Syndrome des ovaires polykystiques Diagnostic et prise en charge hors fertilité Louis Marcellin

Maladie endocrinienne la plus fréquente chez la jeune femme en âge de procréer Première cause d’hyperandrogénisme et d’oligo-anovulation Présentation hétérogène, Composantes multiples Définition controversée Challenge clinique et scientifique Impact de santé publique

Hyper- androgènisme Oligo-anovulation Ovaires polykystiques

Torre A, J Gynecol Obstet Biol Reprod 2007;36:423-446 anovulation Diminution de la progesterone Hyper-insulinisme Inhibition de la synthèse de SHBG Augmentation de l’IGF1 intra-ovarien Acquisition inhadaptée de récepteurs à la LH Perturbation du mécanisme de dominance folliculaire Hyper-androgénie Entrée en croissance folliculaire Inhibition de l’apoptose de la granulosa Accumulation de petits follicules Hypersecretion d’androgènes Augmentation de LH/FSH Torre A, J Gynecol Obstet Biol Reprod 2007;36:423-446

Cause, facteur de risque Maladie hétérogène complexe Génétique axe hypothalamohypophysaire Ovaire Insulino-résistance 1332 jumelles monozygotes, Hollande Vink, J. Clin. Endocrinol. Metab., Jun 2006

Cause, facteur de risque Environnementale Obésité Excès pondéral majore les anomalies métaboliques et reproductives Prévalence chez les patientes atteinte du SOPK: 30 à 75% Azziz R, J Clin Endocrinol Metab 2004 400 patientes, prévalence 6,6% (NIH) 42% des patientes atteintes BMI>30

Définition NIH 1990: (tout les critères) - Hyperandrogénisme et/ou hyperandrogénémie - Oligo-anovulation Rotterdam 2003: (au moins 2 des critères) - signe clinique ou biochimique d’hyperandrogénisme - oligo-anovulation - ovaires polykystiques Androgen Excess Society 2006 : (tous les critères) - Hirsutime et ou hyperandrogénémie - oligo-anovulation et/ou ovaires polykystiques Exclusion de toute pathologie Barth JH, Clinical Endocrinol 2007

Diagnostics différentiels Syndrome de Cushing Bloc en 21-hydroxylase Hyper-prolactinemie Tumeur endocrinienne sécrétante Prise occulte d’androgène

Prévalence Selon la définition du NIH 6,5 à 8% des femmes en age de procréer Augmentation de la prévalence avec les critères de Rotterdam NIH Rotterdam PCOS 55% 91% X 1,5 Broekmans FJ BJOG 2006;113:1210-17 375 patientes présentant une oligo-amenhorrée et des signes d’hyper-androgénisme NIH Rotterdam PCOS 243 (64%) 345 (92%) 72 (20%) Belosi C Human Reprod 2006;21:3108-3115

1°) AU MOINS UN OVAIRE POLYKYSTIQUE ECHOGRAPHIQUE Diagnostic selon les critères de la conférence de consensus de Rotterdam (2003) 1°) AU MOINS UN OVAIRE POLYKYSTIQUE ECHOGRAPHIQUE > 12 follicules de 2 à 9 mm par ovaire et/ou volume ovarien > 10ml 2°) HYPER ANDROGENIE CLINIQUE ET/OU HYPERANDROGENEMIE Hirsutisme, alopécie, acnée Testostérone libre > 0,6ng/ml D4androstène-dione > 3ng/ml 3°) OLIGO-AMENHOREE < 8 cycles menstruels par an

Plusieurs phénotypes Norman RJ, Lancet 2007;370:685-97

Score de Ferriman Gallwey

Echographie Norman RJ, Lancet 2007;370:685-97

Bilan hormonal À J3, J5 après 10j traitement par progestatif Testostérone libre  17 OH Progestérone normale FSH N ou zone inférieure de la N LH  LH/FSH ≥ 2 Hyperprolactinémie possible(5-30%)

SOPK et syndrome métabolique Syndrome métabolique des OPK défini par l’association de 3 critères / 5: Tour de taille > 88 cm Triglycérides ≥ 1,50 g/L HDL-Choléstérol < 5 g/L TA ≥130/85 mmHg Glycémie à jeun: 1,10-1,26g/L Et glycémie 2h aprés charge: 1,40-1,99 g/L (Conférence de consensus de Rotterdam, 2003)

SOPK et syndrome métabolique 394 patientes, Exclusion de 26 (6,5%) diabètique Non diabétique Cohorte n=368 (93,5%) Adiposité androïde 80% HDLc < 0,5g/l 66% Triglycéride > 1,5g/l 32% TA > 130/85 21% Glycémie à jeun > 1,1g/l (intolérance au glucose) 5% Syndrome métabolique 33% Ehrmann DA, J Clin Endocrinol Metab 2006;91(1):48-53

Consensus de Rotterdam,2003: Bilan métabolique Si obésité, antécédent de diabète Glycémie à jeûn HDL-Cholésterol; LDL-Cholésterol;Triglycérides Consensus de Rotterdam,2003: Pas d’indication d’un test d’insulinorésistance pour le diagnostic de SOPK Les femmes obèses avec SOPK doivent bénéficier d’un dosage des glycémies à jeun et post charge Utilité du bilan métabolique chez les femmes non obèses non démontré

SOPK et HTA Dysfonctionnement de l’endothélium vasculaire Réduction de la compliance vasculaire Kelly CJ, J Clin Endocrinol Metab 2002;87(2):742-6 Hypertension PCOS (n=345) Population (n=8950) p 24-35 ans 3,8% 3,5% NS 35-44 ans 8,2% 4,6% <0,05 45-54 ans 28,1% 11,1% TOTAL 9% 5,9% Elting MW Human Reprod 2001

