Actualités ICAAC 2006 « S’adapter aux résistances bactériennes » San Francisco 27-30 septembre 2006 ICAAC 2006

I Actualités bactériologiques Épidémiologie bactérienne Mécanismes de résistance Nouveaux agents antibactériens Ceftobiprole Doripénème Tigécycline ICAAC 2006

Liquide céphalorachidien Actualités bactériologiques - Épidémiologie bactérienne Diminution de la résistance des Streptococcus pneumoniae isolés chez l’enfant 1 Enfants (0-15 ans) Liquide céphalorachidien Hémoculture Année (n) 2001 (126) 2002 (107) 2003 (138) 2004 (118) 2001 (292) 2002 (192) 2003 (360) 2004 (206) Pénicilline (% I/R) 54/8 44/9 39/3 35/8 32/14 41/10 34/13 31/4 Amoxicilline (% I/R) 36/2 25/2 18/1 23/1 25/3 26/2 24/1 10/1 Céfotaxime (% I/R) 18/0 11/0 7/0 3/0 17/0,7 16/0 15/0,3 5/0 Chloramphénicol (% I + R) 21 16 12 9 8 15 17 3 Érythromycine (% I + R) 65 56 59 52 42 44 Fluoroquinolones 1 0,7 0,4 0,5 0,6 Entre janvier 2001 et janvier 2005, 4 794 souches invasives de pneumocoque (1 393 isolées de méningites et 3 401 d’hémocultures) ont été analysées, dont 1 539 provenaient d’enfants. Détermination de la résistance par dilution en agar ou par diffusion en gélose (CA-SFM), et détermination des sérotypes (particules de latex, Statens Serum Institute). Résultats concernant la sensibilité des souches : Le taux de pneumocoques de sensibilité diminuée à la pénicilline a diminué parmi les souches invasives, de façon significative pour les souches isolées de méningites chez l’enfant (p = 0,07). Le céfotaxime apparaît comme le premier marqueur de cette diminution. La résistance aux fluoroquinolones est stable et reste peu élevée. ICAAC 2006 - D’après E. Varon et al., abstract C2-426 actualisé

Liquide céphalorachidien Actualités bactériologiques - Épidémiologie bactérienne Distribution des sérotypes des souches invasives de pneumocoque chez l’enfant 2 Liquide céphalorachidien Hémoculture Année (n) 2001 (126) 2002 (107) 2003 (138) 2004 (118) p 2001 (292) 2002 (192) 2003 (360) 2004 (206) 14 12 5 0,04 13 16 8 NS 6B 10 9 19F 11 7 23F 18C 3 9V 4 6 2 0,02 1 PnC-7* 64 67 56 49 0,005 57 66 52 19A N 0,05 PnC-7 related 15 18 7F 15C 19 0,01 Non PnC-7 20 26 36 0,003 28 31 30 Pn23 86 90 83 76 89 94 93 91 Une modification de la distribution des sérotypes est observée chez l’enfant, avec une diminution des sérotypes contenus dans le vaccin heptavalent. Les sérotypes du vaccin polysaccharidique couvrent 90 % des sérotypes retrouvés chez l’enfant sans modification notable. Ces changements ne peuvent pas s’expliquer seulement par l’utilisation du vaccin heptavalent chez l’enfant de moins de 2 ans, car la couverture vaccinale est demeurée faible jusqu’à l’année 2004 en France (30 %). Parmi les explications, on peut évoquer la politique de meilleure utilisation des antibiotiques mise en place depuis 2001. ICAAC 2006 - D’après E. Varon et al., abstract C2-426 actualisé

Actualités bactériologiques - Épidémiologie bactérienne Évolution du taux de résistance des staphylocoques à la méticilline par tranche d’âge aux États-Unis (1997-2006) 3 % 70 60 50 40 30 20 10 Les auteurs ont évalué la proportion de Staphylococcus aureus résistants à la méticilline (SARM) isolés de cultures positives chez des adultes admis à l’hôpital universitaire du Maryland de 1998 à 2005. Sur la période d’étude, 7 162 souches de S. aureus ont été isolées. De 1998 à 2002, les patients de plus de 65 ans avaient une proportion plus élevée d’infections à SARM (isolés de prélèvements avec relevance clinique) par rapport aux moins de 65 ans (49 % versus 35 % ; p < 0,01) De 2002 à 2005, la tendance est inversée (54 % chez les plus de 65 ans versus 59 % chez les moins de 65 ans ; p < 0,01). 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 Âge < 65 ans Âge > 65 ans Tous SARM ICAAC 2006 - D’après J.P. Furuno et al., abstract K-1414 actualisé

Actualités bactériologiques - Épidémiologie bactérienne Évolution du taux de résistance des entérocoques à la vancomycine par tranche d’âge aux États-Unis (1997-2006) 4 40 30 Pourcentage 20 10 Les auteurs ont évalué la proportion d’entérocoques résistants à la vancomycine isolés de cultures positives chez des adultes admis à l’hôpital universitaire du Maryland de 1998 à 2005. Sur la période d’étude, 6 759 entérocoques ont été isolés. De 1998 à 2001 : il n’a été trouvé aucune différence statistiquement significative en termes d’isolement d’entérocoques résistants à la vancomycine (VRE) dans les deux classes d’âge étudiées (p = 0,84). De 2001 à 2005, la proportion de VRE isolés chez les sujets de plus de 65 ans était plus faible que chez les moins de 65 ans (19 % versus 23 % ; p < 0,01). 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 Âge < 65 ans Âge > 65 ans Tous entérocoques résistants à la vancomycine ICAAC 2006 - D’après J.P. Furuno et al., abstract K-1414 actualisé

Actualités bactériologiques - Épidémiologie bactérienne Évolution du taux de résistance de Escherichia coli aux fluoroquinolones par tranche d’âge aux États-Unis (1997-2006) 5 0,350 0,300 0,250 0,200 Pourcentage 0,150 0,100 0,050 Les auteurs ont évalué la proportion de Escherichia coli résistants aux fluoroquinolones isolés de cultures positives chez des adultes admis à l’hôpital universitaire du Maryland de 1998 à 2005. Six mille trente-six souches ont été étudiées. Les patients de plus de 65 ans présentaient plus de souches de E. coli résistants aux quinolones que les moins de 65 ans (18 % versus 14 % ; p < 0,01). 0,000 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 Âge < 65 ans Âge > 65 ans Tous E. coli ICAAC 2006 - D’après J.P. Furuno et al., abstract K-1414 actualisé

Actualités bactériologiques – Mécanismes de résistance Bêtalactamases à spectre élargi (BLSE) CTX-M : épidémie chez les entérobactéries 6 40 CTX-M décrites, 5 groupes Infections urinaires à Escherichia coli+++ Autres entérobactéries (Kle, SS, Cit, Ent) Épidémies communautaires hôpitaux moyen et long séjour Spectre d’hydrolyse CTX (CTX-M3) CTX et CAZ (CTX-M15) Résistance médiée par des plasmides Portage animal (vaches, poulets, chats) FDR : hospitalisation, C3G/FQ Dissémination importante de 2002 à 2005 Autres bactéries concernées Acinetobacter, Pseudomonas aeruginosa Données manquantes < 1 % 1-5 % 5-10 % 10-25 % 25-50 % > 50 % 2002 Données manquantes < 1 % 1-5 % 5-10 % 10-25 % 25-50 % > 50 % 2005 CTX-M : ces nouvelles bêtalactamases à spectre étendu (BLSE) sont apparues dans les années 1990 : classiquement, la plupart hydrolysent le céfotaxime (CTX) ; certaines hydrolysent plus la ceftazidime (CAZ) que le CTX : CTX-M-15 et CTX-M-19. Abbréviations : Kle : Klebsiella ; SS : Salmonella ; Cit : Citrobacter ; Ent : Enterobacter ; CTX : céfotaxime ; CAZ : ceftazidime ; C3G : céphalosporines de troisième génération ; FQ : fluoroquinolones. ICAAC 2006 - D’après P. Nordmann et al., abstract C2-1659 actualisé

Aspects cliniques et moléculaires de la résistance des entérobactéries Actualités bactériologiques – Mécanismes de résistance Aspects cliniques et moléculaires de la résistance des entérobactéries 7 Escherichia coli et Klebsiella pneumoniae dissémination de bêtalactamases plasmidiques (CMY-2, DHA-1) coprésence de BLSE (CTX-M ou dérivés de SHV) épidémies de souches polyclonales colonisation persistante (> 4 ans) transmission à de nombreux patients réservoirs communautaires cliniques, établissements médicalisés colonisation urinaire Enterobacter sakazakii présence du gène blaVEB-1 isolé lors d’une pneumopathie nosocomiale phénotype particulier avec synergie entre la CAZ et l’IMP association au gène qnrA (résistance plasmidique aux quinolones) Les bêtalactamases plasmidiques : Classe C de la classification de Ambler. Apparition en 1988 chez Klebsiella spp, puis chez d’autres entérobactéries (Salmonella, Proteus, Escherichia coli, Enterobacter), et d’autres genres bactériens (Acinetobacter). Phénotype de résistance similaire à celui des céphalosporinases hyperproduites : résistance aux bêtalactamines y compris les C3G et les associations avec l’acide clavulanique ; sensibilité conservée au céfépime et au cefpirome, ainsi qu’aux carbapénèmes ; non inductibles (par opposition aux céphalosporinases chromosomiques), sauf la DHA-1. Association possible à une BLSE. VEB-1 : nouvelle BLSE décrite depuis 1996 chez différentes espèces d’entérobactéries ainsi que chez Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter baumannii ; retrouvée majoritairement en Asie jusqu’à ces dernières années ; responsable d’épidémies à A. baumannii multirésistant en France (CH Valenciennes) ; décrite dans des structures de type intégron comme gènes cassettes. ICAAC 2006 - D’après T.H. Koh et al., abstract C2-93 ; B.M. Willey et al., abstract C2-94 ; E.S. Moland et al., abstract C2-99 ; L. Poirel et al., abstract C2-100, actualisés

Le monde immense des bêtalactamases Actualités bactériologiques – Mécanismes de résistance Le monde immense des bêtalactamases 8 Acinetobacter baumannii ADC-10 (États-Unis) similarité avec les AmpC activité de céphalosporinase SIM-1 (Corée) métallo-bêtalactamase résistance de haut niveau plus grande hydrolyse du méropénème que de l’imipénème SCO-1 (Argentine) spectre d’hydrolyse étroit pénicillines à haut niveau carbapénèmes à bas niveau Pseudomonas aeruginosa KPC-2 1re description dans 3 souches haut niveau de résistance aux carbapénèmes IMP-18 (États-Unis, Brésil) métallo-bêtalactamase VIM-2 et CTX-M15 (Grande-Bretagne) nouvelle association décrite AmpC : famille des céphalosporinases de Acinetobacter baumannii. SCO : bêtalactamase de la classe A de Ambler ; première description chez A. baumannii ; spectre d’hydrolyse étroit : surtout les pénicillines, moins les céphalosporines et les carbapénèmes. Groupe KPC : « Klebsiella pneumoniae carbapénémase » ; haut niveau de résistance aux C3G ; résistance croisée imipénème (IMP) et méropénème (MRP). Métallo-bêtalactamases (MBL) de classe B : IMP et VIM : plasmidiques résistance à diverses bêtalactamines (pénicillines, carbapénèmes, C3G) ; IMP-18 : première description en dehors des États-Unis. SIM-1 : nouvellement décrite en 2005 en Corée plasmidique ; multirésistance aux antibiotiques mais résistance aux carbapénèmes relativement modérée (CMI IMP 8 mg/l et MRP 16 mg/l) ; infections urinaires et pneumopathies. ICAAC 2006 - D’après F. Perez et al., abstract C1-54 ; J.D. Docquier at al., abstract C1-56 ; L. Poirel et al., abstract C1-60 ; K. Lolans et al., abstract C2-421a ; D.E. Xavier et al., abstract C2-420 ; F.H. M’Zali et al., abstract C2-419, actualisés

