Une ostéoporose masculine CAS CLINIQUE I. Une ostéoporose masculine 1

Cas clinique I. 1 Monsieur Jacques C., 77 ans, se présente à votre consultation. Son médecin traitant a porté le diagnostic de fracture vertébrale (FV) de T11 et se soucie de sa prise en charge. Si les facteurs prédictifs de FV sont bien établis chez la femme, quels sont les facteurs prédictifs de FV morphométriques chez l’homme dans une étude présentée à l’ASBMR 2011 ? Âge IMC Antécédent de FV Antécédent de FNV Corticothérapie DMO en site lombaire ASBMR 2011

Cas clinique I. 2 Monsieur Jacques C., 77 ans, se présente à votre consultation. Son médecin traitant a porté le diagnostic de fracture vertébrale (FV) de T11 et se soucie de sa prise en charge. Si les facteurs prédictifs de FV sont bien établis chez la femme, quels sont les facteurs prédictifs de FV morphométriques chez l’homme dans une étude présentée à l’ASBMR 2011 ? Âge IMC Antécédent de FV Antécédent de FNV Corticothérapie DMO en site lombaire ASBMR 2011 3

Facteurs de risque de fracture vertébrale morphométrique chez l’homme Cas clinique I - Ostéoporose : risques Nouveaux constats 3 Facteurs de risque de fracture vertébrale morphométrique chez l’homme Fracture prévalente Absence de fracture prévalente Q4 (haut) Q3 Q2 Q1 (bas) Quartiles de DMO au rachis par DXA Risque de fracture 7,6 3,9 4,4 1,3 7,1 15,4 8,7 22,5 Risque de fracture par DMO DXA et fracture prévalente Les auteurs, à partir de la cohorte Mr OS américaine (hommes d’âge moyen 72,6 + 5,4 ans), ont examiné les facteurs prédictifs de fracture vertébrale (FV) incidente. Des radiographies faites en début d’étude puis lors du suivi ont été réalisées dans un échantillon d’hommes représentatifs (n = 2 034). On disposait également dans cet échantillon des DXA et des valeurs de DMO par QCT. Le statut fracturaire ou non était défini par une analyse semi-quantitative (SQ), une fracture incidente étant définie par une progression d’au moins un point sur l’échelle SQ. La durée moyenne de temps entre la radiographie initiale et les radiographies de suivi était de 4,7 ans. De multiples facteurs prédictifs potentiels ont été étudiés en début d’étude parmi lesquels l’âge, le poids, la taille, l’indice de masse corporelle, le tabagisme, l’usage de corticoïdes, les antécédents de fractures non vertébrales, les FV prévalentes avec score SQ > 2 ainsi que les données de DMO au rachis par DXA et QCT. Les variables étaient inclues dans des modèles de régression logistique multivariés si elles étaient significatives dans les modèles univariés. L’âge était inclu dans les modèles multivariés. Chez ces 2 034 hommes, 104 nouvelles FV ont été identifiées, représentant un taux d’incidence de 5,1 % sur les 4,7 années de suivi. En analyse univariée, pour le risque de FV incidente, l’odds-ratio (- 1 écart-type) de DMO surfacique au rachis est de 1,8 (p < 0,0001), l’odds-ratio pour la présence d’une FV prévalente est de 4,1 (p < 0,0001). Dans l’analyse ajustée pour l’âge et le centre d’étude, l’odds-ratio de DMO au rachis est de 1,6 (p < 0,0001) et de 3,3 (p < 0,0001) pour une fracture prévalente. Il s’agit de la première étude évaluant l’intérêt de la DMO par QCT dans la prédiction des nouvelles FV. Cependant, il s’agit d’une analyse préliminaire. De nouvelles analyses plus sophistiquées des données de QCT sont en cours… Le caractère prédictif d’une corticothérapie n’a pu être étudié dans ce travail ; seuls 3 % des patients recevant une corticothérapie. Chez l’homme, la DMO et le statut de fracture vertébrale prévalente sont des facteurs prédictifs indépendants de fractures vertébrales incidentes La DMO au rachis par DXA et par QCT sont des facteurs prédictifs aussi puissants l’un que l’autre, mais d’autres analyses par QCT sont en cours ASBMR 2011 - D’après Black D et al., États-Unis, abstr. 1241, actualisé 4

Cas clinique I. 4 Monsieur C. qui ne fume pas, ne boit pas… mais qui a joué au base-ball pendant 10 ans (au Paris Université Club) s’étonne de sa fragilité osseuse Concernant la relation activités sportives et fragilité osseuse, idées vraies, idées fausses : Chez l’adulte jeune, la pratique au long cours du football est associée à des paramètres plus élevés de densité, de géométrie et de microstructure sur les os porteurs que chez des sujets témoins non athlètes Chez l’adulte jeune, la pratique au long cours d’un sport en force est associée à des paramètres plus élevés de densité, de géométrie et de microstructure sur les os porteurs que chez des sujets témoins non athlètes Le base-ball pratiqué jeune pourrait être associé à la persistance de bénéfices à long terme sur la densité osseuse, la structure de l’os cortical et le moment polaire d’inertie de l’humérus dominant Au base-ball, seuls les pitchers (maniant la batte) et non les catcheurs (réceptionnant la balle) gardent un bénéfice osseux à long terme ASBMR 2011

Cas clinique I. 5 Monsieur C. qui ne fume pas, ne boit pas… mais qui a joué au base-ball pendant 10 ans (au Paris Université Club) s’étonne de sa fragilité osseuse Concernant la relation activités sportives et fragilité osseuse, idées vraies, idées fausses : Chez l’adulte jeune, la pratique au long cours du football est associée à des paramètres plus élevés de densité, de géométrie et de microstructure sur les os porteurs que chez des sujets témoins non athlètes Chez l’adulte jeune, la pratique au long cours d’un sport en force est associée à des paramètres plus élevés de densité, de géométrie et de microstructure sur les os porteurs que chez des sujets témoins non athlètes Le base-ball pratiqué jeune pourrait être associé à la persistance de bénéfices à long terme sur la densité osseuse, la structure de l’os cortical et le moment polaire d’inertie de l’humérus dominant Au base-ball, seuls les pitchers (maniant la batte) et non les catcheurs (réceptionnant la balle) gardent un bénéfice osseux à long terme ASBMR 2011

