THS et sein : quoi de neuf ? Dr Joëlle Desreux

Breast cancer risk post-WHI E+P Les progestatifs activeraient les cellules souches sans modifier leur prolifération, laissant aux oestrogènes leur effet prolifératif bien connu. Horwitz K. Mol Endocrinol 2008, 22 (12), 2743-50. Chlebowski, NEJM 2009, 360 (6), 573-87

La WHI aurait-elle sous-estimé les risques ? Influence du BMI Etude observationnelle prospective US : 97 786 femmes, 1992 – 2005, questionnaires tous les 2 ans. E seuls Canalaires Lobulaires BMI < 25 BMI 25 – 29 BMI ≥ 30 1,28 (1,03 – 1,6) 0,89 ( 0,71 – 1,11) 0,74 (0,52 - 1,05) 1,25 (0,81 – 1,94) 1,38 (0,83 – 2,27) 1,13 (0,59 – 2,16) E + P 2,10 (1,75 – 2,52) 1,54 (1,20 – 1,97) 1,69 (1,19 – 2,38) 2,04 (1,43 – 2,92) 2,56 (1,59 – 4,10) 1,79 (0,88 – 3,65) La WHI aurait-elle sous-estimé les risques ? Calle, Cancer 2009, 115, 936 – 45

Evaluation individuelle du risque induit par le THS Prescription individualisée du THS THS chez les femmes atteintes d’un cancer du sein

THS combiné depuis 3 ans : stop ou continue ? IBIS risk evaluator THS combiné depuis 3 ans : stop ou continue ? Arrêt immédiat Poursuite 10 ans

Métabolisme des oestrogènes par la voie des catéchols Yager & Davidson, N Engl J Med, 2006

SNP dans le métabolisme des oestrogènes et effets du THS Environs 900 cas et 900 contrôles, environs 50% ont utilisé un THS. Résultats décevants : le THS n’aurait d’influence que sur le génotype GSTP1 G/G en réduisant son avantage sur le risque de cancer du sein. Reding KW, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009; 18(5): 1461 – 67.

Polymorphisme génétique du RP et effets du THS. Variant PGR 331A : transcription préférentielle du PR-A sur le B  ↑ sensibilité aux progestatifs  E+P au long cours ↑ carcinomes canalaires infiltrants PR + A valider ! Rebbeck, Am J Epidemiol 2007; 166: 1392 - 1399.

Densité mammographique Densité BIRADS 4 vs BIRADS 1 : RR = 4 à 6 Mesures peu reproductibles Tissu fibreux, congénital Excès de densité lié au THS le plus souvent très faible (mais +++ pour une minorité de patientes) Pas de lien direct de cause à effet démontré avec le cancer Stopper le THS 2 mois avant une mammographie ne réduit la densité que de 1,5 % et n’améliore pas le taux de rappel.* A l’étude : structures de densité (stripyness) Une minorité de patientes réagit très fort au THS en terme de densité mammographique, pas de facteur prédictif démontré. *Buist, Ann Intern Med 2009, 150 (11): 752 – 65

Quel THS choisir ? Timing et durée Schémas Molécules Doses Voies d’administration Nouvelles molécules

Timing et durée WHI RCT + observ. Temps de latence réduit si THS débuté tôt (E3N : 2 à 3 ans d’utilisation suffisent pour les carcinomes lobulaires) Prentice RL. Am J Epidemiol 2009

E3N : durée du traitement Limitations : cohort study so prescription bias not excluded, statistical power insufficient for discriminating other progestins, no data about doses and regimens and data reported by patients and not doctors. p for homogeneity < 0.001 Fournier, Breast Cancer Res Treat, 2007

The value of observational and RCT trials « Randomised studies will almost always be necessary to show whether the hoped-for benefit of a medical intervention exists. Observational studies may better reflect the true harm in real-life prescribing than selected populations enrolled in randomised trials. The cardiovascular risk [linked to HRT] is real, and slightly stronger in older women, while the breast cancer risk is equally real, and is stronger in women closer to menopause. » Vandenbroucke JP, The Lancet, april 2009, 373, 1233 – 34.

Schémas et voies d’administration Cohorte finlandaise (1994-2005, 221 551 femmes utilisatrices de E2+P, 6211 cas) : Séquentiel mieux que continu : dose cumulative ? Apoptose ? Confrontation du registre national du cancer et de registre national des remboursements médicaux. Peu ou pas de biais de détection car 95% d’adhérence au mammotest, et pas d’autre système de dépistage disponible. Lyytinen, Obstet Gynecol 2009; 113: 65-73

Molécules : E3N Non users : 39 cases / 1000 / 10 years Estrogen + progesterone : 0.6 extra cases / 1000 / 10 y Estrogen + other progestins : 24 extra cases / 1000 / 10 y Limitations : cohort study so prescription bias not excluded, statistical power insufficient for discriminating other progestins, no data about doses and regimens and data reported by patients and not doctors. p for homogeneity < 0.001 Fournier, Breast Cancer Res Treat, 2007

Molécules : cohorte finlandaise Bcp de patientes ont switché du MPA au NETA suite à la WHI et car le NETA contrôle mieux les saignements. Pas de chance, le NETA est pire que le MPA pour le sein! NETA est pire que MPA. La dydrogestérone serait une exception ? Lyytinen, Obstet Gynecol 2009; 113: 65-73

LIFT study Breast cancer Stroke Cummings et al. NEJM 2008

Nouvelles molécules TSEC : SERM + oestrogènes Nouveaux SERM Estetrol SPRM

Mortalité par cancer du sein Mortalité à 15 ans d’un cancer RH + = cancer RH - Lyytinen, Obstet Gynecol 2009; 113: 65-73

Conclusions Confirmation de l’effet promoteur des associations E + P, plus puissant qu’on ne le pensait chez les femmes minces. Cet effet est plus rapide qu’on ne le pensait (2 à 3 ans), particulièrement chez les femmes récemment ménopausées et pour les carcinomes lobulaires. *Calle, Cancer 2009, 115, 936 – 45 Les E seuls ont un effet promoteur après plus de 10 ans d’utilisation*. Le sur-risque disparaît 2 ans après l’arrêt du THS. Données sur la mortalité pas encore matures Eviter MPA et NETA, plutôt choisir progestérone micronisée, dydrogestérone ou tibolone. Préférer les schémas séquentiels et les plus faibles doses possibles. Pas d’impact de la voie d’administration.

THS après un cancer du sein ATAC study

LIBERATE Etude prospective multicentrique randomisée placebo-contrôle en double insu de la tolérabilité et de la sécurité du LIVIAL chez les femmes ayant survécu à un cancer du sein. Kenemans et al. Lancet Oncol 2009

Breast cancer recurrence RR breast cancer recurrence = 1.4 (1.1 – 1.7) p = 0.001 Tibolone : 51 recurrences per 1000 women-years (15.2%) Placebo : 36 recurrences per 1000 women-years (10.7%)

Subgroup analysis : oestrogen receptors

Efficiency on QoL Hot flushes « Clinically meaningfull improvement of sexual behavior and sleep disorders (data not shown) »

Après cancer du sein THS et phyto-oestrogènes contre-indiqués dans les cancers hormono-dépendants. Oestrogènes vaginaux contre-indiqués particulièrement chez les patientes sous IA.