Double autogreffe de CSP en première ligne ETUDE MULTICENTRIQUE RANDOMISEE CHEZ DES PATIENTS (<60 ANS) ATTEINTS DE MYELOME MULTIPLE Double autogreffe de CSP en première ligne versus Simple autogreffe suivie d’un traitement d’entretien par dexaméthasone et thalidomide 1) Dans ce bras, une 2 ème autogreffe ne sera pas systématique. Elle sera réalisée en cas de progression ou de résistance sous dexaméthasone-thalidomide, ou en cas de rechute à l’arrêt du traitement d’entretien. 2) Le début des inclusions des patients dans ce protocole est programmé à partir du 2 mai 2003

RATIONNEL I PHASE D’INDUCTION VAD: chimiothérapie classique Toxicité: grade 3-4 chez 35% des patients Taux de réponse (RC et RP): 55 à 65% Nécessite: voie veineuse + hospitalisation Impraticable en Tunisie en dehors des services d’hématologie

RATIONNEL I PHASE D’INDUCTION Nouveauté: dexaméthasone-thalidomide I. J Clin Oncol 2002; 20: 4319-4323 50 patients nouvellement diagnostiqués Age médian: 61 ans (33-78 ans) Thalidomide: 200 mg/jour Dexaméthasone: 40 mg/jour (cycles mensuels) (cycles impairs: J1-J4; J9-J12; J17-J20 et cycles pairs: J1-J4) 1) Dont la majorité présentait des facteurs connus pour leur mauvais pronostic: en effet 62% avaient un taux élevé de béta 2, et 36% un index de prolifération plasmocytaire supérieur à 1% 2) critères d’exclusion: Hb < 7 g/dL; plaquettes < 25000/mm3; et moins de 1000 neutrophiles/mm3. Un PS=4 , grossesse en cours ou le refus d’utiliser une contraception chez la femme en âge de procréer étaient également des critères d’exclusion 3) les 7 premiers patients avaient une augmentation progressive du thalidomide de 200 mg toutes les 2 semaines jusqu’à une dose maximale de 800 mg/jour. Devant l’apparition d’une toxicité cutanée de grade 3 chez deux patients, la dose a été fixée par la suite à 200 mg/jour

RATIONNEL I RESULTATS R complète + partielle: 64% des patients RC-RP et R minimes: 92% des patients Amélioration anémie: 18/47 patients Correction leucopénie: 5/7 patients Amélioration thrombopénie:6/11 patients Recueil CSP (après 4 cycles): 31/50 patients Autogreffe de CSP: 26/31 patients

RATIONNEL I TOXICITE 3 décès en cours de traitement Grade 3 et 4 : 32% des patients - Thrombose veineuse: 12% - Constipation: 8% - Cutanée: 6% - Dyspnée: 4% Pancréatite aiguë, embolie pulmonaire, infection

RATIONNEL I II. J CLIN ONCOL 2003; 21:16-19 40 patients nouvellement diagnostiqués Thalidomide: 100-400 mg/jour Dexaméthasone: 20 mg/m2 jour de J1-J4; J9-J12; J17-J20 (cycles mensuels) Association pendant au moins 3 mois Les patients avec une forte masse tumorale: calcémie corrigée > 3 mmol/l ou Hb < 8,5 g/dL étaient exclus.

RATIONNEL I RESULTATS R complète + partielle: 72% des patients Obtention de la rémission:0,7 mois (médiane)  86% des rémissions dans les 2 mois Recueil CSP: 21/40 patients Nombre médian de cytaphérèses: 2 Nombre médian de CD34: 7,7 x 106/kg 128 patients traités par VAD (avec les mêmes caractéristiques que les patients traités par dexa-thal): 3 décès , taux de réponse de 66% dont 13% de RC et une plus grande toxicité par rapport au traitement d’induction par dexaméthasone et thalidomide

RATIONNEL I TOXICITE Trois décès enregistrés Toxicité de grade 3: -Thrombose veineuse: 15% - Infections: 13% - Constipation: 1 patient 1) un décès en rapport avec une infection, un de cause inconnue après l’arrêt du thalidomide et un décès après une intervention neuro-chirurgicale 2) initialement les 24 premiers patients recevaient un AVK (coumadine à 1 mg/jour) à titre prophylactique, mais devant la fréquence élevée de complications thrombo-emboliques, les 16 patients suivants ont reçu de la coumadine à des doses thérapeutiques (INR entre 2 et 3)