Cas clinique I - Ostéoporose : risques Nouveaux constats 6 Le sport pratiqué a une incidence sur les paramètres osseux des os porteurs du jeune adulte Moyennes et écarts-types des paramètres osseux selon le sport pratiqué Témoins (n = 177) Entraînement en force (n = 108) Football (n = 78) p ANOVA DMO surfacique DMO rachis (g/cm2) 1,21 + 0,13 1,23 + 0,14 1,36 + 0,15 (A, B) < 0,001 DMO col du fémur (g/cm2) 1,06 + 0,14 1,07 + 0,15 1,26 + 0,17 (A, B) DMO radius non dominant (g/cm2) 0,62 + 0,06 0,63 + 0,05 0,116 Diaphyse tibiale Aire de section transversale (mm2) 266 + 34 274 + 37 310 + 34 (A, B) Circonférence corticale périostéale (mm) 73,1 + 4,8 73,9 + 4,8 76,7 + 4,3 (A, B) Diaphyse radiale 41,4 + 3,1 42,2 + 2,8 42,7 + 2,8 (A) 0,002 Métaphyse tibiale Densité osseuse trabéculaire (mg/cm3) 212 + 31 211 + 31 243 + 28 (A, B) Nombre de travées (mm-1) 2,07 + 0,28 2,04 + 0,28 2,25 + 0,27 (A, B) Épaisseur des travées (µm) 85,8 + 11,1 86,8 + 12,3 90,8 + 11,0 (A) 0,006 Valeurs de p pour A versus témoin et B versus entraînement en force. Les lettres en majuscule représentent p < 0,01 et celles en gras p < 0,001 Dans cette étude transversale, les auteurs se sont intéressés aux effets de différents sports sur la densité, la géométrie et la microstructure des os porteurs de jeunes hommes. Les paramètres osseux de 186 athlètes âgés de 24 + 0,6 ans répartis en 3 groupes ont été mesurés par DXA, pQCT et HRpQCT. Le premier groupe était constitué de footballeurs, le deuxième groupe d’athlètes effectuant un entraînement en force (pour la plupart de l’haltérophilie), le troisième était constitué de sujets témoins non athlètes appariés pour l’âge. La force de préhension était mesurée par un dynamomètre hydraulique. Les différences entre groupes étaient évaluées par ANOVA suivie de tests post hoc de Bonferroni. Les athlètes pratiquaient leur activité physique plus de 3 heures par semaine et étaient engagés dans cette pratique depuis 5 ans en moyenne. L’âge, le poids, la taille et les apports calciques ne différaient pas entre les groupes. Les athlètes du groupe « entraînement en force » avaient, comparativement aux sujets témoins, une force de préhension et une masse maigre plus élevées respectivement de 53,2 + 9,2 Nm (moyenne + ET) versus 48,6 + 10,5 Nm (p < 0,01) et 59,4 + 5,9 kg versus 56,3 + 6,1 kg (p < 0,001). Cependant, les athlètes du groupe résistance en force ne se distinguaient pas des sujets témoins en termes de densité osseuse, de géométrie ou de microstructure (tableau). En revanche, les footballeurs avaient des os plus denses, une taille d’os cortical plus grande et un nombre de travées osseuses plus important que les sujets non athlètes et les athlètes du groupe travail en force (tableau). Les associations exercice en charge et densité, géométrie, microstructure des os porteurs chez l’adulte jeune sont spécifiques du type de sport pratiqué ASBMR 2011 - D’après Nilsson M et al., Suède, abstr. FR0026, actualisé 7

Spécificités de la pratique du base-ball (1) Cas clinique I - Ostéoporose : risques Nouveaux constats 7 Spécificités de la pratique du base-ball (1) Caractéristiques physiologiques de l’appareil locomoteur des anciens joueurs de base-ball Les contraintes appliquées unilatéralement à l’extrémité supérieure du bras développées lors des phases de lancer permettent d’utiliser les données morphométriques du bras controlatéral comme témoin interne Les différences observées dans les propriétés morphométriques à mi-diaphyse humérale entre le bras dominant et le bras non dominants sont très significatives Les fortes contraintes auxquelles sont soumis les joueurs de base-ball n’ont pas évoluées d’une génération de joueurs à l’autre ASBMR 2011 - D’après Roosa SM et al., États-Unis, abstr. 1104, actualisé 8

Masse osseuse corticale Moment d’inertie polaire Cas clinique I - Ostéoporose : risques Nouveaux constats 8 Chez l’homme, l’exercice physique pratiqué jeune est-il bénéfique à long terme ? (2) Masse osseuse corticale Périmètre périostéal Moment d’inertie polaire 20 35 30 10 -10 < 10 10-19 20-29 30-39 40-49 50+ * *p < 0,05 Effet de l’exercice (%) Années d’arrêt de la pratique sportive 5 15 10 < 10 10-19 20-29 30-39 40-49 50+ * *p < 0,05 Effet de l’exercice (%) Années d’arrêt de la pratique sportive 30 70 50 < 10 10-19 20-29 30-39 40-49 50+ * *p < 0,05 Effet de l’exercice (%) Années d’arrêt de la pratique sportive 60 40 20 10 Si l’exercice physique induit les gains osseux les plus importants pendant la croissance, la persistance de ces effets sur le squelette âgé n’est pas connue. Cette étude s’est intéressée à la persistance à long terme chez l’homme des gains structuraux et en résistance osseuse obtenus par la pratique du base-ball pendant les deuxième et troisième décennies de la vie. Les paramètres osseux de masse, densité et de macro-architecture étaient évalués par pQCT à la diaphyse humérale des bras dominants et non dominants chez 81 athlètes de la ligue professionnelle de base-ball américaine âgés de 31 à 85 ans comparés à 44 hommes témoins âgés de 30 à 86 ans. L’exercice physique augmente la résistance, la structure et la masse osseuse corticale. Les bénéfices en termes de masse sont perdus avec l’âge, mais 50 % des bénéfices structuraux et 30 % des bénéfices en résistance sont maintenus au long cours ASBMR 2011 - D’après Roosa SM et al., États-Unis, abstr. 1104, actualisé 9

De quels paramètres s’agit-il ? TNFa TNF-SR1 TNF-SR2 IL-10 IL-6 IL-6SR Cas clinique I. 9 Vous connaissez la relation associant des maladies inflammatoires chroniques comme la polyarthrite rhumatoïde, les MICI… avec les risques de fractures. Un collègue revenant du dernier congrès de l’ASBMR, vous précise que certains paramètres de l’inflammation pourraient, indépendamment de la DMO, être associés au risque de fracture vertébrale clinique De quels paramètres s’agit-il ? TNFa TNF-SR1 TNF-SR2 IL-10 IL-6 IL-6SR Adiponectine Hs-CRP ASBMR 2011

De quels paramètres s’agit-il ? TNFa TNF-SR1 TNF-SR2 IL-10 IL-6 IL-6SR Cas clinique I. 10 Vous connaissez la relation associant des maladies inflammatoires chroniques comme la polyarthrite rhumatoïde, les MICI… avec les risques de fractures. Un collègue revenant du dernier congrès de l’ASBMR, vous précise que certains paramètres de l’inflammation pourraient, indépendamment de la DMO, être associés au risque de fracture vertébrale clinique De quels paramètres s’agit-il ? TNFa TNF-SR1 TNF-SR2 IL-10 IL-6 IL-6SR Adiponectine Hs-CRP ASBMR 2011 11