Dissémination de Acinetobacter baumannii Actualités bactériologiques – Mécanismes de résistance Dissémination de Acinetobacter baumannii 9 Non clonale Infections nosocomiales structure plasmidique blaIMP-1 sur intégron In86 dissémination horizontale In86 mobilisé par un transposon 2 copies plasmidique chromosomique dans une même souche dissémination verticale Clonale Oxacillinase hydrolysant l’IMP gène blaOXA-58 Épidémie 2004 souche clonale : CMI IMP = 16 mg/l copie unique du gène Cas sporadiques 2005 CMI IMP = 64 mg/l multiples copies du gène blaOXA-58 Variabilité plasmidique responsable de l’augmentation de la résistance Classe D des oxacillinases (OXA) : 2 catégories principales : bêtalactamases chromosomiques : Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, BGN non fermentants (Aeromonas sp) ; BLSE de type OXA plasmidiques : P. aeruginosa, A. baumannii. Classiquement, phénotype de pénicillinase peu sensible aux inhibiteurs tels que l’acide clavulanique. IMP : imipénème ICAAC 2006 - D’après R.E. Mendes et al., abstract C1-55 ; L. Villa et al., abstract C1-58, actualisés

Actualités bactériologiques – Mécanismes de résistance Sélection in vitro de la résistance à la colistine chez Acinetobacter baumannii 10 Deux souches sensibles à la colistine CMI 0,25 et 0,0625 mg/l Sélection in vitro de mutants résistants (CMI > 128 mg/l) Étude des protéines de membrane cellulaire perte de la protéine OmpW (22 KDa) résistance stable après plusieurs passages Absence de subculture des mutants sur gélose MacConkey 1 2 3 31 KDa 21,5 KDa Principe des expériences Cultures successives des deux souches dans des milieux contenant des concentrations croissantes de colistine. Puis cultures des souches mutantes dans un milieu non sélectif pour tester la stabilité. Mutants stables après 15 passages successifs. Étude des protéines de la membrane cellulaire par électrophorèse SDS-PAGE (électrophorèse en gel de polyacrylamide-sodium dodécyl sulfate). Colistine Activité bactéricide par action directe sur la membrane des bactéries à Gram négatif. Liaison aux phospholipides. Modifie la perméabilité de la paroi. Résistance acquise exceptionnelle : décrite chez Enterobacter aerogenes après un traitement par colistine ; pas de modification des porines de la membrane externe ; modification du lipopolysaccharide (LPS) ICAAC 2006 -D’après S. Marti et al., abstract C1-1491 actualisé

Résistance à l’ertapénème Actualités bactériologiques – Mécanismes de résistance Résistance à l’ertapénème 11 Mécanismes de résistance chez Klebsiella et Enterobacter 171 souches résistantes à l’ertapénème [ETP] (2004 à 2006) 68 souches R haut niveau (CMI > 16 mg/l) Une seule carbapénémase (IMP-1) Autres cas : BLSE (CTX-M), AmpC Résistance associée : porine OMP Réduction des CMI de l’ETP par l’oxacilline ou l’acide clavulanique Sélection in vivo chez Escherichia coli Culture de liquide péritonéal Après 10 jours de traitement par l’imipénème blaCTX-M-2, TEM-1, OXA-10 Perte de porine OmpC Résistance à l’ETP Intermédiaire à l’imipénème et au méropénème Ertapénème (ETP) : carbapénème à large spectre, mais inactif sur Pseudomonas aeruginosa ; excellente activité vis-à-vis des entérobactéries ; classiquement non hydrolysée par les AmpC et les BLSE. ICAAC 2006 - D’après M.F. Lartigue et al., abstract C1-33 ; N. Woodford et al., abstract C1-34, actualisés

Nouveautés dans la résistance aux fluoroquinolones Actualités bactériologiques – Mécanismes de résistance Nouveautés dans la résistance aux fluoroquinolones 12 Enterococcus faecalis : déterminant plasmidique qnr participe à la résistance intrinsèque de l’entérocoque aux fluoroquinolones (FQ) résistance de bas niveau (CMIOFLO = 3 mg/l ; CMICIPRO = 1,5 mg/l) Enterobacter cloacae : déterminant plasmidique qnrB4 associé à qnrS et à 2 bêtalactamases (SHV-12, LAP-1) résistance de haut niveau aux FQ Salmonella : déterminants plasmidiques qnrS et qnrB souches africaines de Salmonella enterica sérovar Keurmassar 36 souches aviaires, différentes espèces Escherichia coli : gène plasmidique qep codant pour une protéine d’efflux résistance de bas niveau à la norfloxacine Résistance plasmidique aux quinolones : mécanisme de résistance appelé protection de cible ; la protéine qnr s’intercale entre les topo-isomérases II (= gyrase) et les quinolones ou les fluoroquinolones ; conséquences  résistance aux quinolones et diminution de la sensibilité aux fluoroquinolones ; résistance de support plasmidique, donc association fréquente de résistances à d’autres familles d’antibiotiques (bêtalactamines, aminosides, chloramphénicol, rifampicine, tétracycline) ; gènes qnr ; première description chez Klebsiella pneumoniae en 1998 aux États-Unis ; première description chez Escherichia coli en 2005 en France : exemple de multirésistance acquise dans une espèce qui est naturellement sensible aux antibiotiques. ICAAC 2006 - D’après S. Arsène et al., abstract C1-585 ; K. Yamane et al., abstract C1-586 ; L. Poirel et al., abstract C1-587 ; F. Garnier et al., abstract C1-588 ; C. Kehrenberg et al., abstract C1-589, actualisés

Actualités bactériologiques – Mécanismes de résistance Prévalence des gènes qnr parmi les entérobactéries productrices de BLSE en France 13 Gènes qnr Bactéries (nombre) Nombre de souches qnrA qnrB qnrS Escherichia coli (7) 1 + 5 Enterobacter cloacae (20) 3 12 4 Klebsiella pneumoniae (2) Klebsiella oxytoca (3) 2 Enterobacter spp (1) Citrobacter freundii (4) Centre Nombre de souches qnrA+ qnrB+ qnrS+ Bordeaux 73 1 Pitié-Salpêtrière (Paris) 128 14 8 6 Henri Mondor (Créteil) 97 3 Clermond-Ferrand 18 Bégin (Saint-Mandé) 2 Limoges 41 Charles-Foix 87 Tenon (Paris) 80 Cinq cent vingt-six souches d’entérobactéries productrices de BLSE isolées en 2004 dans huit hôpitaux français. Recherche des gènes qnrA, qnrB et qnrS par PCR. Résultats : 37 souches hébergent un gène qnr (7,9 %) 20 Enterobacter cloacae, 2 Klebsiella pneumoniae, 7 Escherichia coli, 4 Citrobacter freundii, 3 Klebsiella oxytoca, 1 Enterobacter spp ; 16 souches (3,4 %) positives pour qnrA uniquement ; 15 souches (3,2 %) positives pour qnrB uniquement ; 1 souche (0,2 %) positive pour qnrS uniquement ; 5 souches (1,1 %) positives pour 2 gènes (4 qnrA et qnrS, 1 qnrB et qnrS). ICAAC 2006 - D’après E. Cambau et al., abstract C2-84 actualisé

Actualités bactériologiques – Nouveaux agents antibactériens Activité du ceftobiprole vis-à-vis des staphylocoques isolés d’endocardites 14 CMI et CMB (mg/l) des patients ayant une endocardite infectieuse à SARM SARM (n = 37) CMI (mg/l) CMI90 (Écart) CMB90 Ceftobiprole 1 (< 0,125-2) 2 (0,25-2) Daptomycine (< 0,125-1) (0,25-4) Linézolide 128 (4-> 128) Vancomycine (0,5-2) 4 (1-8) CMI et CMB (mg/l) des patients ayant une endocardite infectieuse à SCNRM SCNMR (n = 51) CMI (mg/l) CMI90 (Écart) CMB90 Ceftobiprole 1 (< 0,125-4) (< 0,125-8) Daptomycine 0,25 (< 0,125-1) Linézolide 2 (0,25-2) 64 (4-> 128) Vancomycine 4 (0,5-8) Ceftobiprole (CBP) : première céphalosporine active sur les staphylocoques résistants à la méticilline et à la vancomycine, en phase III d’études cliniques : affinité élevée pour toutes les protéines liant la pénicilline (PLP), y compris la PLP2a produite par le gène mecA ; molécule non hydrolysée par la pénicillinase staphylococcique. Études de 37 souches de Staphylococcus aureus résistants à la méticilline (SARM) et de 51 souches de staphylocoques à coagulase négative résistants à la méticilline (SCNMR) isolés d’endocardites. Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) et les concentrations minimales bactéricides (CMB) ont été déterminées vis-à-vis du ceftobiprole, de la daptomycine, du linézolide et de la vancomycine. Les CMI et CMB du ceftobiprole sont toujours < 2 mg/l sauf pour une souche de SCNMR (CMI = 4, CMB = 8). Toutes les souches sont sensibles au linézolide et à la vancomycine. Le linézolide n’a pas d’activité bactéricide. ICAAC 2006 - D’après M.S. Rouse et al., abstract E-118 actualisé

Actualités bactériologiques – Nouveaux agents antibactériens Activité du ceftobiprole vis-à-vis des staphylocoques isolés d’infections ostéo-articulaires 15 CMI et CMB (mg/l) des patients ayant une infection ostéo-articulaire à SARM SARM (n = 31) CMI (mg/l) CMI90 (Écart) CMB90 Ceftobiprole 1 (0,25-2) 2 (0,25-4) Daptomycine (< 0,125-2) (0,5-16) Linézolide > 128 (8-> 128) Vancomycine 8 (1-16) CMI et CMB (mg/l) des patients ayant une infection ostéo-articulaire à SCNRM SCNRM (n = 65) CMI (mg/l) CMI90 (Écart) CMB90 Ceftobiprole 1 (< 0,125-1) 2 (0,25-2) Daptomycine 0,25 (0,25-8) Linézolide > 128 (8-> 128) Vancomycine 16 (1-16) Trente et une souches de staphylocoques résistants à la méticilline (SARM) et 65 souches de staphylocoques à coagulase négative résistants à la méticilline (SCNRM) isolées d’infections ostéo-articulaires. Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) et les concentrations minimales bactéricides (CMB) ont été déterminées vis-à-vis du ceftobiprole, de la daptomycine, du linézolide et de la vancomycine. Les CMI et CMB du ceftobiprole sont < 2 mg/l. Deux souches de SARM ont une CMI à la daptomycine à 2 mg/l. Toutes les souches sont sensibles au linézolide et à la vancomycine. Le linézolide n’a pas d’activité bactéricide dans 84 % des SARM et 77 % des SCNRM (CMB/CMI > 32). ICAAC 2006 - D’après M.S. Rouse et al., abstract E-119 actualisé

