20 mmol/j Environ un tiers d’échec au LITHIUM => Alternatives CI au LITHIUM => Alternatives

Suivi thérapeutique du Lithium Si utilisation de Téralithe 250mg: Prélèvement 12h après dernière prise, juste avant prise suivante (le matin) Concentration mini. efficace: 0,5 – 0,8 mEq / L Si utilisation de Téralithe LP 400mg: Si prlvt le matin (12h après prise du soir) Cc° Mini. Efficace: 0,8 – 1,2 mEq / L Si prlvt le soir (24h après dernière prise) Cc° Mini. Efficace: 0,5 – 0,8 mEq / L

Equivalence de dose Il est possible de passer de la forme à 250mg libération immédiate à la forme 400mg à libération prolongée et inversement 2 cp à 250mg ↔ 1,5 cp à 400mg 2,5 cp à 250mg ↔ 2 cp à 400mg 3 cp à 250mg ↔ 2 cp ou 2,5 cp à 400mg 3,5 cp à 250mg ↔ 2,5 cp à 400mg 4 cp à 250mg ↔ 3 cp à 400mg 4,5 cp à 250mg ↔ 3 cp ou 3,5 cp à 400mg 5 cp à 250mg ↔ 3,5 cp à 400mg

Carbamazépine Indications (en dehors de l’épilepsie) Prévention des rechutes des troubles bipolaires Traitement de certains accès maniaques (cycles rapides et chez les sujets résistants au lithium) Effets indésirables Somnolence, ataxie, vertiges Nausées, vomissements, diarrhée Rares et imposant l’arrêt : agranulocytose, anémie, thrombopénie, insuffisance hépatique, réaction dermatologique sévère Précautions d’emploi Bilan hépatique et NFS réguliers Prudence chez sujet âgé, adénome prostatique, insuffisance cardiaque, hépatique ou rénale BAV = Trouble du rythme cardiaque causé par une mauvaise conduction (ralentissement ou arrêt) des signaux électriques entre les oreillettes et les ventricules.

Carbamazépine (suite) Contre-indications Bloc auriculo-ventriculaire Antécédents d’hypoplasie médullaire Antécédents de porphyrie aigue Allaitement Hypersensibilité à la molécule Interactions très nombreuses par induction IMAO non sélectifs Contraceptifs oraux, clozapine, macrolides, alcool … Porphyrie = Terme désignant un groupe d'affections héréditaires liées à une accumulation tissulaire de porphyrines et à une élimination accrue, urinaire et/ou fécale, de porphyrines ou de leurs précurseurs. BAV = Trouble du rythme cardiaque causé par une mauvaise conduction (ralentissement ou arrêt) des signaux électriques entre les oreillettes et les ventricules. Induction enzymatique => baisse des taux plasmatiques et efficacité Spécialité DCI Posologie Particularité TEGRETOL ® Carbamazépine 600-1200 mg Dose progressive

Acide Valproïque Indications Traitement des épisodes maniaques en cas de contre-indications ou intolérance au lithium Effets indésirables Sédation, hypotonie, confusion, prise de poids … Rares cas de thrombopénies, d’hépatites et de pancréatites Hyperammoniémie indépendante de la dose  toxicité cérébrale Précautions d’emploi NFS, plaquettes, bilan hépatique Contre-indications Hépatite ou antécédents d’hépatite médicamenteuse, porphyrie, association à la méfloquine.

Acide valproïque (suite) Interactions : Inhibiteur enzymatique CYP 3A4 Méfloquine Alcool, carbamazépine, lamotrigine,…. Spécialité DCI Posologie Particularité DEPAMIDE ® 300mg Valpromide 1,2-1,8 g/j Prodrogue DEPAKOTE ® Cp à 250 et 500mg Divalproate de sodium 1-2 g/j Acide valproïque + valproate Utilisation hors-AMM de Dépakine® solution buvable car facilite l’observance des patients hospitalisés

Surveillance infirmière Surveiller et noter Lithémie entre 0,5 et 1 mmol/l (mEq/l) Hyperlithémie suspectée si tremblements, soif, ataxie, confusion … Syndrome polyuro-polydipsique s’observe au début Conseils au patient Prise(s) régulière(s) au(x) repas Régime alimentaire : boire, ne pas diminuer l’apport en sel Prise du matin après prélèvement de contrôle Délai avant efficacité Conduite de véhicules dangereuse