Monogest : une stratégie de PTME sans aucun analogue nucléosidique

Problématique Clef de l’efficacité du traitement ARV = contrôle CV La majorité des femmes sont traitées avant de commencer leur grossesse (60% en 2011), dont la plupart ont une CV indétectable (<50 cp/mL) Il existe des traitements sans inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse : données existantes sur monothérapie IP boostée en traitement de maintenance… Chez la femme enceinte : résultats de PRIMEVA ANRS 135

Monothérapie IP en maintenance : méta-analyse Mathis POne 2011

Projet d’essai « MONOGEST » Simplification thérapeutique pendant la grossesse par IP boostée sans nucléoside Essai randomisé de non-infériorité contre trithérapie initiale en ouvert Suivi de la charge virale avec adaptation possible Si CV maternelle indétectable : pas de perf d’AZT Pas d’AZT chez le NN prophylaxie néonatale par nevirapine

Objectifs Non-infériorité de la proportion de CV indétectable à l’accouchement (= critère de jugement principal) dans le groupe monothérapie par rapport au groupe trithérapie Objectifs secondaires Changements de traitement en cours de grossesse liée à efficacité/tolérance Transmission mère-enfant du VIH (échec de la prévention)... Tolérance biologique et clinique en cours de grossesse Issue de grossesse Tolérance biologique pour les enfants

Monogest : éligibilité Age gestationnel < 16 SA à l’inclusion Traitement en cours comportant 2 INTI, quelque soient les molécules (IP ou NNRTI ou Anti-intégrase) CV < 50 copies/ml depuis au moins 6 mois Succès virologique depuis au moins 6 mois, défini par CV < 50 copies/ml* * un blip avec 50>CV< 400 copies/ml n’est pas considéré comme un échec à condition de 2 contrôles successifs avec CV < 50

Facteurs de risque d’échec lors d’un allègement thérapeutique en IP mono ATCD d’échec virologique Durée courte de traitement efficace Atazanavir ARN-VIH1 ultrasensible ADN-VIH1 (réservoir)

Monogest : critères d’exclusion CV mal contrôlée > 50 copies/ml à l’inclusion ou > 400 copies/ml au cours des 6 derniers mois CD4 < 250/mm3 ou nadir des CD4 < 200/mm3 Résistance ou intolérance connue à lopi, daru ou rito Co-infection VHB traitée par nucleosidiques Notion de virus non quantifiable avec les techniques disponibles

Pour le nouveau-né : Névirapine pendant 4 semaines Schéma de Monogest Randomisation Monothérapie IP Trithérapie poursuivie Suivi mensuel CV prise en charge usuelle < 50 c/ml 50-400 c/ml > 400 c/ml contrôle < 50 c/ml > 50 c/ml Intensification / trithérapie Recommandations usuelles poursuite mono-IP pas de perfusion AZT randomisation (à 34 SA) pour NN Pour le nouveau-né : Névirapine pendant 4 semaines Névirapine AZT

Monogest : traitements de l’essai Groupe mono-IP lopinavir/ritonavir (LPV/r) 400/100 mg 2 fois/jour ou darunavir/ritonavir (DRV/r) 600/100 mg 2 fois/jour Groupe multithérapie Poursuite du traitement antérieur ou adaptation si besoin selon les recommandations Randomisation 1/1

Monogest : choix des traitements de l’essai lopinavir/ritonavir : expérience hors grossesse et chez la femme enceinte (PRIMEVA) darunavir/ritonavir (DRV/r) : privilégiée dans des recommandations hors grossesse pour meilleure tolérance digestive, mais moins étudiée lors de la grossesse Pas atazanavir car moins efficace en monothérapie

Prophylaxie néonatale Groupe monothérapie maternelle : Nevirapine durée 4 semaines (idem durée habituelle AZT) Posologie : 2 mg/kg/j pendant 2 semaines, puis 4 mg/kg/j 2) Groupe trithérapie maternelle : randomisation AZT standard 4 semaines vs nevirapine 4 semaines

Suivi dans le protocole Pas de prélèvements « compliqués » Suivi conforme à EPF (CO 01) usuel dans l’ensemble Sérothèque maternelle à l’inclusion : ARN VIH ultrasensible, ADN VIH Prélèvement cordon/mère à l’accouchement si possible Prévoir ou non de compléter par echo cardiaque des enfants (D Bonnet) + bilan phospho-calcique et créatininémie ?

Monogest : critères de jugement Contrôle de la charge virale < 50 copies/ml à l’accouchement (cf Primeva) Tolérance chez l’enfant : terme, anthropométrie, biologie usuelle EPF, évènements indésirables (EIG) Analyse principale per protocole et ITT (essai de non inferiorité )

Monogest : critères de jugement pour le volet postnatal Comparaison de la tolérance chez l’enfant : biologie usuelle EPF, évènements indésirables (EIG) entre les 3 groupes : IP-mono/NVP, trithérapie/NVP, trithérapie/AZT

Nombre de sujets nécessaires 120 à 150 sujets par groupe (soit 250 sujets environ)* Pour le critère de jugement CV contrôlée < 50 copies/ml * En reprenant les choix de Monet et Monoi, basés sur des différences en essai de non infériorité de 10 à 12%, avec des tests unilatéraux à 0,05 et une efficacité globale attendue de 90%, une analyse en per protocole et le switch considéré comme des échecs