Activité du doripénème sur les cocci à Gram positif Actualités bactériologiques – Nouveaux agents antibactériens Activité du doripénème sur les cocci à Gram positif 16 Écart de CMI/CMI90 (mg/l) Organisme (phénotypes) n Doripénème Imipénème Méropénème Ertapénème SA 1 773 < 0,015-> 32 4 0,03-> 32 8 < 0,03-> 32 16 SASM 498 < 0,015-1 0,06 < 0,015-2 0,03 0,03-2 0,12 < 0,03-4 0,5 SARM 1 275 <0,015-> 32 0,06-> 32 0,12-> 32 32 SCN 617 SCNMS 162 < 0,015-8 < 0,015-16 SCNRM 455 0,25-> 32 > 32 SP 3 910 0,25 1 < 0,015-4 2 SP PEN-S 2 460 < 0,015-0,25 < 0,015 SP PEN-NS 1 450 0,03->4 Pendant les années 2005-2006, les souches de Staphylococcus aureus (SA) [SASM et SARM], de staphylocoques à coagulase négative (SCNSM et SCNRM) et de pneumocoques (PEN-S et PEN-NS) ont été collectées dans diverses institutions américaines et testées par le laboratoire Focus Bio-Inova. L’activité antistaphylococcique du doripénème (CMI90 = 4 mg/l) est comparable à celle de l’imipénème (IMP, CMI90 = 4 mg/l) et supérieure à celle de l’ertapénème (ETP, CMI90 = 16 mg/l) et du méropénème (MRP, CMI90 = 8 mg/l) pour les staphylocoques sensibles ou résistants à la méticilline. Les résultats sont équivalents pour les staphylocoques dorés (SA) et à coagulase négative (SCN). L’activité antipneumococcique est comparable aux trois autres carbapénèmes. ICAAC 2006 - D’après N.P. Brown et al., abstract E-220 actualisé

Activité du doripénème sur les bacilles à Gram négatif Actualités bactériologiques – Nouveaux agents antibactériens Activité du doripénème sur les bacilles à Gram négatif 17 Écart de CMI /CMI90 (mg/l) Organisme Doripénème Imipénème Ceftazidime Céfépime Pipéracilline-tazobactam CP < 0,015-0,5 0,06 < 0,015-4 2 0,6-> 32 > 32 0,5 < 0,25-> 128 128 EA 0,12 0,25-4 < 0,015-> 32 4 > 128 EC < 0,015-1 0,03 < 0,03-> 32 0,25 8 KP < 0,015-2 < 0,015-8 1 16 PM 0,12-8 < 0,015-32 SM 0,06-1 PA 0,03-> 32 0,25-> 32 32 0,12-> 32 0,5-> 128 AC Doripénème (DOR) : nouveau carbapénème à usage parentéral ; activité sur les bactéries à Gram positif et négatif, aéro-anaérobies ; en cours de développement clinique pour les infections urinaires compliquées et les pneumopathies acquises à l’hôpital (y compris acquises sous ventilation). Chez les entérobactéries, l’activité du DOR est supérieure à celle de l’IMP et des autres bêtalactamines comme la ceftazidime (CAZ), le céfépime (FEP) et l’association pipéracilline-tazobactam (TZP). Chez Pseudomonas aeruginosa, la CMI90 (4 mg/l) est 8 fois inférieure à celle de l’IMP (32 mg/l). Chez Acinetobacter baumanii, la CMI90 (8 mg/l) est égale à celle de l’IMP. Le DOR est plus actif que CAZ, FEP et TZP. L’activité du DOR est supérieure ou égale à celle de l’IMP, et strictement supérieure à celle des céphalosporines et des pénicillines. Abbréviations : CP : Citrobacter spp ; EA : Enterobacter cloacae ; EC : Escherichia coli ; KP : Klebsiella pneumoniae ; PM : Proteus mirabilis ; SM : Serratia marcescens ; PA : Pseudomonas aeruginosa ; AC : Acinetobacter baumanii. ICAAC 2006 - D’après N.P. Brown et al., abstract E-221 actualisé

Pourcentage inhibé à la CMI Actualités bactériologiques – Nouveaux agents antibactériens Activité in vitro de la tigécycline : programme TEST 1 252 souches isolées en France entre 2004 et 2006 18 Organisme Tigécycline Pourcentage inhibé à la CMI Pourcentage S CMI50 CMI90 < 0,5 1 2 4 8 Acinetobacter spp (84) 0,12 0,5 94 98,8 100 ND Enterococcus faecalis/faecium (79) 0,25 Enterobacteriaceae (493) 81,7 91,1 95,9 99,6 ESBL (8) 87,5 Pseudomonas aeruginosa (120) > 16 0,8 12,5 52,5 Staphylococcus aureus (RM) (43) Staphylococcus aureus (SM) (90) Streptococcus pneumoniae (69) 0,06 Haemophilis influenzae (78) 93,6 94,9 Programme TEST (Tigecycline Evaluation Surveillance Trial) : 1 252 souches isolées en France entre 2004 et 2006. Cinq laboratoires participants, un laboratoire central. Les CMI sont déterminées par microdilution en milieu liquide et interprétées selon les critères du CLSI. Entérobactéries (EB) : 493 souches (148 Escherichia coli, 144 Klebsiella spp, 144 Enterobacter spp, 51 Serratia marcescens, 8 souches de Escherichia coli et Klebsiella spp produisant une BLSE). Pour les EB, la CMI90 de la tigécycline est à 1 mg/l (équivalente à celle de l’IMP). 95,9 % des souches ont des CMI de tigécycline < 2 mg/l. Concernant les 8 souches sécrétant une BLSE, la tigécycline inhibe 7 souches sur 8 (88 %) à 2 mg/l, et l’IMP 8 souches sur 8 (100 %). Acinetobacter spp : 84 souches. La CMI90 de la tigécycline est de 0,5 mg/l vis-à-vis d’Acinetobacter spp, inférieure à celle des autres antibiotiques à large spectre. Bactéries à Gram positif : CMI90 < 0,25 mg/l. Staphylocoques dorés. La tigécycline inhibe la croissance des SASM (n = 90) et des SARM (n = 43) avec une CMI < 0,25 mg/l. L’activité de la tigécycline sur les SARM est similaire à celle du linézolide (LZD) et de la vancomycine (VA). Pneumocoques (n = 69), pneumocoques intermédiaires à la pénicilline (n = 24), pneumocoques résistants à la pénicilline (n = 11). CMI90 tigécycline = 0,25 mg/l (pas de concentrations critiques disponibles). CMI = 0,5 mg/l pour 3 souches (1 péni-S, 1 péni-I et 1 péni-R). Haemophilus influenzae (n = 78, dont 20 souches produisant une bêtalactamase), excellente activité inhibitrice : CMI90 < 0,5 mg/l. ND : non déterminé ICAAC 2006 - D’après S. Bouchillon et al., abstract E-735 actualisé

Actualités bactériologiques – Nouveaux agents antibactériens Activité de la tigécycline sur des souches d’entérobactéries produisant une sérine-carbapénémase – Données américaines 19 CMI50 / % S Organisme (nombre) Tigécycline Imipénème Méropénème Gentamicine Ciprofloxacine Klebsiella spp (50) 0,5/100 8/22 > 8/18 4/52 > 2/14 Citrobacter freundii (9) 0,25/100 4/100 > 8/0 > 2/22 Enterobacter spp (9) 8/33 > 8/33 > 8/22 Serratia marcescens (7) > 8/14 < 2/86 < 0,25/71 Escherichia coli (4) 0,12/100 2/100 8/25 > 2/25 Total (79) 8/34 8/44 Les sérine-carbapénémases appartiennent à la classe A de la classification de Ambler. Elles sont différentes des métallo-carbapénémases de la classe B de Ambler. Résistance acquise à l’imipénème [IMP] (résistance croisée IMP et méropénème [MRP]). NMC-A, SME-1 et SME–2, IMI-1 et IMI-2 : position chromosomique, sensibilité presque normale aux C3G. Groupes KPC et GES : position plasmidique, haut niveau de résistance aux C3G. 17 868 entérobactéries testées de 2000 à 2005. Screening de la production de 2fBL (bêtalactamase du groupe 2f de Bush) par diffusion et par PCR (primers KPC, SME, IMI, NMC-A). 79 souches (0,4 %) productrices de sérine-bêtalactamase. Taux de résistance à la plupart des antibiotiques testés très élevé parmi les 2fBL, mais activité maintenue de la TIG (CMI50 à 0,5 mg/l ; CMI90 à 1 mg/l ; 100 % de souches sensibles). ICAAC 2006 - D’après H.S. Sader et al., abstract K-1522 actualisé

Activité de la tigécycline vis-à-vis de Acinetobacter sp Actualités bactériologiques – Nouveaux agents antibactériens Activité de la tigécycline vis-à-vis de Acinetobacter sp 20 Pourcentage de souches bactériennes inhibées selon différentes concentrations de tigécycline (mg/l) Souches ≤ 0,25 0,5 1 2 4 8 Ensemble des souches (n = 327) 44 56 73 90 > 99 100 Résistance amikacine (n = 56) 7 20 50 84 - Résistance ampicilline/sulbactam (n = 68) 19 75 Résistance imipénème (n = 13) 23 54 92 Multirésistance * (n = 11) 18 46 91 Acinetobacter sp. Trois cent vingt-sept souches collectées de 2003 à 2005 dans 37 centres américains. Sensibilité définie selon : les recommandations CLSI (microdilution) ; en l’absence de seuils de sensibilité à la tigécycline (TG) pour Acinetobacter sp, utilisation des seuils recommandés (US-FDA) pour les entérobactéries (S ≤ 2 mg/l, R ≥ 8 mg/l). Isolats cliniques : 59 % des souches isolées d’hémocultures ; 30 % des souches responsables de pneumopathies. Seules 2 souches (0,6 %) étaient résistantes à la TG avec des CMI à 8 mg/l. * Multirésistance = résistance à amikacine, ampicilline/sulbactam, ceftazidime, ciprofloxacine, imipénème, méropénème ICAAC 2006 - D’après H.S. Sader et al., abstract E-745 actualisé

Actualités bactériologiques – Nouveaux agents antibactériens 21 Activité in vitro de la tigécycline vis-à-vis de bactéries anaérobies pathogènes pour l’homme La tigécycline (TG) inhibe 392 des 396 souches testées (CMI90 = 0,5 mg/l) 1 souche Porphyromonas oralis résistante (CMI90 = 8 mg/l) Résistance aux autres antibactériens pénicilline 28 % clindamycine 14 % moxifloxacine 10 % doxycycline 15 % Métronidazole actif sur toutes les souches anaérobies à Gram négatif mais de nombreuses souches anaérobies à Gram positif sont résistantes 4 souches sur 12 de Clostridium difficile et 2 souches sur 4 de Lactobacillus casei présentent des CMI d’imipénème à 8 mg/ml 4 souches de L. casei présentent des CMI de méropénème entre 8 et 16 mg/l Le but de ce travail est de définir l’activité in vitro de la tigécycline sur des souches de bactéries anaérobies « inhabituelles » obtenues à partir d’isolats cliniques humains (396 souches), dont : Alistipes putredinis, Anaerobiospirillum (2), Fusobacterium (4), Porphyromonas (4), Prevotella (6), Actinomyces (6), Lactobacillus (8), Clostridium (C. bifermentans, C. butyricum, C. cadaveris,C. difficile, C. tertium) [10]. Les seuils de sensibilité ont été définis selon les recommandations CLSI. ICAAC 2006 - D’après D.M. Citron et al., abstract E 753 actualisé

