PLAN A- AINS et COXIBs B- ANTI-TNF BIOLOGIQUES C- COMPARAISON AVEC LES GC L. Moachon 16 mars 07 laurence.moachon@univ-paris5.fr

EFFETS INDESIRABLES DES AINS Tube digestif Système réno-cardio-vasculaire Coagulation Unité mère-enfant Défenses contre les processus infectieux Autres - asthme et autres réactions allergiques communes aux AINS - toxicité propre à certains AINS

Mécanisme général - inhibition des cyclooxygénases: irréversible pour l’AAS réversible pour les autres AINS - suppression de la synthèse des prostaglandines et Thromboxane A2 * vasodilatatrices : PGE2, thromboxane A2 * cytoprotectrices: PGE2, PGI2 * Thromboxane A2 Prostacycline (PGI2) Plaquettes Endothélium Agrégant plaquettaire Anti-agrégant

Particularités au niveau digestif ACTIONS LOCALE ET SYSTEMIQUE * toxicité directe des AINS pour les muqueuses * dim du débit sanguin muqueux par dim des PG VD, * suppression de l’effet cytoprotecteur propre des PG, * rupture de la barrière et rétrodiffusion des ions H+, réaction inflammatoire locale

Particularités au niveau digestif (suite) Inhibition, par les AINS, du rétrocontrôle négatif de la PGE2 sur la production de TNFa Paradoxe d’une action pro-inflammatoire des AINS via l’augmentation (possible) du TNFa Tox digestive haute: acidité gastrique, à jeun Tox digestive basse (sauf AAS ?): postprandial, inflammation préexistante

Particularités au niveau rénovasculaire INSUFFISANCE RENALE FONCTIONNELE due à une augmentation de la vasoconstriction : dimin du débit de Fg Sujets à risque : âgés ou ayant une atteinte rénale sous-jacente cf Suppression des PG (dont PGE2) protectrices, vasodilatatrices jusqu’à 30% des patients, ayant une atteinte rénale préexistante

Particularités au niveau rénovasculaire (suite) RETENTION HYDROSODEE jusqu’à 25 % des patients; habituellement transitoire. PA augmentée et diminution des effets des antiHTA, (bêtabloquants et IEC); prise de poids; œdème; IC congestive. HYPERKALIEMIE NEPHROPATHIE INTERSTITIELLE

EFFETS INDESIRABLES SUR LE FOETUS COXs impliquées dans le développement fœtal, dans l’organogénèse rénale, et dans le maintien du canal artériel ouvert pendant la vie fœtale Risque d’oligamnios, de fermeture partielle ou complète du CA, et de mort in utero avec les inhibiteurs de COXs CI absolue des AINS, sélectifs ou non, les 4 derniers mois de la grossesse, soit à partir du début du 6ème mois. même pour une administration ponctuelle

Développement des inhibiteurs sélectifs de la COX2 COXIBs AINS classiques ACIDE ARACHIDONIQUE COX1 COX2 Enzyme constitutive Estomac, plaquettes, rein Enzyme inductible par cytokines inflammatoires, endotoxine, mitogènes PROSTANOIDES PHYSIOLOGIE Protection muqueuse digestive, Fonctions rénales, PHYSIOPATHOLOGIE Réaction inflammatoire Processus carcinologique

Intérêts potentiels des COXIBS ?

Premiers COXIBS développés DCI Spécialité Date AMM Indication Posologie Particularité Mesure prise ROFECOXIB VIOXX (MSD) 1999 Symptômes de l’arthrose 12,5 à 25 mg/j PO Retrait du marché en sept 2004 CELECOXIB CELEBREX (Pfizer) 2000 et de la PR 200 à 400 mg/j Sulfamide

Autres COXIBS ayant obtenu une AMM DCI Spécialité Date AMM Indication Posologie Particularité Mesure prise PARECOXIB DYNASTAT (Pfizer) 2002 TT court Douleurs post-opératoires 20 à 80 mg/j IV, IM Sulfamide Précurseur du valde En attente VALDECOXIB BEXTRA 2003 TT douleurs post-opératoires 20 à 40 mg/j PO Sulfamide Avril 2005 Suspendu USA,Europ ETORICOXIB 2001 (UK) Arthrose, PR, crise goutte LUMIRA-COXIB Arthrose, douleurs aiguës (dentaire, postchir,dysM)