Cas clinique I - Ostéoporose : risques Nouvelles approches 11 Marqueurs de l’inflammation et risque de fracture vertébrale et de hanche chez l’homme âgé Risques relatifs (IC95) pour les fractures vertébrales cliniques selon le quartile de cytokine Q1 Q2 Q3 Q4 p TNFa Réf. 1,52 (0,7-3,6) 2,25 (1,0-5,1) 2,33 (1,1-5,1) 0,004 TNF-SR1 0,87 (0,3-2,3) 3,66 (1,6-8,6) 4,35 (1,7-11,2) < 0,0001 TNF-SR2 0,76 (0,3-1,9) 2,46 (1,11-5,44) 4,02 (1,8-9,1) CRP 0,69 (0,3-1,5) 1,15 (0,6-2,4) 0,63 IL-6 1,37 (0,7-2,9) 1,52 (0,7-3,2) 1,94 (0,9-4,1) 0,037 IL-6SR 0,70 (0,3-1,5) 1,01 (0,5-2,1) 1,00 (0,5-2,00) 0,60 IL-10 0,50 (0,3-1,0) 0,33 (0,2-0,7) 0,26 (0,1-0,5) < 0,001 Les relations chez l’homme entre les fractures incidentes et les cytokines pro-inflammatoires sont peu connues. Dans ce travail, les auteurs ont testé l’hypothèse selon laquelle les hommes ayant les valeurs les plus élevées de cytokines circulantes en début d’étude auraient un plus grand risque de fracture. Dans la cohorte Mr OS (États-Unis), les cytokines ont été mesurées dans un échantillon aléatoire de 980 hommes et chez 538 hommes avec fractures incidentes, dont 98 fractures cliniques vertébrales et 97 fractures de hanche. Le suivi moyen a été de 7 ans. Les cytokines suivantes étaient mesurées : IL-6, TNFa, les récepteurs solubles (SR) de l’IL-6 et du TNFa (TNF-SR1 et TNF-SR2), la CRP haute sensibilité et une cytokine anti-inflammatoire, l’IL-10. Le risque de fracture non vertébrale, de hanche et de fracture vertébrale clinique était comparé en fonction des quartiles de cytokine (quartile 1 = référent) par les modèles de Cox. Dans l’analyse des modèles multivariés ajustés, le risque de fracture de hanche et de fracture vertébrale clinique augmentait avec les taux croissants de TNFa, TNF-SR1, TNF-SR2) et l’IL-6 (tableau). Les hommes du quartile le plus élevé des cytokines avaient un risque 1,9 à 4,35 plus élevé de fracture de hanche et de fracture vertébrale clinique que ceux du quartile de référence (tableau). Limites. Les cytokines étaient mesurées dans le sérum ; des taux plus élevés pourraient être identifiés dans le microenvironnement osseux. La demi-vie des cytokines circulantes dans le sérum est très courte, les récepteurs solubles sont plus stables. Dans l’étude Mr OS suédoise présentée au cours du congrès (abstr. 1021), les auteurs montrent également la valeur prédictive de la CRP à haute sensibilité ; celle-ci étant associée aux fractures vertébrales cliniques (HR : 1,73 ; IC95 : 1,20-2,48). Il semble que l’étendue des valeurs de CRP dans la cohorte suédoise ait permis de mieux identifier sa capacité prédictive. Les hommes ayant des marqueurs proinflammatoires plus élevés ont un risque plus élevé de fracture Les hommes avec le marqueur anti-inflammatoire (IL-10) le plus élevé ont un risque diminué de fracture vertébrale ASBMR 2011 - D’après Cauley J et al., États-Unis, abstr. 1019, actualisé 12

Cas clinique I - Ostéoporose : risques Nouvelles approches 12 Taux élevé d’adiponectine associé à une augmentation du risque fracturaire chez les hommes âgés : Mr OS Suède Pas de fractures (n = 849) Fractures (n = 150) p Moyenne (DS) Âge 75,2 + 3,2 75,5 + 3,2 0,039 IMC (kg/m²) 26,2 + 3,5 26,0 + 3,7 > 0,30 DMO hanche totale (g/cm²) 0,97 + 0,14 0,90 + 0,13 < 0,001 Santé générale (1-5) 2,0 + 0,8 2,2 + 0,8 0,0012 Masse maigre (kg) 59,5 + 6,7 57,9 + 6,7 0,0095 Adiponectine (µg/ml) 11,5 + 5,8 14,2 + 8,9 Insulinémie (µU/ml) 10,7 + 11,2 9,6 + 8,5 Glycémie (mM/l) 5,8 + 1,4 5,9 + 1,7 Ostéocalcine (µg/l) 26,7 + 13,6 27,9 + 11,5 0,28 Glucocorticoïdes (%) 1 2 Tabagisme actuel (%) 8 10 Antécédent de fracture personnel (%) 30 40 0,017 Antécédent de fracture hanche apparenté (%) 9 Diabétique (%) 11 13 0,23 999 hommes Suivi moyen : 5,2 ans Pour chaque augmentation d’une DS de l'adiponectine, le risque fracturaire augmente de 32 % GR = 1,32 ; IC95 : 1,15-1,52 L’objectif de cette étude était d’évaluer si un taux élevé d’adiponectine était associé à une augmentation du risque fracturaire chez les hommes âgés au sein de la cohorte suédoise Mr OS. La relation entre le taux d’adiponectine sérique initial et le risque ultérieur de fractures a été examinée chez 999 hommes. Le taux sérique d’adiponectine a été analysé par ELISA-kit (Linco Research, Missouri, États-Unis). Les hommes ont été suivis pendant 7,4 ans (moyenne : 5,2 ans). Au cours du suivi, 150 hommes ont eu une ou plusieurs fractures. Après analyse multivariée, l’âge, les antécédents fracturaires, la DMO de la hanche totale, et l'adiponectine étaient indépendamment associés à une élévation du risque fracturaire. Pour l'adiponectine, le risque fracturaire (après ajustement sur l’IMC, la DMO, l’ostéocalcine et l’insuline) était augmenté de 32 % pour chaque augmentation de la DS (gradient de risque [GR] = 1,32 ; IC95 : 1,15-1,52). Un taux élevé d’adiponectine est significativement associé à une augmentation du risque fracturaire chez les hommes âgés. ASBMR 2011 - D’après Johansson H et al., Suède, abstr. SA0378, actualisé 13

Alendronate de 67 % (IC95 : 30-84 ; p = 0,0016) Cas clinique I. 13 Présentée à l’ASBMR 2011, une étude multicentrique, randomisée, contrôlée versus placebo montre pour la première fois dans l’ostéoporose masculine que l’administration d’un bisphosphonate pendant 2 ans est associée à une réduction significative de la proportion d’hommes ayant une nouvelle fracture vertébrale morphométrique. La réduction significative du risque relatif de nouvelles fractures vertébrales obtenues après 2 ans de traitement est par : Alendronate de 67 % (IC95 : 30-84 ; p = 0,0016) Alendronate de 51 % (IC95 : 40-95 ; p = 0,02) Risédronate de 67 % (IC95 : 30-84 ; p = 0,0016) Risédronate de 51 % (IC95 : 40-95 ; p = 0,02) Acide zolédronique de 60 % (IC95 : 35-80 ; p = 0,01) Acide zolédronique de 67 % (IC95 : 30-84 ; p = 0,0016) ASBMR 2011

Alendronate de 67 % (IC95 : 30-84 ; p = 0,0016) Cas clinique I. 14 Présentée à l’ASBMR 2011, une étude multicentrique, randomisée, contrôlée versus placebo montre pour la première fois dans l’ostéoporose masculine que l’administration d’un bisphosphonate pendant 2 ans est associée à une réduction significative de la proportion d’hommes ayant une nouvelle fracture vertébrale morphométrique. La réduction significative du risque relatif de nouvelles fractures vertébrales obtenues après 2 ans de traitement est par : Alendronate de 67 % (IC95 : 30-84 ; p = 0,0016) Alendronate de 51 % (IC95 : 40-95 ; p = 0,02) Risédronate de 67 % (IC95 : 30-84 ; p = 0,0016) Risédronate de 51 % (IC95 : 40-95 ; p = 0,02) Acide zolédronique de 60 % (IC95 : 35-80 ; p = 0,01) Acide zolédronique de 67 % (IC95 : 30-84 ; p = 0,0016) ASBMR 2011 15