II Actualités cliniques Infections bactériennes émergentes Clostridium difficile SARM communautaires Entérocoques résistants à la vancomycine Infections communautaires Pneumopathies bactériennes Le pied diabétique Spondylodiscites infectieuses Méningites bactériennes et dexaméthasone Infections nosocomiales Pneumopathies nosocomiales Bactériémies Infections en transplantation d’organes solides ICAAC 2006

Actualités cliniques – Infections bactériennes émergentes Diffusion rapide de Clostridium difficile PCR-ribotype 027, toxinotype III en Europe 22 Épidémies ayant touché plus de 90 hôpitaux dans 4 pays d’Europe : 450 souches épidémiques 027 provenant de 75 hôpitaux au Royaume-Uni 320 souches épidémiques ou non provenant de 29 hôpitaux aux Pays-Bas 25 % de ribotype 027 103 souches épidémiques provenant de 8 hôpitaux en Belgique 50,5 % de ribotype 027 1re épidémie dans le Nord de la France en 2006 266 cas rapportés au 1er septembre Depuis mars 2003, une épidémie d’une souche particulièrement pathogène de Clostridium difficile (PCR ribotype 027, toxinotype III) est signalée en Amérique du Nord (Canada, États-Unis). Les conséquences inhabituellement sévères en termes de complications et de mortalité seraient liées à une surproduction de toxine par ces souches. Le premier pays européen touché, le Royaume-Uni, a rapporté 51 590 cas documentés en 2005, soit une augmentation de 25 % par rapport à 2004. La mortalité globale a été de 11 %. Aux Pays-Bas, l’épidémie a initialement concerné la ville d’Utrecht, avant de s’étendre à 11 hôpitaux dans des villes différentes. La mortalité est de 20 %, directement liée au C. difficile dans un tiers des cas. La Belgique est le troisième pays d’Europe à avoir signalé une épidémie, principalement due au ribotype 027, avant d’être rejointe par le Nord de la France qui avait rapporté, en date du 1er septembre 2006, 266 cas (dont 143 provenaient de deux établissements de long séjour), avec une mortalité de 27 %. ICAAC 2006 – D’après E.J. Kuijper et al., abstract K-348 actualisé

Actualités cliniques – Infections bactériennes émergentes Épidémie de Clostridium difficile NAP1/027 aux Pays-Bas Taux d’incidence dans 10 hôpitaux 23 Nombre d’hôpitaux 140 1 2 120 3 4 5 100 6 7 8 80 9 Nouveaux patients/10 000 admissions 10 60 40 20 Lors des épidémies de Clostridium difficile NAP 1/027 associated disease (CDAD) identifiées aux États-Unis et au Canada depuis mars 2003, la souche en cause était NAP1 (identifiée par PFGE), de ribotype 027 (identifiée par PCR), de toxinotype III. Ce ribotype 027 a été isolé aux Pays-Bas à l’été 2005. Un programme de surveillance continue institutionnelle nationale des épidémies de C. difficile 027 a été mis en place aux Pays-Bas. Outre l’isolement et le typage des souches (afin de monitorer ces épidémies), des recommandations pour le contrôle et le traitement des CDAD ont été émises (traitement des cas par vancomycine plutôt que métronidazole, isolement de tous les patients avec diarrhée jusqu’à réception de la recherche de toxine, isolement des CDAD, restriction de certaines classes d’antibiotiques dont les fluroquinolones). À la date du 15 mai 2006, 29 % des 442 isolats testés (17 institutions, 2 laboratoires) étaient de ribotype 027. Des épidémies à C. difficile ribotype 027 ont été identifiées dans 10 hôpitaux et une maison de retraite. Des cas isolés ont été rapportés dans 6 hôpitaux. Dans un hôpital, une seconde épidémie de CDAD est survenue, causée par une autre souche épidémique (017, toxine A négative). Le pic mensuel d’incidence des CDAD variait entre 30 pour 10 000 et 137 pour 10 000 admissions selon les hôpitaux. En période préépidémique, cette incidence variait entre 3 et 38 pour 10 000 admissions (figure). Août Sept. Oct. Nov. Déc. Mars Avril Mai Juin Août Sept. Oct. Nov. Déc. Mars Avril Janvier Février Juillet Janvier Février 2004 2005 2006 ICAAC 2006 – D’après D.W. Notermans et al., abstract K-1009 actualisé

Actualités cliniques – Infections bactériennes émergentes Épidémie de Clostridium difficile NAP1/027 aux Pays-Bas Facteurs de risque (1) 24 Étude cas-témoin groupe I : patients avec diarrhée et isolement de C. difficile (CDAD ; n = 45) groupe II : sujets contrôles, indemnes de diarrhée (n = 90) groupe III : sujets avec diarrhée, sans isolement de C. difficile (non-CDAD ; n = 109) Caractéristiques Facteurs CDAD Non-CDAD Témoins Âge ≥ 65 ans 82 % 62 % 60 % Sonde gastrique 23 % 8 % Antibiothérapie 93 % 50 % 47 % Céphalosporines 73 % 16 % 28 % Fluoroquinolones 28,9 % 11,9 % 15,7 % Durée d’hospitalisation 13,3 jours 5,4 jours 7,8 jours De récentes études ont discuté le rôle des inhibiteurs de la pompe à protons et des fluoroquinolones dans la genèse des CDAD. Leur rôle respectif dans les diarrhées associées à Clostridium difficile et dans les diarrhées d’autres causes reste cependant mal établi. Grâce au design de l’étude (2 groupes témoins : groupe contrôle – groupe témoin avec diarrhée d’autre cause), les auteurs ont identifié les FDR spécifiques de CDAD lors d’une épidémie de C. difficile NAP1/027 aux Pays-Bas. CDAD : Clostridium difficile NAP1/027 associated disease  diarrhée associée à C. difficile NAP1/027 Non-CDAD : diarrhée d’autres causes, non liée à C. difficile ICAAC 2006 - D’après N. Vaessen et al., abstract K-350 actualisé

1,04 par jour d’hospitalisation Actualités cliniques – Infections bactériennes émergentes Épidémie de Clostridium difficile NAP1/027 aux Pays-Bas Facteurs de risque (2) 25 Analyse multivariée Facteurs OR-CDAD Âge ≥ 65 ans 2,6 Sonde gastrique 3,6 Céphalosporines 5,7 Fluoroquinolones 15,3 Durée d’hospitalisation 1,04 par jour d’hospitalisation Modèle final de régression Facteurs OR-CDAD Absence d’antibiotique 1 Céphalosporines 7,8 Fluoroquinolones 28,8 Céphalosporines + fluoroquinolones 57,5 En analyse multivariée, les facteurs associés à Clostridium difficile NAP1/027 associated disease (CDAD) étaient un âge ≥ 65 ans (OR = 2,6), la présence d’une sonde naso-gastrique (SNG) [OR = 3,6], un traitement par céphalosporine (OR = 5,7) ou par fluoroquinolone (OR = 15,3), une durée d’hospitalisation prolongée (OR = 1,04 par jour d’hospitalisation). Dans cette étude, le modèle de régression logistique final montre que la prescription d’une fluoroquinolone est le facteur de risque indépendant majeur de développer une CDAD (OR = 28,8) ; ce risque est d’autant plus élevé qu’il existe une coprescription de céphalosporines. Les auteurs signalent que lors de cette épidémie, la suppression de la prescription de fluoroquinolones a permis de mettre fin à l’épidémie. ICAAC 2006 – D’après N. Vaessen et al., abstract K-350 actualisé

Doses définies journalières/100 admissions Actualités cliniques – Infections bactériennes émergentes Consommation d’antibiotiques dans les hôpitaux touchés par l’épidémie de Clostridium difficile NAP1/027 aux Pays-Bas 26 Moyenne nationale 2004 80 1 2 3 60 4 Doses définies journalières/100 admissions 5 40 6 7 8 20 9 Dans la plupart des hôpitaux (mais pas tous, cf. figure) concernés par les épidémies de Clostridium difficile ribotype 027, il n’existait pas de différence significative en termes de consommation d’antibiotiques (exprimée en doses définies journalières) pour les fluoroquinolones, les céphalosporines et la clindamycine, par rapport à la moyenne nationale de 2004 pour ces mêmes classes thérapeutiques. En particulier, il n’a pas été mis en évidence de surconsommation d’antibiotiques dans la plupart des établissements concernés. 10 1 5 10 1 5 10 1 5 10 Hôpitaux Fluoroquinolones Céphalosporines de 3e génération Clindamycine ICAAC 2006 - D’après D.W. Notermans et al., abstract K-1009 actualisé

Impact de l’acidité gastrique sur Clostridium difficile Actualités cliniques – Infections bactériennes émergentes Impact de l’acidité gastrique sur Clostridium difficile 27 7 6 5 4 Log10 cfu/ml 3 2 1 Il existe plusieurs études cas-témoins contradictoires en ce qui concerne le rôle des inhibiteurs de protèase comme facteur favorisant la survenue des colites à Clostridium difficile. Toutes ces études posent le problème de possibles facteurs confondants, ou d’un manque de puissance. Pourtant, il ne s’agit pas d’une question accessoire, car les IPP sont parmi les médicaments les plus prescrits dans le monde : au Québec, 50 % des patients hospitalisés en reçoivent au moins une fois, dans 50 % des cas sans raison valable. Jacques Pépin a présenté une étude fondamentale qui plaide fortement contre une association entre IPP et C. difficile : l’acidité gastrique ne semble avoir aucun impact sur C. difficile. Il n’y a donc pas de raison pour qu’un antiacide, même puissant, représente un surrisque… Temps 0 Après 1 h d’incubation dans du liquide gastrique Après 3 h d’incubation Klebsiella Candida Spores de Clostridium difficile ICAAC 2006 - D’après J. Pépin, communication orale 539

Colites pseudo-membraneuses fulminantes à Clostridium difficile Actualités cliniques – Infections bactériennes émergentes Colites pseudo-membraneuses fulminantes à Clostridium difficile 28 Étude rétrospective, 2003-2005 CHU Sherbrooke et hôpital Maisonneuve-Rosemont (Québec) 165 patients admis en réanimation pour une colite pseudo-membraneuse Mortalité à 30 jours 87/165 (53 %) 38 des 87 décès (44 %) dans les 48 heures suivant l’admission en réanimation Intérêt de la colectomie (cf. tableau, diapositive suivante) totale ou subtotale bénéfice plus net chez les patients en choc septique à réaliser précocement si indiquée (avant lactates > 5 mmol/l) La mortalité des colites à Clostridium difficile ribotype 027 est élevée (27 % au 1er septembre 2006 en France). Une partie de ces décès est directement attribuable au C. difficile, avec des tableaux de choc septique ou de colite fulminante. Le traitement de ces tableaux est mal codifié, notamment en ce qui concerne le traitement chirurgical « de sauvetage » (colectomie). Jacques Pépin a étudié 165 patients consécutifs admis en réanimation pour une colite fulminante à C. difficile. La mortalité de ces formes est très élevée (53 %) et précoce : 44 % des décès surviennent dans les 48 premières heures de réanimation. ICAAC 2006 - D’après J. Pépin, communication orale 539