C ELECOXIB Silverstein et al L ONG-TERM JAMA 2000 A RTHRITIS S AFETY S TUDY OBJECTIF : si le célécoxib est associé à moins d’EI PATIENTS: arthrose ou PR; AAS à faible dose autorisée TRAITEMENT: ibuprofène 800 mg x 3/ j n = 1985 diclofénac 75 mg x 2 / j n = 1996 célécoxib 400 mg x 2 / j n = 3987 RESULTATS - à 6 mois, 1,5 à 2 fois moins d’ulcères et complications avec célécoxib, incidence de 2% célécoxib versus 3,5 % AINS bénéfice annulé chez les patients prenant de l’AAS (publié dans JAMA) - à 1 an (site FDA) pas de différence effets GI avec le diclofénac. Autant d’arrêt pour effets rénaux // tendance à plus d’effets cardiaques avec le célécoxib mais non significatif. Pas d’excès de mortalité - Foie et diclofénac rappel

A denoma Solomon et al P revention NEJM 17 mars 2005 With C elecoxib OBJECTIFS : efficacité et tolérance du célécoxib dans la prévention des adénomes colorectaux PATIENTS : ayant eu une polypectomie Suivi 2,8 à 3,1 ans TRAITEMENT : randomisé, double aveugle célécoxib 200 x 2/j n = 685 célécoxib 400 x 2/j n = 671 placebo n = 679 RESULTATS incidence DC cause CV, IM, AVC, décompensation cardiaque 3,4 / 1000 patients année placebo (total décès n = 6) 7,8 / 1000 célécoxib 2 x 200 (total décès n =6 11,4 / 1000 célécoxib 2 x 400 (total décès n = 9

G ASTROINTESTINAL Bombardier et al O UTCOMES NEJM 2000 R ESEARCH VI OXX G ASTROINTESTINAL Bombardier et al O UTCOMES NEJM 2000 R ESEARCH OBJECTIF: moindre fréquence des complications digestives hautes avec rofe PATIENTS: PR sans ATCD cardiaque récent – sans TT par AAS TRAITEMENT naproxen 500 mg x 2 / j n = 4029 rofécoxib 50 mg x 1 / j n = 4047 RESULTATS - efficacité similaire - incidence d’ulcères GD et leurs complications 2,1 / 100 patients année rofécoxib 4,5 / 100 naproxen - incidence des infarctus du myocarde 0,4 / 100 rofécoxib 0,1 / 100 naproxen - incidence des effets rénaux 1,2 rofécoxib versus 0,9 naproxen (NS)

A DENOMATOUS P OLYP Bresalier et al PR EVENTION NEJM 17 mars 05 O N V IOXX TRIAL OBJECTIF: prévention, à 3 ans, de la récidive d’adénome colorectal PATIENTS: ATCD d’adénome colorectal – AAS autorisé TRAITEMENT rofécoxib 25 mg x 1 /j n = 1287 (3059 pa) placebo n = 1299 (3327 pa) RESULTATS augmentation risque thrombo-embolique x 1,92 (46/3059 versus 26/3327) apparent à partir de 18 mois de TT risque x 9,6 si ATCD CV lié à athérosclérose versus 1,6 sans ATCD augmentation du risque d’insuff cardiaque, d’œdème pulmonaire, x 4,6 apparent à partir de 5 mois de TT augm PA systolique de 3,4 +/- 0,4 mm Hg rofécoxib versus 0,5 +/- 0,3 placebo

PARECOXIB - VALDECOXIB Nussmeier et al APRES CHIRURGIE CARDIAQUE NEJM 17 mars 2005 OBJECTIF : évaluer les EI du valdécoxib et son bioprécurseur, à visée antalgique, après pontage coronaire PATIENTS : opiacé autorisé – tous AAS 75 à 325 mg/j après le pontage - moyenne d’âge 62 ans TRAITEMENT parécoxib IV pdt 3 j puis valdécoxib PO pendant 7 j n = 555 placebo puis valdécoxib n = 556 placebo puis placebo n = 560 RESULTATS Evénements CV risque x 3,7 parécoxib + valdécoxib versus placebo Autres événements (reins, gastroduodénal, cicatrice) augmentation non statistiquement significative. cf remise en question de ces COXIBs dans cette indication, au moins chez les patients ayant des anomalies CV liées à l’athérosclérose.

Raisons de l’augmentation possible des complications cardiovasculaires des COXIBs INHIBITION DE LA SYNTHESE DE LA PGI2 endothéliale anti-agrégante vasodilatatrice inhibitrice de la prolifération des cellules m. lisses balance déplacée vers le TXA2, pro-agrégant plaq. AUGMENTATION DE LA PA effets rénaux : rétention hydrosodée vasoconstriction Inhibition de l’angiogénèse Déstabilisation de la plaque athéromateuse

ROFECOXIB vs CELECOXIB vs AINS BILAN DES DONNEES SUR EI des deux COXIBs Celecoxib: bénéfice digestif non établi risque cardiovasculaire et rénal + / - Interprétation: profil plus proche des AINS classiques ? Rofécoxib : bénéfice digestif possible risques thromboemboliques + rétention hydrosodée et ses conséquences + Interprétation : profil plus spécifiquement antiCOX2 ? Intérêt en cancérologie ?