Cas clinique I. 15 Diminution de l’incidence des fractures vertébrales par l’acide zolédronique dans l’ostéoporose masculine Schéma de l’étude Étude de 24 mois, multicentrique, randomisée, en double aveugle contre placebo Traitement Perfusion annuelle soit de 5 mg d’acide zolédronique, soit de placebo Critères d’inclusion Hommes âgés de 50 à 85 ans ayant une ostéoporose primitive ou secondaire à un hypogonadisme DMO en T-score < -2,5 à la hanche totale, au col du fémur ou au rachis lombaire < -1,5 à la hanche totale ou au col du fémur, et 1 à 3 fractures vertébrales prévalentes minimes à modérées Critère de jugement principal Proportion de patients avec une nouvelle fracture vertébrale morphométrique à 24 mois Dans cette étude, 1 199 hommes âgés de 50 à 85 ans ayant une ostéoporose primitive ou secondaire à un hypogonadisme ont reçu aléatoirement une perfusion annuelle d’acide zolédronique ou un placebo. Tous les patients recevaient également 1 000-1 500 mg de calcium et 800-1 200 UI de vitamine D. ASBMR 2011 - D’après Boonen S et al., Belgique, abstr. 1066, actualisé

Acide zolédronique (n = 588) Placebo (n = 611) Cas clinique I - Autres traitements 16 Diminution de l’incidence des fractures vertébrales par l’acide zolédronique dans l’ostéoporose masculine Acide zolédronique (n = 588) Placebo (n = 611) RR : 0,33 (IC95 : 0,16-0,70) 67 % (IC95 : 30 % - 84 % p = 0,0016 6 RR : 0,32 (IC95 : 0,12-0,88) 4,9 (28/574) 5 68 % p = 0,0166 4 2,8 (16/574) Proportion de patients (%) 3 1,6 (9/553) 2 0,9 (5/553) 1 12 mois 24 mois Critère de jugement principal Les critères de jugement secondaire incluaient également les marqueurs du remodelage ainsi que la variation de taille et les données de tolérance. En début d’étude, 32,1 % des patients avaient au moins une fracture. La figure illustre la réduction significative du risque absolu de fracture dans le groupe traité par acide zolédronique (ZOL) par rapport au placebo. ZOL réduisait également de 63 % le risque de fracture vertébrale modérée à sévère par rapport au placebo. Dès 3 mois et sur toute la durée de l’étude, des valeurs plus basses du bCTX sérique et du P1NP étaient observées par rapport au placebo (p < 0,0001). Les hommes traités par ZOL avaient une moindre perte de taille (-2,34 mm versus -4,49 mm ; p = 0,002). L’incidence des événements indésirables sérieux était identique dans les 2 groupes (ZOL : 25,2 % ; placebo : 25,3 %). Chez les hommes ostéoporotiques, un traitement de 2 ans par une perfusion annuelle de 5 mg d’acide zolédronique réduit significativement le risque de fracture vertébrale ASBMR 2011 - D’après Boonen S et al., Belgique, abstr. 1066, actualisé 17

Cas clinique I. 17 Madame Bernadette C., l’épouse de votre patient, vous demande en fin de consultation des précisions sur la gravité des fractures de hanche chez l’homme âgé, son frère aîné ayant été récemment victime d’une telle fracture. Vous lui répondez que la fracture de hanche est une fracture sévère associée à une surmortalité, en particulier chez l’homme. Cette surmortalité peut persister après l’épisode fracturaire pendant : 3 ans 5 ans 7 ans 9 ans Au moins 10 ans ASBMR 2011

Cas clinique I. 18 Madame Bernadette C., l’épouse de votre patient, vous demande en fin de consultation des précisions sur la gravité des fractures de hanche chez l’homme âgé, son frère aîné ayant été récemment victime d’une telle fracture. Vous lui répondez que la fracture de hanche est une fracture sévère associée à une surmortalité, en particulier chez l’homme. Cette surmortalité peut persister après l’épisode fracturaire pendant : 3 ans 5 ans 7 ans 9 ans Au moins 10 ans ASBMR 2011 19

Durée de la surmortalité après une fracture de hanche chez l’homme Cas clinique I - Ostéoporose : risques Nouveaux constats 19 Durée de la surmortalité après une fracture de hanche chez l’homme Âge Cohorte Durée de la surmortalité (années) 50-64 ans 78-79 6 88-89 9 96-97 3 65-84 ans 15 11 > 10 > 85 ans 4 2 Variations séculaires de la durée de surmortalité chez l’homme 16 Périodes d’étude : 14 96/97 88/89 78/79 12 >10 10 Années 8 6 4 2 L’objectif de cette étude était d’estimer la durée de la surmortalité associée à la fracture de hanche et d’observer si celle-ci s’était modifiée au cours des dernières décennies. Trois périodes ont été étudiées : 1978-1979, 1988-1989, 1996-1997. Les données d’incidence de fracture de hanche et de mortalité (quelle qu’en soit la cause) issues des 3 cohortes publiées ont été analysées. Le taux de mortalité spécifique de l’âge et du sexe de la population générale d’Oslo (1978-2007) a servi de référence. Les courbes de survie attendues stratifiées pour le sexe et des tranches d’âge prédéfinies ont été estimées pour les 3 cohortes. Des courbes de Kaplan-Meier par intervalle de 5 ans ont été comparées aux courbes de survie attendues correspondantes. Les résultats pour la tranche d’âge 65 à 84,9 ans constituent environ deux tiers des fractures de hanche. L’excès de surmortalité durait au moins 10 ans dans les 3 cohortes. 50-64 ans 65-84 ans ≥ 85 ans Bien qu’une tendance vers des durées de surmortalité plus courtes ait été observée durant les dernières décennies, la surmortalité après fracture de hanche persiste jusqu’à 10 ans, voire plus chez les hommes âgés de 65 à 85 ans ASBMR 2011 - D’après Finnes TE et al., Norvège, abstr. 1261, actualisé 20

Mme M, 71 ans, ou le poids des comorbidités… CAS CLINIQUE II. Mme M, 71 ans, ou le poids des comorbidités… 21

Surcharge pondérale (IMC = 31 kg/m²) Cas clinique II. 1 Mme M, 71 ans Vous est adressée en consultation par son médecin généraliste pour évaluation de l’ostéoporose Antécédents Hypertension artérielle traitée par inhibiteur de l’enzyme de conversion Diabète de type 2 diagnostiqué il y a 20 ans et traité par metformine et biguanides Surcharge pondérale (IMC = 31 kg/m²) Mme M ne comprend pas pourquoi elle vient vous voir car elle a de « gros os » et ne sent pas fragile ASBMR 2011

Mme M est à risque de fracture car : Cas clinique II. 2 QCM1 Mme M est à risque de fracture car : Elle a un diabète de type 2 depuis de nombreuses années Elle est traitée par metformine Elle a un IMC augmenté Elle reçoit un traitement par IEC Aucune de ces propositions n’est vraie et Mme M n’est pas à risque de fracture ASBMR 2011

Mme M est à risque de fracture car : Cas clinique II. 3 QCM1 Mme M est à risque de fracture car : Elle a un diabète de type 2 depuis de nombreuses années Elle est traitée par metformine Elle a un IMC augmenté Elle reçoit un traitement par IEC Aucune de ces propositions n’est vraie et Mme M n’est pas à risque de fracture ASBMR 2011 24