RATIONNEL I CONCLUSION DEXAMETHASONE-THALIDOMIDE EN PHASE D’INDUCTION Traitement de choix, surtout dans le contexte tunisien Enjeu majeur: identification des patients à haut risque thrombotique

(IFM 90: NEJM 1996; MRC: ASH décembre 2002) RATIONNEL II PLACE DE L’AUTOGREFFE I. SUPERIORITE DE L’AUTOGREFFE SUR LA CHIMIOTHERAPIE CONVENTIONNELLE CHEZ LES SUJETS < 60 ANS (IFM 90: NEJM 1996; MRC: ASH décembre 2002) II. SUPERIORITE DE LA DOUBLE AUTOGREFFE SUR UNE SIMPLE AUTOGREFFE (résultats définitifs de l’IFM 94: ASH décembre 2002)

DEXAMETHASONE-THALIDOMIDE EN POST-AUTOGREFFE RATIONNEL III DEXAMETHASONE-THALIDOMIDE EN POST-AUTOGREFFE I. Annals of Oncology 2002; 13:1116-1119 21 patients en RP stable post-autogreffe Age médian: 54 ans (37-61) Thalidomide: 100-300 mg/jour Dexaméthasone: 20 mg/m2 jour de J1-J4; J9-J12; J17-J20 (cycles mensuels) Début: 7 mois post-autogreffe (4-20 mois) Durée du traitement: au moins 3 mois Stabilité du pic pendant au moins 4 mois

RATIONNEL III RESULTATS TOXICITE 12/21 patients: réponse > 90% 4/21 patients: rémission complète TOXICITE Pas de toxicité de grade 3 et 4 Aucun cas de thrombose veineuse Quand on connaît l’importance de l’obtention d’une rémission complète en post-autogreffe et son impact sur la survie, ces 20% de rémissions complètes supplémentaires obtenues sous dexaméthasone-thalidomide, sont très encourageants

RATIONNEL III CONCLUSION DEXAMETHASONE-THALIDOMIDE EN ENTRETIEN POST-AUTOGREFFE Bonne tolérance du traitement d’entretien But: prolonger la survie sans maladie Durée du traitement d’entretien ?

SCHEMA DU PROTOCOLE

CRITERES D’ELIGIBILITE Patients âgés de moins de 60 ans Myélome multiple (stades II,III,A,B) Patients non traités antérieurement Signature du consentement éclairé

CRITERES D’EXCLUSION Myélome multiple de stade I Performance status = 4; HIV positif Tare viscérale (pulmonaire, neuro) I. rénale chronique, non liée au myélome Créatininémie au diagnostic > 600 µmol/l Antécédents de cancer ou radiothérapie Maladie psychiatrique Refus d’une contraception Patients < 45 ans avec un donneur HLA

BILAN AU DIAGNOSTIC INSTITUT PASTEUR ß2 microglobuline Thrombophilie Dosage urinaire/24 H Maladie résiduelle SOUSSE Caryotype médullaire Bilan classique d’un myélome + Béta HCG plasmatique chez les femmes en âge de procréer

SURVEILLANCE Tous les mois: Pic monoclonal, excrétion urinaire/24H Hémogramme, bilan hépato-rénal, Ionogramme, calcémie, CRP Tous les 2 mois: ß-HCG plasmatique Tous les 4 mois: myélogramme Tous les 6 mois: bilan radiologique Consultation neurologique si besoin Doppler veineux au moindre doute

STATISTIQUES Objectif principal: survie globale Objectifs secondaires: EFS et TwiSTT 2 analyses intermédiaires et 1 finale alpha=5% et ß=20% augmentation de la survie de 20% dans B Effectif total: 184 patients Durée prévue de l’étude: 4,5 à 5 ans Analyses en « intention de traitement »

MODALITES PRATIQUES Prélèvements et acheminement: annexe XII Inclusion: faxer annexes Ia, Ib, Ic au CNGMO Numéro d’inclusion dans les 24 heures Ordonnances (annexe XI) pour les caisses Avant traitement: annexe X au patient Après chaque cure, faxer annexe Id Réponse: annexe XIII / Toxicité: annexes V,VI Retour au service d’origine: 1 an post-1ère auto

DIFFERENTS ACTEURS Etude approuvée par le comité d’éthique Services: hémato, rhumato, néphr, med I Collaboration avec: CNTS, IP Tunis, Institut de Neurologie, Cytogénétique Sousse, Institut National Santé Publique Ministère de la Santé Publique: indigents Aide précieuse: Pr Harousseau (Nantes)  Contrat entre ATGMO et Rapide-Poste