Deux autres points Réactions cutanées graves avec les coxibs - en particulier ceux ayant une structure sulfamidique, célécoxib, parécoxib, valdécoxib Risque thrombo-embolique avec les AINS classiques ? - diclofénac (Voltarène) - dérivés propioniques : naproxène, ibuprofène - autres AINS ??? - acide acétylsalicylique

Décisions prises par les autorités réglementaires, depuis le retrait du Vioxx ?

CYTOKINES Immunité Inflammation Croissance cellulaire

ANTICYTOKINES BIOLOGIQUES: antiTNF Infliximab (Rémicade): AC monoclonal, IgG1, chimère Homme-Souris, antiTNFa 3 à 5 mg/kg/perf IV T1/2 d’élimination: 8 – 10 jours Indications: PR (+ méthotrexate), Crohn, SPA Adalimumab (Humira): AC monoclonal, IgG1, humanisé, antiTNFa 40 mg SC T1/2 d’élimination: de l’ordre de 2 semaines Indication: PR modérée à sévère (+ méthotrexate) Etanercept (Enbrel): récepteur soluble p75 du TNF, qui fixe le TNFa et le TNFb 2 x 25 mg /sem SC T ½ d’élimination de l’ordre de 3 jours Indications: PR, arthrite juvénile, SPA, rhumatisme psoriasique Autres récepteurs solubles du TNF: lenercept, onercept, pegsunercept

Cellule productrice proTNFa actif, transmembranaire TNFa soluble, monomère Après clivage par l’enzyme TACE TNFa soluble, trimère Trimère, fixé aux R p55 et p75 Cellule cible Du TNF soluble

EFFETS INDESIRABLES DES ANTI-TNF Réactions lors de la perfusion / au site d’injection Effets liés à la nature chimère Homme-Souris Auto-immunité facteur antinucléaires AC antiDNA lupus clinique Processus thrombo-emboliques, suspectés thromboses veineuses, accidents ischémiques myocardiques

Effets paradoxaux insuffisance cardiaque affections démyélinisantes, dont la SEP psoriasis uvéïte vascularites

Diminution des défenses anti-infectieuses Effets paradoxaux Diminution des défenses anti-infectieuses Diminution des défenses antitumorales ? Diminution du processus de cicatrisation ?? Effets hématologiques

Augmentation du risque d’infections graves Bactéries gram + sphère ORL, pneumopathies, arthrite septique, … mais sous déclarées, car diagnostic et TT courants Bactéries intracellulaires M tuberculosis: 50% sont des formes extrapulmonaires ou disséminées; réactivation d’une infection latente Et aussi: Listériose; Pneumocystose; Salmonellose; Histoplasmose; Autres agents infectieux candidose, infection à CMV, herpes moins fréquentes que chez les patients infectés par le VIH ??

Différences entre infliximab et étanercept d’après Dinarello CA, J Rheumatol, 2005 Incidence des infections granulomateuses I 239/100.000 E 74/100.000 Incidence de réactivation de tuberculose dans les 90 premiers j de TT: I 95/100.000 patients année E 11 / 100.000 Suppresion du TNF, normalement bénéfique pour l’hôte - bactéries non intracellulaires supprimées par les cellules phagocytaires, principalement le neutrophile - germes intramacrophagiques : rôle de l’interféron g et du NO, eux-mêmes inductibles par le TNF

Importance du TNFa membranaire TNFa membranaire= forme active, impliquée probablement dans la physiopathologie de la maladie de Crohn, et de la spondylarthrite ankylosante Infliximab fixé au TNF membranaire détruirait la cellule: - moins par lyse cellulaire médiée par le complément et/ou cytotoxicité AC dépendante - que par apoptose après activation de la caspase 3 - conséquence: perte de Ly CD4+ et CD8+ exprimant TNFa et IFNg, pouvant expliquer les infections granulomateuses Etanercept n’induirait pas l’apoptose de lymphocytes T CD4+ , et de façon plus générale ne lyserait pas les cellules exprimant le TNFa membranaire

Augmentation du risque carcinologique ? Lymphomes, hodgkiniens et non hodgkiniens Autres tumeurs hématopoïétiques Tumeurs solides ?