Augmentation du risque de fractures chez les femmes obèses (1) Cas clinique II - Ostéoporose : risques Nouveaux constats 4 Augmentation du risque de fractures chez les femmes obèses (1) Incidence des fractures à 2 ans selon l’IMC Selon le site de fracture Obèse (IMC ≥ 30 kg/m²) (n = 10 441) Non obèse (IMC 18,5-29,9 kg/m²) (n = 33 349) Poids faible (IMC < 18,5 kg/m²) (n = 744) Antécédent de fracture 222 227 300 Fracture incidente (1 ou 2 ans de suivi) 62 66 72 - avec fracture antérieure 46 52 45 - sans fracture antérieure 116 114 141 3 2,5 2 OR et IC95 1,5 1 0,5 Un poids faible est un facteur de risque important de fractures alors que la surcharge pondérale a plutôt des effets protecteurs. De récentes études semblent remettre en cause ces données. L’incidence des fractures cliniques chez les femmes obèses a été étudiée à partir des données de l’étude observationnelle internationale GLOW (Global Longitudinal study of Osteoporosis in Women) constituée de 60 393 femmes ménopausées pour lesquelles on dispose actuellement d’un suivi à 2 ans. Les données sur l’IMC (indice de masse corporelle) et les fractures étaient disponibles chez 44 534 femmes au début du suivi et à 2 ans ; 23,4 % étaient obèses (IMC > 30 kg/m²). 22 % des fractures incidentes à 2 ans sont observées chez les femmes obèses, le risque de fractures des membres inférieurs et de la cheville est significativement augmenté comparativement aux femmes non obèses. Les facteurs de risque associés au fait d’avoir une fracture incidente sont : une ménopause précoce, l’utilisation de l’aide des bras pour se lever et plus de 2 chutes rapportées dans l’année précédente (p < 0,001) ; l’antécédent personnel de fracture n’est pas associé. Les comorbidités plus fréquentes chez les obèses sont l’asthme, l’emphysème et le diabète de type 1. Cette étude suggère que près d’une femme ménopausée sur 4 avec une fracture incidente au cours d’un suivi de 2 ans a un IMC ≥ 30 kg/m² et que l’obésité est un facteur de risque de fractures des membres inférieurs et de la cheville. Une analyse approfondie des déterminants de ce risque est maintenant nécessaire. Pelvis Membre supérieur Membre inférieur * Tibia Côte Hanche Cheville* Poignet* Vertèbre * p < 0,017 ASBMR 2011 - D’après Compston J et al., Royaume-Uni, abstr. SA0377, actualisé 25

Augmentation du risque de fractures chez les femmes obèses (2) Cas clinique II - Ostéoporose : risques Nouveaux constats 5 Augmentation du risque de fractures chez les femmes obèses (2) Facteurs de risque de fractures pour 1 000 femmes-année Taux de fracture à 2 ans Antécédent maternel de fracture Ménopause précoce* Obèse Non obèse Poids faible Mauvais état de santé* ≥ 2 chutes dans l’année précédente* Antécédent personnel de fracture 100 200 300 400 500 600 700 Nécessité de l’aide des bras pour se relever* *p < 0,017 pour la comparaison entre les obèses et les non obèses Distribution des comorbidités Asthme* Emphysème* Accident vasculaire cérébral Maladie de Parkinson Diabète de type 1* 5 10 15 20 25 *p < 0,017 pour la comparaison entre les femmes obèses et non obèses Pourcentage de femmes Un poids faible est un facteur de risque important de fractures alors que la surcharge pondérale a plutôt des effets protecteurs. De récentes études semblent remettre en cause ces données. L’incidence des fractures cliniques chez les femmes obèses a été étudiée à partir des données de l’étude observationnelle internationale GLOW (Global Longitudinal study of Osteoporosis in Women) constituée de 60 393 femmes ménopausées pour lesquelles on dispose actuellement d’un suivi à 2 ans. Les données sur l’IMC (indice de masse corporelle) et les fractures étaient disponibles chez 44 534 femmes au début du suivi et à 2 ans. 23,4 % étaient obèses (IMC ≥ 30 kg/m²). 22 % des fractures incidentes à 2 ans sont observées chez les femmes obèses, le risque de fractures des membres inférieurs et de la cheville est significativement augmenté comparativement aux femmes non obèses. Les facteurs de risque associés au fait d’avoir une fracture incidente sont : une ménopause précoce, l’utilisation de l’aide des bras pour se lever et plus de 2 chutes rapportées dans l’année précédente (p < 0,001) ; l’antécédent personnel de fracture n’est pas associé. Les comorbidités plus fréquentes chez les obèses sont l’asthme, l’emphysème et le diabète de type 1. Les auteurs notent que, à 2 ans, seules 27 % des femmes obèses ont reçu un traitement à visée osseuse (versus 41 % pour les femmes à poids fort et 57 % pour les femmes à poids faible). Cette étude suggère que près d’une femme ménopausée sur 4 avec une fracture incidente au cours d’un suivi de 2 ans a un IMC ≥ 30 kg/m² et que l’obésité est un facteur de risque de fractures des membres inférieurs et de la cheville. Une analyse approfondie des déterminants de ce risque est maintenant nécessaire. Près d’une femme ménopausée sur 4 avec une fracture clinique incidente au cours d’un suivi de 2 ans a un IMC > 30 kg/m² ASBMR 2011 - D’après Compston J et al., Royaume-Uni, abstr. SA0377, actualisé . 26

Une diminution de la DMO Des anomalies de la qualité osseuse Cas clinique II. 6 QCM2 Le diabète de type 2 est un facteur de risque de fracture car il est associé à : Une diminution de la DMO Des anomalies de la qualité osseuse Une altération de la fonction ostéoblastique Une augmentation du risque de chute À une dysrégulation des adipokines ASBMR 2011

Une diminution de la DMO Des anomalies de la qualité osseuse Cas clinique II. 7 QCM2 Le diabète de type 2 est un facteur de risque de fracture car il est associé à : Une diminution de la DMO Des anomalies de la qualité osseuse Une altération de la fonction ostéoblastique Une augmentation du risque de chute À une dysrégulation des adipokines ASBMR 2011 28

Élévation du taux de sclérostine chez les sujets diabétiques Cas clinique II - Ostéoporose : risques Nouvelles approches 8 Élévation du taux de sclérostine chez les sujets diabétiques Taux de sclérostine selon la durée du diabète et le taux d’HbA1c Taux de sclérostine chez les sujets ostéoporotiques 10 20 30 40 60 80 100 120 140 Durée du diabète de type 2 (années) r non ajusté = 0,263 ; p = 0,03 r ajusté selon l’âge = 0,243 ; p = 0,038 Taux de sclérostine sérique (pmol/l) 4 6 8 10 12 20 40 60 80 100 120 140 HbA1c (%) r non ajusté = 0,211 ; p = 0,07 r ajusté selon l’âge = 0,262 ; p = 0,023 Taux de sclérostine sérique (pmol/l) Témoins Diabète de type 2 30 40 50 60 70 p = 0,256 p = 0,041 Taux de sclérostine sérique (pmol/l) Non Oui Ostéoporose Les diabètes de types 1 (D1) et 2 (D2) sont des facteurs de risque de fractures. Il a été rapporté au cours du diabète une diminution des marqueurs du remodelage osseux, en particulier de la fonction ostéoblastique. La sclérostine, produite par les ostéocytes, est un inhibiteur de la voie Wnt et de la fonction ostéoblastique. Les taux de sclérostine augmentent avec l’âge et sous l’effet de la PTH. Dans une étude conduite chez 76 sujets diabétiques D2, les taux de sclérostine sont significativement plus élevés que ceux des sujets témoins (n = 54) [53,9 ± 29,9 versus 41,3 ± 15,9 pmol/l ; p = 0,007]. Ces taux sont corrélés à la durée du diabète, aux taux d’HbA1c et sont plus bas chez les diabétiques ostéoporotiques. Il n’y a pas de différences selon la présence ou non de fractures vertébrales. Dans une deuxième étude conduite chez des sujets D1 (n = 43), D2 (n = 40) et témoins (n = 50), les taux de sclérostine sont plus élevés chez les sujets D2 que chez les sujets D1 et les témoins. Les taux de sclérostine tendent à être positivement corrélés au taux de PTH chez les patients D1 (r = 0,26 ; p = 0,09) et de D2 (r = 0,32 ; p = 0,07) alors que la corrélation est négative chez les sujets témoins (r = -0,59 ; p < 0,001), ce qui suggère que la production de sclérostine par la PTH serait altérée chez les sujets diabétiques (d’après R. Nuti et al., abstr. FR0394). La sclérostine pourrait être impliquée dans la diminution de la fonction ostéoblastique rapportée chez les sujets diabétiques ASBMR 2011 - D’après Garcia-Martin A et al., Espagne, abstr. FR0407, actualisé 29

