Thrombopénie allo-immmune fœtale (TAIF) Incompatibilité entre groupe plaquettaire maternel et fœtal (antigène d ’origine paternel) Immunisation (production d ’anticorps) Mécanisme idem allo-immunisation Rh Apparition dès la 1ere grossesse dans 50% des cas Gravité croissante en général Rare (env 1 p1000) mais souvent grave

Allo-immunisation : physiopathologie Le fœtus exprime des Ag plaquettaires dès 18 SA Destruction plaquettaire dépend de divers facteurs : type d ’AC concentration maternelle, passage placentaire activation immune liée au groupe HLA Diminution des plaquettes habituelle mais imprévisible jusqu ’à terme et J2-J5 postnatal (nadir)

Localisation des antigènes HPA Polymorphisme bi-allélique Hérédité autosomique codominante

Système HPA (human platelet Ag) Principaux antigènes impliqués dans les allo-immunisations * Système Antigènes Anciens Fréquence Fréquence noms des gènes phénotypes % HPA-1 1a / 1b PlA1/PlA2 0.85 / 0.15 1a/1a : 72 * 1a/1b : 26 1b/1b : 2 HPA-3 3a / 3b Baka/ Bakb 0.61 / 0.39 3a/3a : 37 * Leka/ Lekb 3a/3b : 48 3b/3b : 15 HPA-5 5a/5b Brb/ Bra 0.11 / 0.89 5a/5a : 1 Zavb/ Zava 5a/5b : 19 5b/5b : 80 * chez les blancs NB place de HPA-4 chez les asiatiques Autres antigènes : HPA-4 à HPA-16

Etiologies des thrombopénies allo-immunes fœtales Parmi les cas sérologiquement définis

Conséquences d ’une incompatibilité plaquettaire HPA-1 Immunisation 6 % Allo-immunisation 0,6 p1000 Thrombopénie 33 % Thrombopénie NN 0,2 p1000 Hémorragie cranienne 20 % Hémorragie intracranienne 0,04 p1000 d ’après Blanchette 1990

Hémorragie intra-cranienne Apparition in utero, pendant la naissance, postnatale Le plus souvent in utero Cas observés à l ’échographie dès 19 SA En général 3e trimestre Risque lorsque plaquettes < 20 000 , surtout HPA-1 Conséquences : décès, porencéphalie, hydrocéphalie

Hémorragie intra-crânienne 39 cas d'HIC / 288 TPAI en absence de traitement : 13.5 % Blanchette VS 2000 MFIU ou néonatale en cas d'HIC : 45.9 % (17/37) Risque de récidive : 79 % (IC 61-97 %) Risque en absence d'ATCD HIC : 7 % (IC 0.5-13 %) Radder CM Vox Sang 2003

Lésions cérébrales Cortex cérébral (temporal+++) Hémorragie sous-arachnoïdienne Ventricules latéraux Hydrocéphalie secondaire Communication porencéphalique

Saino et al Thrombocytopenia in term infants: A population-based study. AJOG 2000

Etiologies des thrombopénies néonatales d’après Saino AJOG 2000 n=4489 enfants > 37 SA thrombopénie maternelle 7,4% incidence thrombopénie NN 2,1% vs 2,0% 19/89 (20%) 5 certains 14 possibles 4/89 (4%) dont 1 seul PTI 4 p1000 NN 0,2 p1000 NN

Diagnostic différentiel /PTI Thrombopénie FM Allo-immune Purpura thrombopénique auto-immun Thrombopénie maternelle NON OUI < 30x109/l (2/3 cas) Début - Avant grossesse – 1e trimestre Anticorps Allo-anticorps Auto-anticorps Type Anti-HPA Gp IIb-IIIa ; IIIa ; IIb ; Ib Thrombopénie néonatale 54 % 27 % < 150x109/l - 17% < 50x109/l Pas de corrélation mère - fœtus Risque d’HIC 13.5 % 1% Efficacité traitement anténatal