Odds-ratio ajusté (IC95) Actualités cliniques – Infections bactériennes émergentes Colites pseudo-membraneuses fulminantes à Clostridium difficile - Facteurs associés au décès à 30 jours 29 Décès/total (%) Odds-ratio ajusté (IC95) Âge < 65 ans Âge > 75 ans 12/38 (32 %) 50/82 (61 %) 1,0 6,5 (1,6-26) Immunocompétent Immunodéprimé 51/116 (44 %) 36/49 (74 %) 7,9 (2,3-27) Sepsis Choc septique 26/72 (36 %) 61/39 (66 %) 3,4 (1,3-8,7) Leucocytose < 20 000/mm3 Leucocytose > 50 000/mm3 16/36 (44 %) 26/30 (87 %) 18,6 (3,7-95) Lactates < 2,1 mmol/l Lactates > 5 mmol/l 16/37 (43 %) 38/41 (93 %) 12,4 (2,4-64) Traitement médical Colectomie 74/127 (58 %) 13/38 (34 %) 0,22 (0,07-0,7) Les facteurs de risque de décès reflètent soit le terrain (âge, immunodépression), soit la sévérité de la colite (choc, leucocytose, hyperlactatémie). La réalisation de la colectomie est associée à une moindre mortalité, avec un bénéfice d’autant plus net que les patients présentent un choc septique à l’admission en réanimation. Selon l’auteur, lorsque la colectomie est envisagée, celle-ci doit être précoce et totale (ou subtotale). ICAAC 2006 - D’après J. Pépin, communication orale 539

Actualités cliniques – Infections bactériennes émergentes Effet de la décontamination des chambres à l’eau de Javel® sur la colonisation des surfaces par Clostridium difficile 30 Sommier Table de chevet Téléphone Sonnette Toilettes Poignée de porte Avant le ménage Ménage standard (eau de Javel®) Ménage renforcé 10 20 30 40 50 60 70 Taux de cultures positives Lors de l’épidémie de Clostridium difficile ribotype 027 au Québec, les auteurs de cette étude se sont posé la question de la persistance de C. difficile après une désinfection de la chambre à l’eau de Javel® lors de la sortie des patients infectés. Un lavage « standard » de la chambre par l’équipe paramédicale n’avait que peu d’effet sur la colonisation des surfaces. En revanche, un nettoyage « à fond », effectué de manière spécifique pour les patients infectés par le C. difficile, en laissant les surfaces sécher après application de l’eau de Javel®, permettait de diminuer très significativement le taux de positivité des cultures. À la suite de cette étude, du temps supplémentaire a été attribué aux équipes de ménage pour la désinfection des chambres. ICAAC 2006 - D’après J. Pépin, communication orale 539

Nombre de souches isolées à San Francisco Actualités cliniques – Infections bactériennes émergentes L’émergence de Staphylococcus aureus communautaire résistant à la méticilline (SARM)  aux États-Unis 31 1 400 1 200 Total SARM 1 000 SARM nosocomial Nombre de souches isolées à San Francisco 800 600 SARM - Établissements de long séjour 400 SARM communautaire 200 À San Francisco, le taux de résistance de Staphyloccocus aureus à la méticilline est passé de 7,2 % à 76,3 % au cours des dix dernières années dans certains centres. Le SARM communautaire (CA-SARM) est maintenant le premier pathogène identifié au niveau des infections de la peau et des tissus mous dans les services d’urgence des grandes villes américaines. Les complications sont multiples, parfois particulièrement sévères : abcès sous-cutanés étendus, myosites ou fasciites, pneumopathies nécrosantes. Le taux d’échec et le risque de rechute semblent plus élevés que pour les souches usuelles de S. aureus. 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 ICAAC 2006 - D’après F. Perdreau-Remington, communication orale 562

L’émergence de SARM en Europe du Nord Actualités cliniques – Infections bactériennes émergentes L’émergence de SARM en Europe du Nord 32 1 600 Suède 1 400 Finlande 1 200 Danemark 1 000 Norvège Islande 800 Nombre de souches 600 400 Si la « vieille » Europe reste relativement préservée, des communications de microépidémies isolées de SARM d’acquisition communautaire ou d’augmentation progressive de la prévalence de la résistance à la méticilline s’accumulent progressivement à partir de plusieurs pays européens, y compris dans les pays nordiques, pourtant peu concernés par le SARM jusqu’à récemment. 200 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 ICAAC 2006 - D’après C. Vandenbroucke-Grauls, communication orale 563

SARM communautaire en Europe Actualités cliniques – Infections bactériennes émergentes SARM communautaire en Europe 33 Distribution des isolats selon le phénotype et le pays d’isolement Pays SARM communautaire SARM nosocomial Staphyloccocus aureus sensible à la méticilline Total France 33 65 30 128 Allemagne 35 117 187 Italie 22 82 139 Espagne 42 62 29 133 Royaume-Uni 95 34 163 227 360 750 Distribution des isolats selon le phénotype et la date d’isolement Année SARM communautaire SARM nosocomial Staphyloccocus aureus sensible à la méticilline Total 1994 29 88 111 228 2003 1 15 17 2004 85 150 264 2005 112 107 22 241 227 360 163 750 En Europe, la prévalence de la leucocidine de Panton-Valentine (LPV) est inférieure à 10 %, alors qu’elle est plus élevée aux États-Unis. Le but de cette étude est de caractériser génotypiquement et phénotypiquement les isolats cliniques de Staphylococcus aureus en Europe afin de mieux définir les souches de SARM communautaires (CA-SARM). Sept cent cinquante isolats cliniques de S. aureus ont été rétrospectivement collectés en 1994 et de 2003 à 2005. Sur les 750 prélèvements avec relevance clinique (pneumopathies communautaires, infections cutanées ou des tissus mous), 587 étaient des SARM. Les CA-SARM représentaient 33,7 % (33/98) des SARM isolés en France et respectivement 23 %, 21,6 %, 40,4 % et 73,1 % des souches de SARM isolées en Allemagne, en Italie, en Espagne et au Royaume-Uni. Par ailleurs, le second tableau montre que la part des CA-SARM au sein des SARM a progressivement augmenté depuis 2003 (respectivement 24,8 %, 6 %, 36,2 % et 51,1 % en 1994, 2003, 2004 et 2005). ICAAC 2006 - D’après D.J Farrell et al., abstract C2-1133 actualisé

Actualités cliniques – Infections bactériennes émergentes Distribution des cassettes staphylococcal chromosome portant le gène mec en fonction des phénotypes 34 80 60 Nombre de souches 40 20 Dans cette étude, 85 % des souches de CA-SARM étaient porteuses d’un fragment génétique appelé staphylococcal cassette chromosome (SCC) mec IV et IVa au cours des deux périodes 1994 et 2003-2005. Il convient de préciser que la distribution des types de SCC mecA a considérablement changé entre les deux périodes : en particulier, le type II était absent en 1994, alors que sa prévalence atteignait plus de 20 % en 2003-2005. I Ia II III IIIa IV IVa Inconnu SARM nosocomial SARM communautaire ICAAC 2006 - D’après D.J Farrell et al., abstract C2-1133 actualisé

Actualités cliniques – Infections bactériennes émergentes Sensibilité à la méticilline des souches porteuses du gène de la leucocidine de Panton-Valentine 35 12 10 8 Nombre de souches 6 4 2 France Allemagne Italie Espagne Royaume-Uni CA-SASM 3 2 1 2 La prévalence globale de la leucocidine de Panton-Valentine (LPV) est de 3,1 % (23 isolats sur 750). Elle est de 6,6 % (15 isolats sur 227) dans le groupe des CA-SARM et de 0 % dans le groupe des SARM d’acquisition hospitalière. La distribution des souches LPV+ varie selon les pays. La majorité des CA-SARM LPV+ (10 sur 15, soit 75 %) est observée en Allemagne. CA-SARM 2 10 1 2 CA-SASM : Staphylococcus aureus communautaire sensible à la méticilline CA-SARM : Staphylococcus aureus communautaire résistant à la méticilline ICAAC 2006 - D’après D.J Farrell et al., abstract C2-1133 actualisé

Actualités cliniques – Infections bactériennes émergentes Toxine de Panton-Valentine et résistance à la méticilline des Staphylococcus aureus isolés des infections compliquées de la peau 36 300 250 200 200 150 Nombre de souches Nombre de souches 100 100 50 Résistant à l’oxacilline Sensible à l’oxacilline 0,12 0,25 0,5 1 2 À l’occasion d’une étude clinique multicentrique ayant porté sur des infections compliquées de la peau (784 patients), 461 souches de Staphylococcus aureus ont été étudiées, avec recherche par PCR : du gène de résistance à la méticilline (mecA) ; de la toxine de Panton-Valentine (PVL). Résultats  présence du gène mecA dans 36,8 % des souches et de PVL dans 47,7 % des souches. La présence de PVL est beaucoup plus fréquente chez les SARM (62,9 %) que chez les SASM (38,8 %), avec p < 0,001. CMI (mg/l) PVL + PVL - Résistant à l’oxacilline Sensible à l’oxacilline PVL = Panton-Valentine leucocidine ou toxine de Panton-Valentine ICAAC 2006 - D’après M.R. Jacobs et al., abstract K-772 actualisé

Actualités cliniques – Infections bactériennes émergentes Échecs du traitement des infections à SARM en fonction du site d’infection 37 80 60 Échec Nombre de patients Succès 40 20 ISO Cette étude rétrospective s’est intéressée aux échecs du traitement chez 215 patients du San Francisco General Hospital présentant une infection sévère à SARM. Globalement, 25 % des patients n’ont pas été guéris de leur infection par la première cure d’antibiotiques et ce, même lorsque que la durée d’administration du traitement était respectée. La vancomycine seule a été le traitement le plus fréquemment administré (74 %). Parmi les différents types d’infections, les infections osseuses ont été les plus difficiles à guérir, avec un taux de rechute de 46 %. En analyse multivariée, seules les ostéomyélites sont significativement (p < 0,001) associées à un risque de rechute. Arthrite Abcès Pneumonie Méningite Ostéomyélite Endocardite Bactériémie sans endocardite ISO : infections de site opératoire ICAAC 2006 - D’après J. Dombrowski et al., abstract K-786 actualisé

Actualités cliniques – Infections bactériennes émergentes Portage vaginal et rectal de SARM communautaire chez les femmes enceintes 38 353 femmes enceintes ambulatoires À l’occasion d’un dépistage systématique de colonisation à streptocoque B recherche portage vaginal et rectal (VR) de Staphylococcus aureus, SARM détermination de souches par PFGE, recherche du gène mec et de la leucocidine de Panton-Valentine Portage plus fréquent de juin à septembre que d’octobre à mars (14,5 % versus 6,9 % ; p = 0,026) Depuis 2004, des infections à Staphylococcus aureus communautaire résistant à la méticilline (CA-SARM) ont été décrites chez des enfants et adultes jeunes. Des abcès localisés à la partie inférieure du corps ont été observés, en l’absence de tout portage nasal, suggérant l’existence d’autres sites de portage. Dans cette étude, les auteurs ont évalué la prévalence du portage vaginal et rectal de S. aureus, SARM et CA-SARM chez des femmes enceintes, à l’occasion d’un prélèvement de dépistage d’une colonisation à streptocoque du groupe B. De juin 2005 à mars 2006, 39 des 353 prélèvements réalisés (11 %) étaient positifs à S. aureus. Parmi eux, on retrouve 7 SARM (18 %). Le portage de CA-SARM dans cette population était évalué à 2 %, plus élevé que dans des études antérieures. Ces 7 isolats correspondaient à la souche épidémique CA-SARM USA 300 (PFGE). Enfin, le portage de S. aureus était plus élevé de juin à septembre que d’octobre à mars (14,5 % versus 6,9 % ; p = 0,026). Les auteurs suggèrent que le portage vaginal et rectal de SARM pourrait être un réservoir d’infections endogènes à CA-SARM chez des sujets « sains » et une source potentielle d’infections périnatales à CA-SARM. L’intérêt de la population étudiée est une population jeune, en bonne santé, avec l’absence d’intervention spécifique ou de prélèvement supplémentaire, un prélèvement par patient, un nombre élevé de prélèvements. Portage vaginal ou rectal de SARM de profil communautaire = 2 % dans cette population Le portage vaginal et rectal de CA-SARM pourrait être un réservoir d’infections endogènes à SARM chez des sujets « sains » et une source potentielle d’infections périnatales ICAAC 2006 - D’après C. Farrow et al., abstract C2-605 actualisé