Cas clinique II - Ostéoporose : risques Nouvelles approches 9 Risque de fractures au cours du diabète : mesure du taux de lipides insaturés dans la moelle… DMO des sujets avec et sans fractures Spectroscopie IRM du rachis lombaire Taux de lipides insaturés dans la moelle T-score rachis lombaire T-score hanche totale 2,0 -2,0 -4,0 1,0 -1,0 -3,0 T TFx D DFx * 100 200 300 400 500 600 700 800 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 UL W RL SL T TFx D DFx 0,02 0,04 0,06 0,08 0,10 0,12 -27,6 % -15,9 % -37,0 % * Indice d’insaturation des lipides Le diabète de type 2 est associé à une augmentation du risque de fractures alors que la densité minérale osseuse (DMO) est plutôt élevée, suggérant que ce risque est plus lié à une altération de la qualité osseuse. La spectroscopie IRM du proton, la plus utilisée, est un moyen d’évaluation de la qualité osseuse par la mesure du taux de lipides insaturés dans la moelle osseuse. Il a été rapporté que le taux de lipides insaturés était significativement plus bas chez les sujets avec une ostéoporose que chez les sujets ostéopéniques ou à DMO normale (Yeung DK et al. Osteoporosis is associated with increased marrow fat content and decreased marrow fat unsaturation: a proton MR spectroscopy study. J Magn Reson Imaging 2005;22(2):279-85). Cette étude conduite chez 22 femmes ménopausées diabétiques (D), dont 7 avec fracture (DFx), et 32 sujets témoins (T) [15 avec fracture (TFx)] a évalué l’intérêt de la mesure du taux de lipides insaturés par spectroscopie IRM au rachis lombaire pour discriminer les sujets avec et sans fracture. La proportion de moelle graisseuse est comparable dans les 4 groupes. Le taux de lipides insaturés est significativement diminué chez les sujets fracturés (-27,6 % pour les sujets témoins et -15,9 % pour les sujets diabétiques [p ≤ 0,05]) comparativement aux sujets non fracturés. Dans cette étude, la DMO des femmes avec fracture est comparable à celle des femmes non fracturées, qu’elles soient diabétiques ou non. Cette étude suggère que la spectroscopie IRM pourrait permettre d’identifier les sujets avec fracture indépendamment de tout antécédent de diabète ; compte tenu du faible effectif de l’étude une confirmation est nécessaire. La mesure du taux de lipides insaturés par spectroscopie IRM lombaire pourrait permettre d’identifier les sujets avec fractures ASBMR 2011 - D’après Patsch J et al., États-Unis, abstr. FR0049, actualisé

Rajoutez-vous cette pathologie à sa liste des facteurs de risque ? Cas clinique II. 10 QCM 3 Mme M est très surprise d’apprendre que son diabète est un facteur de risque de fracture. Elle vous signale qu’elle doit voir son cardiologue pour 2 œdèmes pulmonaires récents. Rajoutez-vous cette pathologie à sa liste des facteurs de risque ? Non, l’insuffisance cardiaque n’est pas un facteur de risque de fracture Oui, l’insuffisance cardiaque est un facteur de risque mais largement expliqué par la DMO basse Oui, l’insuffisance cardiaque est un facteur de risque indépendant de la DMO ASBMR 2011

Rajoutez-vous cette pathologie à sa liste des facteurs de risque ? Cas clinique II. 11 QCM 3 Mme M est très surprise d’apprendre que son diabète est un facteur de risque de fracture. Elle vous signale qu’elle doit voir son cardiologue pour 2 œdèmes pulmonaires récents. Rajoutez-vous cette pathologie à sa liste des facteurs de risque ? Non, l’insuffisance cardiaque n’est pas un facteur de risque de fracture Oui, l’insuffisance cardiaque est un facteur de risque mais largement expliqué par la DMO basse Oui, l’insuffisance cardiaque est un facteur de risque indépendant de la DMO ASBMR 2011 32

Cas clinique II - Ostéoporose : risques Nouveaux constats 12 L’insuffisance cardiaque : un nouveau facteur de risque de fracture majeure Étude de la relation entre l’insuffisance cardiaque (IC) et le risque de fracture majeure ostéoporotique Courbe de Kaplan-Meier Cohorte de la Manitoba n = 45 509 (≥ 50 ans), 1 841 sujets (4 %) avec IC 2 703 fractures majeures au cours d’un suivi moyen de 5 ans 2 4 6 8 10 0,70 0,75 0,80 0,85 0,90 0,95 1,00 Fractures majeures pour l’ostéoporose Années Antécédent d’IC Sans antécédent d’IC RR = 1,28 (IC95 : 1,06-1,53) après ajustement sur de multiples facteurs de risque L’ostéoporose et l’insuffisance cardiaque sont 2 pathologies fréquentes chez les sujets âgés et partagent des facteurs de risque communs : âge, carence hormonale, tabac, diabète… Dans une étude réalisée à partir de la cohorte canadienne de la Manitoba, les auteurs ont analysé la relation entre l’insuffisance cardiaque et le risque de fracture majeure de l’ostéoporose avec un suivi moyen à 5 ans ; 1 841 sujets (4 %) avaient une insuffisance cardiaque. L’insuffisance cardiaque est associée à une augmentation du risque de fracture à 5 ans (RR = 1,64 ; IC95 : 1,45-1,86) [figure]. Cette augmentation du risque de fracture reste significative après ajustement sur de nombreux facteurs confondants (âge, sexe, poids, traitements à visée cardiaque, comorbidités et DMO…) [RR = 1,28 ; IC95 : 1,06-1,53]. Les résultats de cette étude suggèrent qu’une prise en charge du risque de fracture doit être proposée à ces patients. Il existe une augmentation du risque de fracture chez les insuffisants cardiaques, indépendante des facteurs de risque classiques, de la DMO et des comorbidités ASBMR 2011 - D’après Majumdar S et al., Canada, abstr. 1031, actualisé