Recherche d ’une allo-immmunisation : circonstances 1) ATCD d ’enfant thrombopénique 2) Dépistage en raison d ’un ATCD familial (sœur) 3) Exploration d ’une dilatation ventriculaire

Faut-il dépister l ’allo-immunisation ? Intérêt potentiel = éviter la thrombopénie du 1e enfant Dépistage des femmes HPA-1b/1b (2% des Blancs) Recherche du sérotype HPA-1a chez le conjoint (98%) Mais moins de 10% d ’incompatibilités vraies Nécessité d ’un HLA facilitant DR3 ou DRw52 (surtout DRw52a) pour anti-HPA-1a ou anti-HPA-5b A ce jour, coût certain, bénéfice incertain ...

Diagnostic sérologique des allo-immunisations Diagnostic présomptif = existence d ’une incompatibilité Diagnostic certain si allo-AC (MAIPA) mais, dans 40-60% des cas il n ’y a pas d ’AC anti-plaquettes détectés manque de sensibilité technique ou système antigénique méconnu ? Autres méthodes : Cross match sérum maternel / gpIIb/IIIa paternel MACE (modified antigen capture Elisa) : incubation sérum maternel + plaquettes paternelles et témoins

MAIPA

Prise en charge en cas d ’ATCD 1) documenter l ’ATCD 2) sérotypage du père -> risque d ’incompatibilité - homozygote pour HPA absent chez la mère -> 100% - hétérozygote -> 50% 3) Si hétérozygote -> génotypage fœtal (amnio à 15 SA) 4) Facteurs pronostiques : taux d ’anticorps chez la mère (Jaegtvik 2000, Ohto 2000) gravité croissante à chaque enfant -> prise en charge active selon l ’ATCD

198 patientes HPA-1a -/- (1.8%) 24 patientes Ac anti-HPA-1a + Taux d ’AC anti-HPA1a : critère pronostique ? 11101 femmes 198 patientes HPA-1a -/- (1.8%) 24 patientes Ac anti-HPA-1a + 9 enfants Plaq < 50x 109/l Concentration Anti-HPA-1a 50 Numération plaquettaire x 109/l Jaegtvik BJOG 2000

Traitement in utero Gamma-globulines IV Lynch/Bussel 1992 : n=50 augmentation moyenne entre 22 et 28 SA = 28 000/mm3 augmentation moyenne par rapport au cas index = 70 000 aucune HIC (vs12/50 cas index) Corticoïdes (DXM) : n’améliore pas résultats des IVIg Bussel 1996 Transfusions plaquettaires in utero doivent être répétées tous les 7-10 jours V = (EPF x f x (Cf - Ci)) / Ct Gamma-globulines IV au cordon Diagnostic pré-implantatoire ?

TPAI : place du PSF Exploration d ’une dilatation ventriculaire Intérêt pour poser l ’indication d ’un traitement, pour le surveiller, en vue d ’une transfusion plaquettaire fœtale Faux positifs : dilution, contamination, EDTA Faux négatifs : thrombopénie retardée (rare si > 100 G/l) Complications du geste : tamponnade, hémorragie MFIU+MNN 11/397 (2.8%) Radder Vox Sang 2002

si ATCD + fœtus HPA incompatible CAT classique si ATCD + fœtus HPA incompatible PSF 20 SA < 50 000 > 100 000 GammaG 1/sem Surveillance écho PSF 28-32 SA Corticoïdes Transfusion in utero PSF 37 SA Transfusion in utero Césarienne VB

Critères de choix d ’une stratégie 1) Liés au pronostic Antigène impliqué (HPA-1a) ATCD : hémorragie intraventriculaire, nadir enfant précédent Précocité de l ’atteinte à la grossesse précédente 2) Liés aux aspects techniques Disponibilité de plaquettes Coût Expérience(s) des opérateurs Opinions

Perspectives du traitement médical des allo-immunisations plaquettaires Stratégie au cas par cas : ni trop ni trop peu Eviter les gestes invasifs : génotypage/sang maternel traitement probabiliste sans PSF Dépistage Prévention de la thrombopénie fœtale par immunoprophylaxie ?