Julia 28 ans « J’suis atypique…Help! » Amélie MARTEL Service de Réanimation Hôpital Louis Pasteur, Chartres Dr Kalfon

Antécédents : G1P0 Traitement habituel : aucun Mode de vie : d’origine angolaise, vit seule en banlieue parisienne, ne travaille pas. Pas de prise de toxique

Histoire de la maladie Elle consulte au SAU dans la nuit du 22/08/2013 pour une douleur épigastrique en barre alors qu’elle est enceinte de 34 SA+2jrs. L’examen retrouve: - HTA à 170/110mmHg, céphalées, - ROT vifs - ictère conjonctival - protéinurie : 4,86 g/L, créatinémie : 77μmol/L, - perturbations hépatiques: ASAT/ALAT 51/35, GGT 192, PAL 289 UI/L - thrombopénie 52 G/L, Hb 11,3 g/dL, LDH 539 UI/L =>Césarienne en urgence le 23/08 à 9h pour pré éclampsie sévère avec suspicion de HELLP syndrome En vacances chez un ami en eure et loire

Premières 24H en post partum Oligurie malgré remplissage et diurétiques avec insuffisance rénale aiguë (créatinine 168 μmol/L) Anasarque (ascite +++) Majoration de la cytolyse hépatique: ASAT/ALAT 570/239 UI/L Echographie abdominale: pas d’hématome sous capsulaire du foie, utérus rétracté, reins de taille normale, pas de DCPC, vessie vide, épanchement intra péritonéal de moyenne abondance et dans la loge de Morrisson => Admission en réanimation

En Réanimation Quelle est votre prise en charge ? Hb 7g/dL, réticulocytes 70 G/L Plaquettes 76 G/L Haptoglobine < 0,10 g/L, LDH 2801 UI/L , schizocytes +, ASAT/ALAT 207/75, γGT 118, PAL 133, Bili T 171µmol/L TP 75%, Albumine: 24g/l Quelle est votre prise en charge ?

En Réanimation Activité ADAMTS 13 demandée en urgence Antihypertenseurs IVSE, diurétiques Hémofiltration Transfusion de 3CG Ponction d’ascite (transsudat) 6

=> Est-ce bien un HELLP syndrome? J + 7 Persistance de l’insuffisance rénale aiguë anurique dialysée, de la thrombopénie (Plaq : 49G/L), de l’anémie (Hb : 3,7g/dL), normalisation de la cytolyse mais douleurs abdominales. TDM abdo-pelv IV + : pas d’épanchement péritonéal et petit hématome du grand droit connu, pas de saignement actif et épanchement péricardique modéré (non compressif à l’ETT) Activité ADAMTS 13 : 68 % Persistance de l’hémolyse 7 jours après la césarienne. => Est-ce bien un HELLP syndrome? Devant les dlrs abdo et la deglobulisation => TDM abdo permettant d’eliminer un saignement actif Quels sont vos hypothèses diagnostiques?

Micro angiopathie thrombotique (MAT) Association: anémie hemolytique mécanique + thrombopénie périphérique de consommation+ défaillance d’organe de sévérité variable Physiopath: micro thrombi qui obstuent la lumiere des capillaires et des artérioles de la microcirculation ADAMTS 13: 68% ( N: 50-150%)

Activité ADAMTS13 normale: SHU typique et atypique

Explorations du SHU atypique dosages: C3, C4, CH50, facteur H, facteur I, facteur B, auto anticorps anti facteur H étude de l’expression du MCP/CD46 à la surface des leucocytes séquençage des gènes de CFH, CFI, CFB, C3, MCP/CD46, thrombomoduline - gènes de fusion entre le facteur H et CFHR1 par PCR Anomalie des composants de la cascade (c3/CFB) =>gain de fonction (augmentation de l’affinité) Anomalies des régulateurs=>perte de fonction=> augmentation de l’activation du complément -mutation=> anomalie protéique dans seulement 30% des cas -HELPP sd il est recommandé de rechercher aussi les mutations de la voie du complément - SHU atypique + anomalies du métabolisme des cobalamines Déficit quantitatif ou fonctionnels

PHYSIOPATHOLOGIE DES MAT Ces mutations entrainent toutes une dysrégulation des voies alterne et commune du complément conduisant a des lésions endothéliales prédominant au niveau de la microcirculation rénale par dépots de fractions du cplt comme le C5a ou le CAM. Ces fractions activent l’endothélium et induisent a leur surface l’expression d’une gde qtité de facteur tissulaire qui active la voie exogène de l’hémostase. MAT en réanimation, P. Coppo, Réanimation 2011

On retient un SHU atypique =>Dosage C3-C4-CH50 : normaux =>Exploration de la voie alterne du complément Discussion d’échanges plasmatiques ou d’un traitement par Eculizumab (Soliris) => Avis du Centre de Référence des MAT qui propose en 1ère intention l’Ac monoclonal dirigé contre la fraction C5 du complément Vaccination antiméningococcique Antibiothérapie prophylactique par Oracilline AMM pour HPN Risque d’infection à germes encapsulés Article de mai 2013

Méthodologie Objectif de l’étude: efficacité de l’Eculizumab dans le SHU atypique sur une période de 26 semaines puis 64/62semaines. Etude prospective avec 2 essais incluant 37 patients présentant un SHU atypique: 1er essai: taux de plaquette <150G/L, hémolyse active, >4EP la semaine précédente, insuffisance rénale, ADAMTS 13 >5%. 2è essai: taux de plaquettes stable, >1EP/2sem, <3EP/sem, hémolyse active, insuffisance rénale, ADAMTS 13 >5%. Critères de jugement principaux: taux de plaquettes (1er essai), absence d’évènement de MAT (dialyse, EP, tx de plqt) (2èmeessai), normalisation des valeurs hématologiques. Critères de jugement secondaires: la fonction rénale, la qualité de vie, pharmacodynamie, pharmacocinétique.

Résultats C.M. Legendre et al., NEJM 2013; 368;23

Suite Julia HELLP ou SHU atypique?? Absence de mutation sur la voie du complément Remontée rapide des plaquettes après la première dose d’Eculizumab (SOLIRIS®) Arrêt des dialyses et de l’hémolyse à la 2ième dose d’Anticorps monoclonal anti C5 Pression artérielle équilibrée sous Loxen + Eupressyl per os. => arrêt du traitement par d’Eculizumab (SOLIRIS®) HELLP ou SHU atypique?? FIn du tableau de MAT apres 2 cures d’Eculizumab, soit par efficacité de l’eculizumab ds le cadre d’un shu atypique, soit c’est l’evolution d’un Hellp à distance de la césarienne et dans ce cas le soliris aurait permis de passer un cap. Si un nvel évenement de MAT survient à distance de la césarienne (baisse plqt; anémie)=> on pourra conclure a un shu atypique et dans ce cas l’éculizumab devra être repris. So Eculizumab=> « ni jamais, ni toujours » La grossesse induit de manière physiologique une activation de la voie du complément par le placenta Prédisposition avec anomalie du complément, qui aurait provoqué un tableau de Hellp sévère en fin de grossesse. IRenale:NTA, endothéliose HELLP: contexte de post partum CIVD, cytolyse hépatique

Merci de votre attention

Mots Clefs HELLP SHU MAT