Actualités cliniques – Infections bactériennes émergentes Transmission materno-fœtale de Staphylococcus aureus Données françaises (1) 39 Étude rétrospective Cohorte de 2 379 enfants nés à la maternité de l’hôpital Bichat-Claude Bernard (Paris) en 2004 Critères d’inclusion > 1 prélèvement dans le mois précédant l’accouchement (mère) > 1 prélèvement le jour suivant la naissance (enfant) 1 139 couples mère-enfant inclus 299 césariennes (26,2 %) et 840 accouchements par voie basse Prévalence du portage de S. aureus 5,6 % chez la mère (64/1 139), dont 4 SARM 4,4 % chez le nouveau-né (50/1 139), dont 3 SARM Taux d’acquisition de S. aureus chez le nouveau-né 33 % en cas de colonisation maternelle 2,6 % en l’absence de colonisation maternelle ICAAC 2006 - D’après N. Bourgeois-Nicolaos et al., abstract K-1671 actualisé

Portage de S. aureus chez le nouveau-né (%) Actualités cliniques – Infections bactériennes émergentes Transmission materno-fœtale de Staphylococcus aureus Données françaises (2) 40 Portage néonatal en fonction du mode d’accouchement Portage maternel de S. aureus Portage de S. aureus chez le nouveau-né (%) Césariennne Voie basse Positif 16 % 43,6 % Négatif 1,1 % 3,2 % Portage néonatal en fonction du délai entre la colonisation maternelle et l’accouchement > J-30 J-30 Accouchement Dans cette étude, le portage de Staphylococcus aureus chez le nouveau-né à la naissance variait selon le mode de délivrance et le délai d’acquisition par rapport à la date d’accouchement. Ainsi, la transmission mère-nouveau-né du portage de S. aureus est de 16 % lors d’un accouchement par césarienne et de 43,6 % lors d’un accouchement par voie basse (p < 0,05). La colonisation du nouveau-né à la naissance était d’autant plus fréquente que la mère était colonisée à l’accouchement (53,3 % versus 38,8 % en cas de colonisation maternelle à J30 et 33,3 % en cas de colonisation antérieure à J30). Cependant, chez 58 % des nouveau-nés colonisés à la naissance, aucune colonisation maternelle antérieure n’est retrouvée. Dans cette étude, on retrouve un cas unique d’infection néonatale à S. aureus. 33,3 % 38,8 % 53,3 % ICAAC 2006 - D’après N. Bourgeois-Nicolaos et al., abstract K-1671 actualisé

Infections du site opératoire à CA-SARM (1) Actualités cliniques – Infections bactériennes émergentes Infections du site opératoire à CA-SARM (1) 41 Étude rétrospective : janvier 2004 à décembre 2005 900 lits But : déterminer la prévalence du CA-SARM dans les sites opératoires (ISO) à SARM Critères d’inclusion patients avec infection du site opératoire à SARM Critères d’exclusion patients ambulatoires Identification des souches de SARM PCR : SCC mecA PCR temps réel : LPV électrophorèse sur gel en champ pulsé (PFGE) Il s’agit d’une étude rétrospective menée de janvier 2004 à décembre 2005 visant à évaluer la prévalence des sites opératoires à SARM. Les souches ont été identifiées par PCR, PCR en temps réel et PFGE. SCC : staphylococcal cassette chromosome LPV : leucocidine de Panton-Valentine. ICAAC 2006 - D’après R.A. Kumar et al., abstract K-1673 actualisé

Infections du site opératoire à CA-SARM (2) Actualités cliniques – Infections bactériennes émergentes Infections du site opératoire à CA-SARM (2) 42 PFGE sur SCC mec type IV : 59 % des isolats  souche USA 300 PFGE sur SCC mec type II : 23 % des isolats  souche USA 800 CA-SARM = cause fréquente d’ISO dans cet hôpital. Dans cette étude, il a été mis en évidence deux clones épidémiques principaux dans les ISO à SARM. Le génotype USA 300 était le génotype prépondérant. Émergence du CA-SARM comme une cause importante d’ISO en secteur hospitalier (63 % des isolats testés = CA-SARM) ICAAC 2006 - D’après R.A. Kumar et al., abstract K-1673 actualisé

Actualités cliniques – Infections bactériennes émergentes Tigécycline versus vancomycine pour le traitement des infections compliquées à SARM 43 Étude de phase III multicentrique, randomisée (3:1) Patient hospitalisé pour une infection sévère à SARM (n = 156) La tigécycline (dose de charge 100 mg, puis 50 mg x 2/j) était comparée à la vancomycine (1 g x 2/j) Infections compliquées de la peau et des tissus mous (69,2 %) intra-abdominales (13,5 %) bactériémies (9,6 %) Taux de guérison chez les patients microbiologiquement évaluables 81,4 % sous tigécycline 83,9 % sous vancomycine La durée moyenne d’administration du traitement a été de 11,38 jours pour le bras tigécycline versus 13,13 jours pour le bras vancomycine. Concernant les effets indésirables, les nausées ont été significativement plus fréquentes dans le bras tigécycline (35,9 % versus 15,4 % dans le bras vancomycine ; p = 0,017), alors que l’élévation des transaminases hépatiques est plus élevée dans le bras vancomycine (7,7 % versus 0,9 % ; p = 0,049). Le taux d’arrêts de traitement en raison de la survenue d’un effet indésirable est faible dans les deux bras de l’étude : 6,8 % pour le bras tigécycline versus 5,1 % pour le bras vancomycine. ICAAC 2006 - D’après G. Dukart et al., abstract L-1213 actualisé

Actualités cliniques – Infections bactériennes émergentes 44 Les entérocoques résistants à la vancomycine s’installent progressivement en Europe Alors qu’il n’existait jusqu’ici que des cas sporadiques en Europe, des épidémies sont désormais régulièrement signalées dans des pays très différents (Pays-Bas, Royaume-Uni, Allemagne, Portugal, France). ICAAC 2006

Actualités cliniques – Infections bactériennes émergentes Taux de résistance des entérocoques à la vancomycine aux États-Unis, 1989-2003 (isolats cliniques : NNIS) 45 3e germe isolé des hémocultures 30 1res recommandations Réanimation Enquête américaine 20 Autres services Taux de résistance 10 Les entérocoques résistants à la vancomycine (VRE) règnent aux États-Unis depuis 15 ans malgré les multiples efforts déployés pour en diminuer la prévalence. Il s’agit du troisième germe isolé des hémocultures selon les études américaines les plus récentes, avec un taux particulièrement élevé de colonisation des patients dans les secteurs de soins intensifs, d’hématologie ou de dialyse. 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2003 ICAAC 2006 - D’après M. Hayden, communication orale 1273

Entérocoque résistant à la vancomycine Actualités cliniques – Infections bactériennes émergentes Entérocoque résistant à la vancomycine 46 Hôpital Nombre de cas Nombre d’infections Nombre de services A 133 49 24 B 126 3 15 C 57 11 2 Fréquence en augmentation en Europe (> 10 % dans certains pays) Complexe clonal 17 (CC17) plusieurs sous-types dont 3 principaux, ST-78, ST-117, ST-203 déterminants de virulence (esp, hyl) résistant à l’ampicilline et à la ciprofloxacine Situation en France portage dans la volaille 5,4 % en 1999 ; 0 % en 2004 3 épidémies totalisant environ 400 patients (cf. tableau) Au moins trois épidémies hospitalières ont été signalées en France (cf. tableau). Recommandations Surveiller le complexe clonal 17, plus virulent Mettre en place des mesures de contrôle dès le premier cas isolé ICAAC 2006 - D’après R. Leclerc, communication orale 1271

Actualités cliniques – Infections bactériennes émergentes Cas d’entérocoques résistants à la vancomycine notifiés en France, août 2001-septembre 2005 (INVS) 47 10 8 2001 2002 2003 2004 2005 6 Nombre de cas notifiés 4 2 Le nombre de cas d’entérocoques résistants à la vancomycine notifiés à l’Institut de Veille Sanitaire (INVS) a notablement augmenté depuis 2004. 01.08 01.10 01.12 02.02 02.04 02.06 02.08 02.10 02.12 03.02 03.04 03.06 03.08 03.10 03.12 04.02 04.04 04.06 04.08 04.10 04.12 05.02 05.04 05.06 05.08 Années/mois ICAAC 2006 - D’après R. Leclerc, communication orale 1271

Actualités cliniques – Infections communautaires 48 Évolution de la mortalité précoce des patients atteints de pneumopathies communautaires hospitalisés en Espagne au cours des dix dernières années 4 p = 0,005 3 Mortalité précoce (%) 2 1 La mortalité précoce était définie dans cette étude par les décès survenus dans les 48 heures suivant l’admission à l’hôpital. Sur un total de 2 457 patients consécutifs inclus dans cette étude, 2,3 % (n = 57) sont décédés dans les 48 heures, et la mortalité à 30 jours est de 7,65 %. Un pic de mortalité précoce a été observé en 1995 (4 %), puis a ensuite progressivement diminué jusqu’en 2005 (1,4 % ; p = 0,005). En analyse multivariée, les facteurs de risque de mortalité précoce (décès < 48 heures versus survie à 48 heures) sont une antibiothérapie initiale inadaptée (RR = 8,22) ; un choc septique (RR = 4,98) ; les troubles des fonctions cognitives (RR = 3,36) ; le caractère multilobaire de la pneumopathie (RR = 2,34). 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 ICAAC 2006 - D’après C. García-Vidal et al., abstract L-1456 actualisé

Actualités cliniques – Infections communautaires Tigécycline versus lévofloxacine dans le traitement des pneumopathies communautaires (1) - Méthodes 49 Compilation de 2 études de phase III multicentriques, randomisées, en double aveugle (n = 846 patients) Score de Fine II-IV 80,7 % (tigécycline) 74,4 % (lévofloxacine) Patients randomisés pour recevoir soit de la tigécycline i.v. 100 mg (dose de charge) puis 50 mg x 2/j soit de la lévofloxacine i.v. 500 mg ou 1 000 mg/j La durée moyenne d’administration du traitement a été de 10 jours environ dans les deux bras de l’étude Critère principal d’efficacité : guérison clinique chez les patients cliniquement évaluables (n = 574) en intention de traiter clinique modifiée (n = 846) Étude de non-infériorité. Comparaison de la tigécycline à la lévofloxacine dans le traitement des pneumopathies communautaires nécessitant un traitement antibiotique par voie intraveineuse, n’étant pas en réanimation au moment de la randomisation. ICAAC 2006 - D’après G. Dukart et al., abstract L-1450 actualisé