TOUS TYPES DE CANCERS ESSAIS CLINIQUES POUR LA PARTIE CONTROLEE fda 15/04/ 03 ADALIMUMAB PLACEBO Nbre de patients PR 1380 690 Nbre de cancers 19 2 Incidence 24/1000 5,4/1000 Liang, fda, mars 03 INFLIXIMAB PLACEBO Nbre de patients PR 1298 430 Nbre de cancers 15 1 Fréquence 12/1000 [9-14] 2/1000 [1-3] Liang, fda, mars 03 ETANERCEPT PLACEBO Nbre de patients 2502 921 Nbre de cancers 12 5 Fréquence 4,8/1000 5,4/1000

LYMPHOMES TOTAL ESSAIS CLINIQUES ADALIMUMAB - tous patients observés = 10 (attendus 1,8) SIR = 5,4 [2,6-10] INFLIXIMAB - tous patients observés = 6 (attendus 0,9) SIR = 6,4 [1,7-16,3] ETANERCEPT - tous patients observés = 9 (attendus 2,6) SIR = 3,5 [1,6-6,6] SIR: standardized incidence ratio Fleischmann, Expert Opinion 2004 ; fda 2003

COHORTE DE 18,572 PATIENTS PR Wolfe et Michaud, Arthritis Rheum juin 2004 LYMPHOMES SIR INCIDENCE Toutes les PR 1,9 0,99/1000 sans MTX ni antiTNF 1,0 0,56/1000 Tous antiTNF biol 2,9 1,4/1000 infliximab + etanercept 4,3 1,85/1000 MTX 1,7 (NS) 0,97/1000 Incidence lymphomes Population USA 0,18/1000 en patients-année France 0,12/1000 Suède 0,15/1000

DONNEES DE LA LITTERATURE LYMPHOMES COMMENTAIRES Formes particulièrement agressives, rapidement évolutives ex1: Adams 2004, évolution fulminante de 2 lymphomes T cutanés ex2: Ziakas, 2003: lymphome du manteau B, localisation moelle et tissus mous Délai de survenue peut être bref, dès deux semaines Rechute de lymphome après la 1ère perfusion chez 2 patients en rémission d’un lymphome Quelques cas de régression, au seul arrêt de l ’antiTNF Statut EBV rarement disponibles en cas de lymphome Positivation PCR EBV > 100 fois, chez 8/21 enfants recevant infliximab (sans lymphome)

FACTEURS POTENTIELLEMENT IMPLIQUES TNF = facteur de nécrose tumorale Propriété antiangiogénique Multiplication virale favorisée Immunosurveillance altérée, via d’autres cytokines ? Rôle de l’inflammation chronique dans la survenue de lymphomes Rôle des médicaments associés, immunosuppresseurs – propriétés différentielles selon l’immunosuppresseur ? Masquage des signes d’appel cliniques / biologiques d’un processus carcinologique ?

EN PRATIQUE Surveillance clinique et biologique des patients traités ++ CRP en contradiction avec la symptomatologie inflammatoire chronique LDH // Radio de thorax: pas seulement pour la tuberculose. Organiser les modalités de surveillance en ville, pour Humira et Enbrel. - Contre-indications à redéfinir ds le RCP ? En particulier antécédent de lymphome ou d’autres cancers ? - Indications plus prudentes ?? médicaments anti-inflammatoires / immunosuppresseurs risques en association à d’autres immunosuppresseurs ? de toute façon, ne jamais banaliser ces TTs, et ne les utiliser que dans les affections graves ou particulièrement invalidantes.

RCP - Mention du risque carcinologique HUMIRA adalimumab et REMICADE infliximab Précautions d ’emploi 2005 « On ne sait pas si l ’exposition…accroît le risque d’apparition de T. malignes et de troubles lymphoprolifératifs » «  le risque ...de développer des T. malignes ou des troubles LP est inconnu » 2006 « un risque de développer des lymphomes ou d’autres tumeurs malignes…ne peut être écarté » et mention pour le psoriasis 2007 Rémicade, tableau : LH, LNH ,lymphome hépatosplénique Humira, tableau : papillome cutané Effets indésirables 2005 « ….on ne sait pas si …. » et « …les taux et incidence ont été similaires à ceux attendus dans la population étudiée » 2006 Enumération du nbre de lymphomes et autres tumeurs pour Humira Idem pour Rémicade, mais en précisant le nombre observé (plus faible) dans le groupe placebo.

RCP - Mention du risque carcinologique Vidal 2006 ENBREL etanercept Effets indésirables:« divers cas de tumeurs malignes (incluant cancer du sein, du poumon, lymphome ont été également rapportés après commercialisation » Contre-indications des antiTNF : Aucune précisée à ce jour en relation avec les affections malignes

Similitudes et différences entre les effets indésirables des antiTNF et ceux des glucocorticoides Comparaison des mécanismes et niveaux d’action Intérêts des antiTNF EI communs cf propriétés anti-inflammatoires et immunosuppressives EI « spécifiques » aux antiTNF ? Avenir et avantages des antiTNF non biologiques ??