SOPK et athérosclérose l’hyperandrogénisme et l’insulinorésistance potentalisent le pouvoir athérogène des perturbations lipidiques Calcification des coronaires des patientes préménopausée atteinte du SOPK Christian RC, J Clin Endocrinol Metab 2003;88(6):2562-8

SOPK et syndrome d’apnée du sommeil Augmentation de la prévalence chez les patientes atteintes du SOPK Tasali E, J Clin Endocrinol Metab 2006;91(1):36-42

SOPK et cancer de l’endomètre Augmentation du risque d’hyperplasie ou de carcinome Lié à l’hyper sécrétion relative d’estrogène (hypoprogestéronémie / anovulation) 128 patientes (cancer endomètre) / 83 contrôles (pathologie bénigne) Age < 50 ans Cancer (n=16) Contrôle (n=22) p Prévalence PCOS 10 (66%) 6 (22%) 0,033 Pillay OC, Hum Reprod 2006;21(4)924-9

SOPK et reproduction Infertilité / anovulation: 70% Fausse couche : Hull MG, Gynecol Endocrinol 1987 Fausse couche : 30% après stimulation (10 à15 % population) Patientes présentant des FCS à répétition Cas n= 56 Témoin n= 11 SOPK 46 (82%) 2 (18%) Sagle BMJ 1988

SOPK et obstétrique Méta-analyse - 720 patientes Taux élevé de complications obstétricales Odds Ratio IC Diabète gestationnel 2,94 {1,70-5,08} HTA gravidique 3,67 {1,98-6,51} Prééclampsie 3,47 {1,95-6,17} Prématurité 1,75 {1,16-2,62} Mortalité périnatale 3,07 {1,03-9,21} Boomsma CM, Hum Reprod Update 2006

Pronostic SOPK Dyslipidémie Obésité Intolérance au glucose et diabète Cancer de l’endomètre Infertilité par anovulation Excès de fausse couche Complications obstétricales SOPK Atnérome et thrombophilie HTA Syndrome d’apnée du sommeil Torre A, J Gynecol Obstet Biol Reprod 2007;36:423-446

Prise en charge du SOPK Troubles métaboliques Manifestations cutanée Oligo-amènorrhée Infertilité

Perte de poids Réduction pondérale (2 à 5%) améliore le SOPK Amélioration de la sensibilité à l’insuline =>Baisse de l’insulinémie =>Pas d’effet potentialisant de l’insuline sur la synthèse ovarienne d’androgène induite par la LH Augmentation de la synthèse hépatique de SHBG => baisse de la testoterone libre circulante Normalisation du métabolisme des androgènes et des gonadotrophines Amélioration des manifestations cutanées de l’hyperandrogénisme Restauration de l’ovulation Régression de l’ancanthosis nigricans Amélioration du profil lipidique Norman RJ, Lancet 2007;370:685-97

Contraception estro-progestative Action Réduction de la sécrétion de LH Inhibition de la synthèse d’androgène Augmentation de la synthèse de SHGB hépatique, baisse de la testostérone libre Conséquence Réduction de l’hirsutisme, l'acné, alopécie Régularisation des cycles menstruels Effets nuisibles potentiels Résistance à l’insuline Intolérance au glucose Réactivité vasculaire Coagulation Cycléane, Varnoline, Mercilon Pas d’effet androgénique des progestatifs Jasmine Drospirenone: analogue de la spironolactone

Anti-androgènes Action Inhibiteur compétitif des récepteurs aux androgènes Effet progesterone like Baisse de la LH, augmentation de la clearance hépatique de la testostérone Conséquence Réduction de l’hirsutisme, l'acné, alopécie Effet tératogène potentiel Acétate de Cyprotérone (Androcure, Diane) Augmente IMC, insulinorésistance Spironolactone (Aldactone) Spotting, hypotension, hypokalièmie Flutamide (Eulexine) Hépatite

Andiabétiques oraux Action: Inhibition de la néoglucogénèse hépatique Augmentation de la sensibilité à l’insuline des tissus périphériques Réduction de l'absorption intestinale du glucose Baisse de l’insulinorésistance =>Baisse de l’insulinémie =>Pas d’effet potentialisant de l’insuline sur la synthèse ovarienne d’androgène induite par la LH =>reduction de la synthèse ovarienne d’androgène Augmentation de la synthèse hépatique de SHBG => baisse de la testostérone libre circulante Biguanide - Metformine (Glucophage) Thiazolidinedione - rosiglitazone, pioglitazone (Actos, Avandia)

Metformine Induction ovulation Regularisation des cycles OR: 3,88 (IC=2,25-6,69) Metformine vs placebo (Lord JM,Cochrane Database Syst Rev, 2003)

Metformine Manifestation cutanée de l’hyperandrogénisme Hirsutisme, Acnée Amélioration du score de Ferriman Gallwey après 6 mois Retour à la situation antérieure 3 mois après l’arrêt De Leo V, Endocr Rev, 2003, 24, 633–667.

Metformine Effets secondaires

Prise en charge SOPK REDUCTION DE LA CHARGE PONDERALE CONTRACEPTION OESTROPROGESTATIVE ANTI-ANDROGENE ANTIDIABETIQUES ORAUX SYNDROME METABOLIQUE TROUBLES CUTANES TROUBLES DU CYCLE ANOVULTION - INFERTILITE COMPLICATIONS à LONG TERME