Hypothèse de non-infériorité démontrée (p < 0,001) Actualités cliniques – Infections communautaires Tigécycline versus lévofloxacine dans le traitement des pneumopathies communautaires (2) - Résultats 50 100 Guérison clinique Patients cliniquement évaluables (CE) 253/282 (89,7 %) pour TGC 252/292 (86,3 %) pour LEVO Intention de traiter modifiée (c-mITT) 319/394 (81 %) pour TGC 321/403 (79,7 %) pour LEVO 80 60 Pourcentage de réponses cliniques 40 20 TGC CE (n = 282) LEV CE (n = 292) TGC c-mITT (n = 394) LEV c-mITT (n = 403) Le taux de guérison clinique pour les 574 patients évalués entre 7 et 23 jours après l’arrêt du traitement (CE) est de 89,7 % dans le bras tigécycline et de 86,3 % dans le bras lévofloxacine (différence entre les deux bras 3,4 % ; IC95 [- 2,2-9,1]). En analyse c-mITT (846 patients), les taux de guérison sont respectivement de 81 % versus 79,7 % (différence entre les deux bras 1,3 % ; IC95 [- 4,5-7,1]). L’hypothèse de non-infériorité de la tigécycline est démontrée (p < 0,001). Guérison Indéterminé Échec TGC : tigécycline ; LEVO : lévofloxacine Hypothèse de non-infériorité démontrée (p < 0,001) ICAAC 2006 - D’après G. Dukart et al., abstract L-1450 actualisé

Actualités cliniques – Infections communautaires Tigécycline versus lévofloxacine dans le traitement des pneumopathies (3) - Effets indésirables 51 Effets Indésirables Tigécycline (%) Lévofloxacine (%) p Nausées 24,3 8,3 < 0,001 Vomissements 16 5,7 Douleurs abdominales 2,1 < 0,05 Leucocytose 4,5 1,7 Élévation ALAT 2,8 7,3 < 0,01 Élévation ASAT 2,6 6,9 Arrêt de traitement pour effets indésirables 6,1 NS Concernant les effets indésirables, les nausées ont été significativement plus fréquentes dans le bras tigécycline (24,3 % versus 8,3 % dans le bras lévofloxacine ; p < 0,001) ainsi que les vomissements (16 % versus 5,7 % dans le bras lévofloxacine ; p < 0,001). En revanche, l’élévation des transaminases hépatiques est plus élevée dans le bras lévofloxacine (ALAT : 7,3 % versus 2,8 % ; p < 0,01 ; ASAT : 6,9 % versus 2,6 % ; p < 0,01). Le taux d’arrêts de traitement en raison de la survenue d’effets indésirables est faible et la différence non significative dans les deux bras de l’étude : 6,1 % pour le bras tigécycline versus 8,3 % pour le bras lévofloxacine). ICAAC 2006 - D’après G. Dukart et al., abstract L-1450 actualisé

Actualités cliniques – Infections communautaires Le pied diabétique (1) 52 Étude italienne multicentrique observationnelle (2004-2006) Critères d’inclusion diabète âge > 18 ans infection requérant une antibiothérapie ambulatoire 271 patients inclus Nombre de patients inclus 271 Âge 66,6 ± 11,2 Sex-ratio (H/F) 1,6 (168 H – 62 %) Diabète type II 243 (89,7 %) Diabète > 5 ans 153 (56,5 %) Insulinothérapie 146 (53,4 %) Antidiabétiques oraux 87 (32,5 %) Autres traitements 38 (14,1 %) HbA1c (moyenne) 8,1 % ± 1,5 De janvier 2004 à décembre 2006, 271 adultes diabétiques, suivis dans dix centres italiens et présentant une infection du pied requérant un traitement antibiotique ambulatoire, ont été inclus. L’âge médian était de 66,6 ans (± 11,2 ans), le sex-ratio H/F de 1,6. Il s’agissait d’un diabète de type II dans 89,7 % des cas, évoluant depuis plus de 5 ans dans 56,5 % des cas ; 53,4 % des malades étaient sous insulinothérapie et 32,5 % sous antidiabétiques oraux. ICAAC 2006 - D’après S. Esposito et al., abstract K-1177 actualisé

Le pied diabétique (2) 53 Microbiologie Actualités cliniques – Infections communautaires Le pied diabétique (2) 53 Microbiologie Bactéries N Pourcentage Staphylococcus aureus 83 27,3 Pseudomonas sp 62 20,4 Entérobactéries 35 11,5 Autres Staphylococcus sp 24 7,9 Enterococcus sp 23 7,6 Streptococcus sp 21 6,9 Corynébactéries 4 1,3 Anaérobies 6 1,9 Autres bactéries à Gram+ Autres bactéries à Gram- Aucun 7 3,1 Forme clinique en fonction de la bactérie isolée Facteurs Forme sévère Forme modérée p Pseudomonas sp 41 (66,1 %) 21 (33,9 %) < 0,05 Staphylococcus aureus 43 (51,8 %) 40 (48,2 %) NS Polymicrobiens 52 (70,3 %) 22 (29,7 %) Monomicrobiens 101 (51,3 %) 96 (48,7 %) Les principales bactéries isolées étaient Staphylococcus aureus (27,3 %) et Pseudomonas sp (20,4 %). La proportion d’anaérobies isolés est plus faible que dans des études antérieures. Pseudomonas sp était plus souvent isolé en cas de forme sévère que modérée (66,1 % versus 33,9 % ; p < 0,05). Il n’existait pas de différence en termes de sévérité clinique en cas d’isolement de S. aureus (51,8 % versus 48,2 % ; p = NS). Un prélèvement plurimicrobien était associé à une forme clinique plus sévère (p < 0,05). Les trois principaux antibiotiques prescrits dans cette étude étaient, par ordre de fréquence, l’association pipéracilline-tazobactam, la lévofloxacine et l’association amoxicilline-acide clavulanique. L’administration parentérale représentait 54,5 % des prescriptions. L’évolution clinique était favorable dans 93,4 % des cas. On recensait 6,3 % d’effets indésirables. Les auteurs ont conclu à l’intérêt de l’association pipéracilline-tazobactam dans la prise en charge des infections du pied diabétique en raison du succès clinique et du faible taux d’effets indésirables. Cependant, il convient de remarquer qu’aucune donnée de résistance bactérienne n’est fournie dans cette étude. ICAAC 2006 - D’après S. Esposito et al., abstract K-1177 actualisé

Spondylodiscites infectieuses (1) Actualités cliniques – Infections communautaires Spondylodiscites infectieuses (1) 54 Étude prospective n = 58 spondylodiscites communautaires (COM) : n = 21 spondylodiscites nosocomiales postopératoires (POS) : n = 22 spondylodiscites nosocomiales sans contexte opératoire (NPO) : n = 15 COM (n = 21) POS (n = 22) NPOS (n = 15) TOT (n = 58) Âge 54,7 (23-81) 53,1 (18-81) 62 (23-97) 56,3 (18-97) M/F 16/5 11/11 9/6 36/22 Facteur favorisant Diabète 7 (24 %) - 1 (7 %) 8 (12 %) Immunosuppresseurs 1 (4 %) 5 (31 %) 13 (19 %) Cancer 3 (10 %) 3 (19 %) 7 (10 %) Autre Infection 10 (34 %) 2 (9 %) 10 (63 %) 22 (32 %) Traumatisme 2 (7 %) 6 (9 %) Neurochirurgie 22 (100 %) 24 (37 %) Autre chirurgie 5 (24 %) 10 (15 %) Consommation de drogue i.v. 3 (4 %) Les auteurs rapportent une étude prospective sur une période de 7 ans visant à évaluer les caractéristiques cliniques, radiologiques, microbiologiques, thérapeutiques et le devenir de 57 cas de spondylodiscite infectieuse. Trois groupes ont été distingués : les spondylodiscites communautaires, nosocomiales postopératoires et nosocomiales sans contexte opératoire. On recensait 36 hommes et 22 femmes. L’âge moyen était de 57,1 ans. Les facteurs favorisants sont listés dans le tableau de la diapositive. ICAAC 2006 - D’après C. D’Agostino et al., abstract K-1181 actualisé

Spondylodiscites infectieuses (2) Actualités cliniques – Infections communautaires 55 Spondylodiscites infectieuses (2) COM (n = 29) POS (n = 23) NPOS (n = 16) TOT (n = 68) SASM 9 (31 %) 3 (14 %) 4 (25 %) 16 (24 %) SARM 2 (7 %) 2 (13 %) 7 (10 %) SERM 2 (9 %) 1 (6 %) 5 (7 %) Streptococcus sp 5 (17 %) - 6 (9 %) Autres Gram+ 1 (3 %) 3 (4 %) Pseudomonas aeruginosa 4 (6 %) Pseudomonas non aeruginosa 1 (4 %) 2 (3 %) Autres Gram- Candida albicans Aspergillus fumigatus 1 (1 %) Stérile 7 (30 %) 3 (19 %) 19 (24 %) Les principales bactéries isolées étaient Staphylococcus aureus sensible à la méticilline, les SARM et les streptocoques. Staphylococcus epidermidis était la quatrième bactérie la plus fréquente dans ce travail. Les principaux examens réalisés pour le diagnostic étaient l’IRM (93 % des cas) et la TDM (27 % des cas). ICAAC 2006 - D’après C. D’Agostino et al., abstract K-1181 actualisé

Dexaméthasone et méningites bactériennes : suivi à long terme (1) Actualités cliniques – Infections communautaires Dexaméthasone et méningites bactériennes : suivi à long terme (1) 56 DXM (n = 46) Placebo (n = 41) Délai par rapport à la méningite (années) 8,3 8,2 Déficit neurologique focal 12 (26 %) 11 (27 %) Bonne récupération 43 (94 %) 37 (90 %) Les auteurs ont évalué les conséquences cognitives à long terme de la prescription de dexaméthasone (DXM) contemporaine de l’instauration de l’antibiothérapie à la phase aiguë des méningites bactériennes. Les patients étudiés sont ceux qui ont participé à l’étude ayant démontré l’intérêt de la DXM à la phase aiguë du traitement des méningites bactériennes en termes de réduction de mortalité (7 % versus 15 %). Les critères cognitifs évalués étaient les suivants : l’intelligence, la mémoire, les fonctions exécutives, l’attention, les tests psychomoteurs, le langage. La durée moyenne entre la survenue de la méningite et la réalisation des tests était de 99 mois. La proportion de patients avec des séquelles neurologiques ou une perte de l’ouïe était identique chez les sujets atteints de méningites traités par DXM ou par placebo à la phase aiguë. ICAAC 2006 - D’après M. Weisfelt et al., abstract L-1295 actualisé

Dexaméthasone et méningites bactériennes : suivi à long terme (2) Actualités cliniques – Infections communautaires Dexaméthasone et méningites bactériennes : suivi à long terme (2) 57 Facteurs étudiés Dexaméthasone versus placebo (p) Intelligence 0,06 Mémoire 0,15 Fonctions exécutives 0,08 Attention 0,68 Tests psychomoteurs 0,72 Langage 0,35 Pneumocoque (n = 38) Méningocoque (n = 49) p Déficit cognitif 13 (34 %) 4 (8 %) < 0,05 Il n’a pas été mis en évidence de différence statistiquement significative entre les deux groupes (dexaméthasone [DXM] versus placebo) en ce qui concerne les résultats des tests cognitifs. Un déficit cognitif était plus souvent noté en cas d’antécédent de méningite à pneumocoque que de méningite à méningocoque (p < 0,05). Le sous-groupe des sujets traités ou non par DXM n’est pas présenté (faible effectif). Conclusions La dexaméthasone n’a pas d’impact sur le risque de complications cognitives à long terme chez les patients survivants Les méningites à pneumocoque sont plus à risque de séquelles cognitives que les méningites à méningocoque ICAAC 2006 - D’après M. Weisfelt et al., abstract L-1295 actualisé