Le FRAX sous-estime le risque de fracture chez les obèses Cas clinique II. 13 QCM 4 La prédiction du risque de fracture est difficile dans le cas de Mme M. Vous vous posez la question de l’utilité du FRAX dans cette situation Le FRAX peut être utilisé car l’indication à traiter n’est pas évidente Le FRAX est plus informatif chez les sujets obèses que dans la population générale Le FRAX sous-estime le risque de fracture chez les obèses Chez les obèses, la performance du FRAX est comparable à celle de la population générale Le FRAX sous-estime le risque de fracture chez les diabétiques ASBMR 2011

Le FRAX sous-estime le risque de fracture chez les obèses Cas clinique II. 14 QCM 4 La prédiction du risque de fracture est difficile dans le cas de Mme M. Vous vous posez la question de l’utilité du FRAX dans cette situation Le FRAX peut être utilisé car l’indication à traiter n’est pas évidente Le FRAX est plus informatif chez les sujets obèses que dans la population générale Le FRAX sous-estime le risque de fracture chez les obèses Chez les obèses, la performance du FRAX est comparable à celle de la population générale Le FRAX sous-estime le risque de fracture chez les diabétiques ASBMR 2011 35

Valeur prédictive du FRAX chez les obèses Cas clinique II - Ostéoporose : risques Nouveaux constats 15 Valeur prédictive du FRAX chez les obèses Analyse réalisée dans la cohorte SOF (9 704 femmes de plus de 65 ans ; 18,5 % d’obèses ; suivi moyen de 12,8 ans) Probabilité de fracture selon le FRAX chez les obèses et les non obèses Comparaison de la valeur prédictive du FRAX (ASC) chez les obèses et non obèses FRAX sans DMO FRAX avec DMO FRAX avec DMO 5 10 15 20 25 30 Probabilité à 10 ans (%) Obèse Non obèse p < 0,0001 Fracture de hanche Fracture majeure ostéoporotique FRAX sans DMO FRAX avec DMO Obèse Non obèse p Fracture de hanche 0,656 0,689 0,19 0,755 0,734 0,48 Fracture majeure ostéoporotique 0,633 0,630 0,13 0,696 0,675 0,18 Fractures cliniques 0,586 0,603 0,21 0,637 0,628 0,34 Il existe une augmentation du risque de fracture chez les sujets obèses. Une analyse réalisée à partir de la cohorte SOF (Study of Osteoporotic Fracture) [9 704 femmes de plus de 65 ans, suivi moyen de 12,8 ans] a évalué la valeur prédictive du FRAX avec et sans DMO pour prédire le risque de fracture de hanche et de fractures majeures liées à l’ostéoporose. 18,5 % des sujets de cette cohorte sont obèses (IMC ≥ 30 kg/m²). La probabilité de fracture à 10 ans estimée par le FRAX avec et sans DMO est plus basse chez les patients obèses que chez les patients non obèses. Lorsqu’on compare les aires sous la courbe (ASC) des courbes ROC, la valeur prédictive du FRAX avec et sans DMO est similaire chez les patients obèses et chez les patients non obèses, c’est-à-dire modeste. Ces résultats issus d’une cohorte de femmes caucasoïdes de plus de 65 ans ne sont pas extrapolables à d’autres populations et doivent être confirmées. Bien que la probabilité de fracture estimée par le FRAX soit plus basse chez les obèses, le FRAX a une valeur prédictive comparable à celle des patients non obèses, c’est-à-dire modeste ASBMR 2011 - D’après Premaor M et al., Brésil, abstr. 1058, actualisé 36

Estimation du risque de fracture par le FRAX chez les diabétiques Cas clinique II - Ostéoporose : risques Nouveaux constats 16 Estimation du risque de fracture par le FRAX chez les diabétiques Cohorte de la Manitoba (36 085 patients non diabétiques et 3 518 patients diabétiques) Probabilité de fractures majeures ostéoporotiques à 10 ans Calibration du FRAX pour la prédiction des fractures majeures et de hanche 5 10 15 20 25 30 40 50 Fractures majeures ostéoporotiques (%) Fractures de l’ESF observées (%) FRAX pour fractures majeures (%) FRAX pour fracture de hanche (%) Diabétique Non diabétique 2 4 6 8 10 Années Non diabétique Diabétique p < 0,001 0,80 0,85 0,90 0,95 1,00 Fraction sans fracture majeure Bien que le diabète de type 1 soit inclus dans le FRAX dans la variable ostéoporose secondaire, il y a peu de données quant à la valeur prédictive du FRAX chez les sujets diabétiques. Dans une analyse conduite au sein de la cohorte de la Manitoba (36 085 patients non diabétiques et 3 518 patients diabétiques), les auteurs ont cherché à savoir si le diabète était un facteur de risque de fracture de hanche et de fractures majeures de l’ostéoporose indépendant du FRAX. Après ajustement sur de nombreuses variables, dont le FRAX (facteurs de risque du FRAX et probabilités estimées par le FRAX) [tableau], le diabète est un facteur de risque de fractures majeures ostéoporotiques. L’analyse de calibration du FRAX pour la prédiction des fractures majeures ostéoporotiques et de hanche montre que le FRAX est bien calibré chez les sujets non diabétiques, mais qu’il sous-estime le risque de fracture chez les sujets diabétiques. Une des limites de ce travail est l’absence de distinction entre les patients diabétiques de types 1 et 2. Risque de fractures majeures liées au diabète Variables d’ajustement RR = 1,61 (IC95 : 1,42-1,83) Âge, sexe, DMO, médicaments et facteurs de risque du FRAX RR = 1,59 (IC95 : 1,40-1,79) Probabilités estimées par le FRAX Le FRAX sous-estime le risque de fracture chez les diabétiques ASBMR 2011 - D’après Giangregorio L et al., Canada, abstr. 1091, actualisé 37

Finalement Mme M n’est pas revenue en consultation pour la suite Cas clinique II. 17 QCM 5 Finalement Mme M n’est pas revenue en consultation pour la suite de la prise en charge. Vous la revoyez en consultation 8 mois après, dans les suites d’une fracture de la diaphyse fémorale et de 2 côtes. Elle vous raconte que cette chute a été très violente, de sa hauteur en descendant du bus à l’arrêt…Elle vous montre sa radiographie. Selon vous cette fracture Doit faire discuter le diagnostic de fracture atypique compte tenu de sa localisation N’est pas une fracture ostéoporotique car la chute est bien traumatique L’incidence de ce type de fracture a augmenté en France entre 2002 et 2009 Est plus fréquente chez les sujets obèses Contre-indique l’utilisation des antirésorbeurs ASBMR 2011

Finalement Mme M n’est pas revenue en consultation pour la suite Cas clinique II. 18 QCM 5 Finalement Mme M n’est pas revenue en consultation pour la suite de la prise en charge. Vous la revoyez en consultation 8 mois après, dans les suites d’une fracture de la diaphyse fémorale et de 2 côtes. Elle vous raconte que cette chute a été très violente, de sa hauteur en descendant du bus à l’arrêt…Elle vous montre sa radiographie. Selon vous cette fracture Doit faire discuter le diagnostic de fracture atypique compte tenu de sa localisation N’est pas une fracture ostéoporotique car la chute est bien traumatique L’incidence de ce type de fracture a augmenté en France entre 2002 et 2009 Est plus fréquente chez les sujets obèses Contre-indique l’utilisation des antirésorbeurs ASBMR 2011 39

