Hémoglobinurie paroxystique nocturne Claudine CONTAMIN – 15 Nov. 2013

Définition Maladie rare, acquise, clonale et chronique HPN ou maladie de Marchiafava-Michel est liée à l’expansion clonale d’une ou plusieurs cellule(s) souche(s) hématopoïétique(s) porteuse(s) d’une mutation acquise du gène PIG-A (PhosphatidylInositol Glycane de classe A) PIG-A situé sur chromosome X impliqué dans synthèse GPI qui sert d’encrage à de nombreuse protéines membranaires (dont CD55 et CD59) essentielles dans la protection des cellules sanguines de la destruction par le système du complément. Mutation du gène limite ou empêche la synthèse du GPI—>déficit partiel ou total en CD55 et CD59—>sensibilité anormale à action lytique du complément—>hémolyse intravasculaire (caractéristique de la maladie)

Maladie rare, présentation clinique mal identifiée et très polymophe Maladie systémique qui peut toucher plusieurs organes Maladie clonale acquise au sein d’une moelle souvent hypoplasique Sensibilité anormale des cellules sanguines à l’action lytique du complément Forme classique: anémie hémolytique à test Coombs négatif

Epidémiologie Maladie rare: prévalence 16 cas/ million Fréquence identique chez hommes et femmes Age médian au moment du diagnostic: 33 ans Médiane de survie: 10 à 22 ans après le diagnostic Evolution souvent progressive et chronique, peut mettre en jeu le pronostic vital. Thromboses: principale cause de décès

Pathogénèse de l’HPN Mutation somatique acquise du géne PIG-A (Xp22) codant pour GPI Un certain nombre de protéines régulatrices (ou facteurs de protection) sont normalement fixées à la membranes des GR, leucocytes, plaquettes par l’intermédiaire du GPI: CD55 régule l’activité des C3 et C5 convertases CD59 empêche la formation du complexe d’attaque membranaire Dépourvues totalement ou partiellement de leur facteurs de protection, les C sanguines présentent une sensibilité accrue au complexe d’attaque membranaire. Hémolyse intravasculaire chronique

Un même patient peut présenter simultanément les 3 types de cellules Dépourvues des protéines protectrices CD55 et CD59 les cellules sanguines deviennent plus sensibles à l’activité lytique du complément L’hémolyse intra vasculaire chronique est au cœur de la morbi-mortalité

Physiopathologie de l’HPN Une hémolyse intravasculaire à l’origine de complications L’augmentation de l’hémoglobine libre plasmatique baisse biodisponibilité du NO Activation des plaquettes et C endothThromboses intravasculaires Dysrégulation du tonus des muscles lisses (dysphagie, douleurs abdo, troubles érection) Le mécanisme précis des thromboses reste inconnu. Les accidents thrombo-emboliques pourraient être expliquées par l’hémolyse et la libération à la surface des plaquettes de facteurs activateurs de la coagulation

Sémiologie de l’HPN Formes cliniques variées, symptomes non spécifiques  Errance diagnostique (en moyenne 2,5 à 3 ans) Symptômes à l’origine du diagnostic: Incidence Anémie(hémolytique à test Coombs négatif) 35% Hémoglobinurie 26% Syndrome hémorragique 18% Aplasie médullaire 13% Symptômes gastrointestinaux (dysphagie, douleurs) 20% Ictère (Budd Chiari) 9% Manifestations thrombo-emboliques 6% Infections 5% Signes neurologiques 4%

Sémiologie de l’HPN 1. L’hémolyse intra vasculaire: Anémie responsable d’asthénie, pâleur, dyspnée (90% des patients) Hémoglobinurie (urines foncées) nocturne (26% des patients) Ictère (9% des patients)

Thromboses Première cause de mortalité. 40% des patients présentent un événement thrombo-embolique (85% d’origine veineuse, localisation inhabituelle; 15% artérielle)

Insuffisance médullaire. Relation étroite entre aplasie et HPN Entre 40 et 50% des patients porteurs d’une aplasie médullaire développent une HPN. 18% des patients porteurs d’un Sd myéloprolifératif avec anémie réfractaire L’aplasie médullaire, myélodysplasie ou leucémie aigue complique fréquemment l’HPN Relation étroite entre aplasie médullaire et HPN Altération de la qualité de vie Fatigue chronique Douleurs abdominales Dysphagie Troubles de l’érection

Comment établir le diagnostic de l’HPN? Méthode de référence: Cytométrie en flux Utilise des Ac spécifiques des Ag ancrés par le GPI à la surface des C hématopoïétiques Diagnostic repose sur démonstration qu’une population de C sanguines est déficientes en au moins 2 molécules GPI dépendantes à sa surface(CD55/CD59 pour GR et CD16, CD66, CD24 pour PNN) Résultats exprimé en pourcentage de cellules négatives Evaluation du pourcentage relatif de C anormales permet de définir la taille du clone Diagnostic de certitude quand % de C déficitaire est > 5% La cytométrie de flux doit être réalisée sur monocytes, PNN et érythrocytes

La cytométrie de flux doit être réalisée sur au moins 2 lignées cellulaires dont les neutrophiles avec au moins 2 marqueurs différents

Suivi des patients HPN Suivi clinique régulier Suivi biologique: LDH marqueur pertinent de l’hémolyse Bilan radiologique si suspicion de thrombose sous jacente Diagnostic annuel par cytométrie de flux pour surveillance de la taille du clone HPN.

Traitement de HPN Eculizumab (Soliris*): premier traitement de HPN! (AMM depuis juin 2007) Ac monoclonal anti C5. Bloque le clivage en C5a+ C5b et donc empêche formation CAM. Absence CAM  inhibe hémolyse intravasculaire! Essai sur 195 patients (études Triumph et Shepherd) 600 mg / semaine pdt 4 semaines+ 900 mg 5ème semaine+ 900 mg tous 15 j (-> 54 mois) Réduction rapide et durable de l’hémolyse induite par le complément Amélioration de la qualité de vie Réduction besoins transfusionnels Réduction Tx événements thrombo-emboliques Principal EI: céphalées (44% cas) Augmentation risque inf / méningo -> vaccination obligatoire au moins 2 semaines avt début du ttt + antibioprophylaxie par PeniV