Programme éducationnel Actualités cliniques – Infections nosocomiales Éducation des soignants de réanimation à la prévention des pneumopathies acquises sous ventilateur (PAV) (1) 58 Épidémiologie des PAV première infection nosocomiale chez les patients ventilés lourdes conséquences antibiothérapie large spectre prolongation du séjour en réanimation surmortalité des mesures préventives d’efficacité prouvée, peu appliquées Programme éducationnel formation théorique obligatoire (3 heures de cours) support écrit rappels (affiches, écrans de veille) La prévention des pneumopathies acquises sous ventilateur (PAV) repose sur des mesures relativement simples, d’efficacité bien documentée, mais assez peu appliquées en pratique. Le service de réanimation médicale et des maladies infectieuses du CHU Bichat-Claude Bernard (Paris) a mis en route un programme d’éducation des soignants centré sur 12 mesures : la position semi-assise (tête surélevée à 45°), le maintien d’une pression adéquate du ballonnet, le lavage des mains, le port des gants et du tablier, la limitation des déconnexions du circuit de ventilation, la limitation des aspirations, la sonde oro-gastrique, la limitation de la distension gastrique, la lutte contre les extubations accidentelles, les précautions prises durant le transport des malades, lors de l’intubation, et les soins de bouche. ICAAC 2006 - D’après L. Bouadma et al., abstracts K-281 ; K-282 ; K-283, actualisés

Amélioration significative globale des connaissances Actualités cliniques – Infections nosocomiales Éducation des soignants de réanimation à la prévention des pneumopathies acquises sous ventilateur (PAV) (2) - Résultats 59 Amélioration significative globale des connaissances pour tous types de soignants (médecins, IDE, AS) durable (recul : 6 mois) Diminution de l’incidence des PAV 28 pour 1 000 journées sous ventilateur avant l’intervention 15,5 pour 1 000 journées sous ventilateur après (p < 0,05) Amélioration des pratiques respect de la position semi-assise (voir figures diapositive suivante) Les résultats, non définitifs, de cette étude sont encourageants : diminution significative de l’incidence des pneumopathies acquises sous ventilateur ; amélioration globale des connaissances vis-à-vis des items ciblés, avec quelques insuffisances (l’importance de la position semi-assise, du maintien d’une pression adéquate du ballonnet de la sonde d’intubation) ; amélioration des pratiques (cf. diapositive suivante). ICAAC 2006 - D’après L. Bouadma et al., abstracts K-281 ; K-282 ; K-283, actualisés

Actualités cliniques – Infections nosocomiales Éducation des soignants de réanimation à la prévention des pneumopathies acquises sous ventilateur (PAV) (3) - Résultats 60 Respect de la position semi-assise avant et après l’intervention Respect de la position semi-assise dans un service de réanimation du même hôpital (contrôle) p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 NS 100 100 NS p < 0,0001 80 80 60 60 Pourcentage Pourcentage 40 40 20 20 L’évaluation du respect de la position semi-assise des patients était effectuée six fois par jour, avec mesure de l’angle tête-corps. Selon les recommandations, la position était jugée adéquate si l’angle était supérieur à 30°. La même évaluation était effectuée parallèlement dans un service de réanimation chirurgical du même hôpital, dans lequel le programme éducationnel n’avait pas été mis en œuvre. Avant 1 mois après 6 mois après Avant 1 mois après 6 mois après Angle tête-tronc > 30° Angle tête-tronc < 30° ICAAC 2006 - D’après L. Bouadma et al., abstracts K-281 ; K-282 ; K-283, actualisés

Actualités cliniques – Infections nosocomiales Tous les bacilles à Gram négatif n’ont pas le même niveau d’exigence vis-à-vis des paramètres pharmacocinétiques 61 Études des corrélations entre le rapport ASC/CMI et l’éradication des bacilles à Gram négatif dans les pneumopathies Quatre catégories Escherichia coli, Alcaligenes, Citrobacter, Haemophilus ou Morganella succès microbiologique garanti si ASC/CMI > 125 Klebsiella, Proteus et Serratia sp quelques échecs : cible = ASC/CMI > 500 Pseudomonas et Enterobacter sp cible = ASC/CMI > 750 Acinetobacter et Stenotrophomonas sp CMI souvent trop élevées pour espérer des rapports ASC/CMI favorables échec microbiologique fréquent À partir de trois études ayant porté sur des pneumopathies bactériennes traitées par bêtalactamines ou fluoroquinolones, les auteurs ont regardé quels étaient les paramètres pharmacocinétiques prédictifs de succès microbiologique. Pour Escherichia coli, Alcaligenes, Citrobacter, Haemophilus ou Morganella sp, les rapports ASC/CMI > 125 assurent le succès. Pour Klebsiella, Proteus et Serratia sp, un rapport ASC/CMI > 500 est souhaitable. Pseudomonas sp ou Enterobacter sp nécessitent des rapports ASC/CMI bien plus élevés (> 750). Acinetobacter et Stenotrophomonas sp ont souvent des CMI trop élevées pour espérer obtenir un rapport ASC/CMI convenable, et ces bactéries ont tendance à persister même après guérison clinique. Ce travail valide une attitude déjà répandue en réanimation : face à certains bacilles à Gram négatif, les doses d’antibiotiques doivent être majorées si l’on veut espérer leur éradication. ICAAC 2006 - D’après S. Kiem et al., abstract K-1518 actualisé

Pneumopathies à bacilles à Gram négatif : impact de la multirésistance Actualités cliniques – Infections nosocomiales Pneumopathies à bacilles à Gram négatif : impact de la multirésistance 62 Étude rétrospective 129 patients de réanimation (83 hommes, 46 femmes) avec pneumopathies à bacilles à Gram négatif (BGN) Parmi eux, 41 pneumopathies à BGN multirésistants Risque relatif IC95 p APACHE II 1,093 [1,029-1,162] 0,004 BGN multi-R 4,628 [1,533-13,973] 0,007 Stenotrophomonas maltophilia Les pneumopathies à bacilles à Gram négatif (BGN) en réanimation sont associées à un risque élevé de mortalité. La prévalence des BGN multirésistants étant en augmentation, le but de cette étude est d’établir l’impact de la multirésistance sur le pronostic des pneumopathies sévères à BGN. La multirésistance est définie par la résistance à tous les antibiotiques, excepté les aminosides et les polymyxines. Il s’agit d’une étude rétrospective portant sur 129 malades avec une pneumopathie à BGN : 83 hommes et 46 femmes. L’âge moyen était de 63,8 ans, le score APACHE II de 20,8. Parmi les patients, 41 présentaient une pneumopathie à BGN multirésistants (31,8 %). Les risques relatifs (RR) de mortalité attribuable à l’infection sont colligés dans le tableau. Le caractère multirésistant du BGN a un impact sur la mortalité même après ajustement sur le score de gravité (APACHE II). Le délai d’éradication microbiologique était plus long en cas d’antibiothérapie empirique inadaptée (p = 0,031). ICAAC 2006 - D’après A.L. Kwa et al., abstract K-290 actualisé

Actualités cliniques – Infections nosocomiales Traitements des bactériémies à Staphylococcus aureus sur cathéter central – Faut-il traiter plus de 14 jours ? 63 50 46,9 45,9 38,6 40 Durée de traitement 30,6 30 27,4 < 14 jours Taux de guérison sans rechute à 6 semaines 20,4 14 jours 20 > 15 jours 10 Les auteurs de cette communication ont profité d’un essai randomisé ayant comparé la daptomycine au traitement de référence (vancomycine ou pénicilline M) dans les bactériémies à Staphylococcus aureus pour évaluer le succès thérapeutique des traitements des bactériémies liées à un cathéter central en fonction de la durée de traitement antibiotique intraveineux. Pour mémoire, dans cet essai publié récemment dans le New England Journal of Medicine, la daptomycine avait fait la preuve de sa non-infériorité par rapport au traitement de référence. Les principaux résultats de cette sous-étude (figure) indiquent que le taux d’échec est plus élevé chez les patients traités pendant une durée < 14 jours. Bactériémie à Staphylococcus aureus liée au cathéter i.v. p = 0,023* Bactériémie ou endocardite à Staphylococcus aureus sans cathéter i.v. p = < 0,001* * Test de Fischer < 14 versus > 14 jours ICAAC 2006 - D’après V. Fowler et al., abstract L-1204 actualisé

Actualités cliniques – Infections nosocomiales Infections à germes multirésistants en fonction du type d’organes transplantés 64 50 40 30 Autres Pourcentage d’infections Virales 20 Fongiques Bactériennes 10 Cette étude espagnole a évalué l’incidence des infections à germes multirésistants chez 4 171 patients ayant bénéficié d’une transplantation d’organe en 2004-2005. Les résultats montrent une incidence des infections bactériennes de 19,5 %, dont 10,2 % sont liées à des germes multirésistants. La figure montre la distribution des infections à germes multirésistants en fonction du type d’organe transplanté. Les germes en cause sont SARM (30,2 %), Acinetobacter baumannii résistant au carbapénème (29,8 %), Klebsiella oxytoca productrice de BLSE (15,4 %), Pseudomonas multirésistant (12,5 %) et Escherichia coli productrice de BLSE (9,2 %). Il n’a pas été établi de relation entre la durée d’hospitalisation et l’acquisition de résistances. La présence d’une infection à germes multirésistants est associée à une mortalité plus élevée (RR = 3,32 ; IC95 [1,58-7] ; p = 0,001). Cœur Rein Foie Poumon Pancréas ICAAC 2006 - D’après O. Len et al., abstract K-1425 actualisé

Bactériurie asymptomatique et transplantation rénale Actualités cliniques – Infections nosocomiales Bactériurie asymptomatique et transplantation rénale 65 Étude rétrospective (janvier 1999-septembre 2004) 196 transplantés rénaux (rein seul = 78 ; multi-organes = 22) - 57 % de femmes La prévalence des bactériuries asymptomatiques chez les transplantés est de 26 % à 79 % selon les études. On y retrouve essentiellement les bacilles à Gram négatif (43 %), principalement Escherichia coli (29 %), et les entérocoques (24 %). Les principaux facteurs de risque identifiés sont le sexe féminin, l’existence d’un reflux, l’azathioprine, un donneur décédé, le sondage. Dans cette étude, 285 épisodes de bactériuries asymptomatiques sont rapportés ; 73 sujets colonisés ont été traités pendant 3 à 15 jours. Il n’a pas été mis en évidence dans ce groupe d’infection urinaire secondaire. Dans le groupe non traité, on note la survenue de 5 infections urinaires secondaires, soit une incidence de 2,6 %. Ces infections sont survenues dans les 3 mois suivant la transplantation. Il s’agissait d’une infection urinaire haute dans 3 cas et basse dans 2 cas. Faible incidence des infections urinaires secondaires (2,6 %) à une colonisation non traitée Mais nécessité d’études prospectives pour confirmer ou infirmer ces résultats ICAAC 2006 - D’après E. Boffi el Amari et al., abstract L-1297 actualisé