Facteurs de risque de fractures ST/DF (analyse multivariée) Cas clinique II - Ostéoporose : risques Nouveaux constats 19 Incidence des fractures sous-trochantériennes et diaphysaires en France : le poids des comorbidités Incidence des fractures de hanche entre 2002 et 2009 Incidence des fractures ST/DF entre 2002 et 2009 135 140 145 150 155 160 165 170 175 180 Hommes > 50 ans Années 2009 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 3 600 3 700 3 800 3 900 4 000 4 100 4 200 4 300 4 400 Années Femmes > 50 ans 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 1 300 1 350 1 400 1 450 1 500 Années Hommes > 50 ans 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 330 340 350 360 370 380 390 400 410 420 430 Femmes > 50 ans Années 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 Ajusté Non ajusté Facteurs de risque de fractures ST/DF (analyse multivariée) Les fractures sous-trochantériennes (ST) et de la diaphyse fémorale (DF) sont les localisations les moins fréquentes des fractures de l’extrémité supérieure du fémur. L’évolution de leur incidence en France est mal connue. L’incidence des fractures de hanche et des fractures ST/DF a été évaluée en France entre 2002 et 2009 à partir des données du PMSI. Entre 2002 et 2009, l’incidence des fractures de hanche a significativement diminué chez les hommes et chez les femmes âgés de plus de 50 ans. L’incidence des fractures ST/DF a augmenté chez les 2 sexes, et ce particulièrement chez les plus de 70 ans. Ces fractures concernent 7,5 à 10,6 % des femmes et 8,9 à 11,2 % des hommes. L’analyse multivariée par régression logistique montre que l’âge inférieur à 84 ans, l’obésité et la démence sont significativement associés au fait d’avoir une fracture ST/DF. Comparativement aux fractures de hanche, l’incidence des fractures ST/DF a augmenté La démence, l’obésité, un âge < 84 ans augmentent le risque   Coefficient p OR IC95 Sexe (mâle) 0,042 0,16 1,04 0,98-1,11 Âge > 84 ans -0,181 < 0,0001 0,83 0,79-0,88 Démence 0,207 1,23 1.16-1,30 Obésité 0,816 2,26 1,95-2,61 Diabète 0,055 0,20 1,06 0,97-1,15 Hypertension -0,101 0,90 0,86-0,95 ASBMR 2011 - D’après Maravic M et al., France, abstr. 1245, actualisé

Doit être intensifié compte tenu de ses antécédents Cas clinique II. 20 QCM 6 Finalement, c’est une fracture par fragilité osseuse et vous débutez un traitement anti-ostéoporotique. Le suivi de Mme M : Doit être intensifié compte tenu de ses antécédents Est important car Mme M a un antécédent de fracture sévère N’a pas de raison d’être intensifié car Mme M est maintenant traitée et prend bien son traitement Est nécessaire car l’adhésion est moins bonne chez les sujets avec des comorbidités Est important car Mme M est à risque de nouvelle fracture et de surmortalité ASBMR 2011

Doit être intensifié compte tenu de ses antécédents Cas clinique II. 21 QCM 6 Finalement, c’est une fracture par fragilité osseuse et vous débutez un traitement anti-ostéoporotique. Le suivi de Mme M : Doit être intensifié compte tenu de ses antécédents Est important car Mme M a un antécédent de fracture sévère N’a pas de raison d’être intensifié car Mme M est maintenant traitée et prend bien son traitement Est nécessaire car l’adhésion est moins bonne chez les sujets avec des comorbidités Est important car Mme M est à risque de nouvelle fracture et de surmortalité ASBMR 2011 42

Profil clinique des femmes qui se fracturent sous traitement Cas clinique II - Ostéoporose : risques Nouveaux constats 22 Profil clinique des femmes qui se fracturent sous traitement Type de fractures sous traitement (338 patientes/339 fractures) Analyse multivariée des facteurs de risque de fractures sous traitement Caractéristiques Odds-ratio IC95 p Âge (↑ tranche de 10 ans) 1,18 1,03-1,36 0,018 Antécédent d’accident vasculaire cérébral 1,67 1,05-2,66 0,031 Maladie de Parkinson 2,86 1,06-7,74 0,038 Diabète de type 1 2,74 1,61-4,68 < 0,001 Antécédent de fracture du poignet 1,46 1,09-1,95 0,011 Antécédent de fracture vertébrale 2,00 1,38-2,88 Antécédent de fracture de côte 2,08 1,49-2,90 < 0,0001 Prise de corticoïdes 0,006 - actuelle 1,94 1,29-2,92 - dans le passé 1,15 0,87-1,51 Alcool (plus de 20 verres/semaine) 8,02 2,81-22,85 Autre (n = 25) 7 % Hanche (n = 25) 7 % Rachis (n = 61) 18 % Clavicule et membre supérieur (n = 36) 11 % Poignet (n = 60) 18 % Côte (n = 63) 19 % Pelvis (n = 17) 5 % Cheville/jambe (n = 52) 15 % Le profil des femmes qui se fracturent alors qu’elles sont traitées par des anti-ostéoporotiques est mal connu. À partir des données de l’étude observationnelle internationale GLOW (Global Longitudinal study of Osteoporosis in Women) constituée de 46 443 femmes ménopausées pour lesquelles on dispose actuellement d’un suivi à 2 ans, les auteurs ont analysé le profil clinique des femmes qui ont fait une fracture alors qu’elles recevaient un traitement anti-ostéoporotique depuis au moins 1 an. Parmi les 6 584 femmes traitées, 338 (339 fractures) ont eu une fracture. L’analyse multivariée par régression logistique montre que l’âge, l’antécédent personnel de fracture, la consommation excessive d’alcool, l’utilisation de corticoïdes et certaines comorbidités (antécédent d’accident vasculaire cérébral, maladie de Parkinson, diabète) sont des facteurs de risque indépendants chez des femmes traitées. Cette étude suggère que, malgré la prise du traitement, les femmes avec ces facteurs de risque restent à risque élevé de fractures. Cette étude suggère que, malgré la prise du traitement, les femmes avec des comorbidités restent à risque élevé de fractures ASBMR 2011 - D’après Diez-Perez A et al., Espagne, abstr. 1024, actualisé 43

Docteur Mouse à l’ASBMR CAS CLINIQUE III. Docteur Mouse à l’ASBMR 44

Saison 1. Traitement de l’ostéogenèse imparfaite (OI) Cas clinique III. 1 Saison 1. Traitement de l’ostéogenèse imparfaite (OI) Dr Mouse est allé à l’ASBMR. Bien entendu, seules les maladies rares l’intéressent. Vous allez le suivre dans son parcours. À vous de répondre à ses questions ! Le traitement de l’OI à l’âge adulte n’est pas codifié. En dehors des bisphosphonates, quelle(s) molécule(s) s’est (se sont) avérée(s) intéressante(s) ? La calcitonine Le tériparatide Le collagène de type I par voie sous-cutanée Les anticorps antisclérostine Le dénosumab ASBMR 2011

Saison 1. Traitement de l’ostéogenèse imparfaite (OI) Cas clinique III. 2 Saison 1. Traitement de l’ostéogenèse imparfaite (OI) Dr Mouse est allé à l’ASBMR. Bien entendu, seules les maladies rares l’intéressent. Vous allez le suivre dans son parcours. À vous de répondre à ses questions ! Le traitement de l’OI à l’âge adulte n’est pas codifié. En dehors des bisphosphonates, quelle(s) molécule(s) s’est (se sont) avérée(s) intéressante(s) ? La calcitonine Le tériparatide Le collagène de type I par voie sous-cutanée Les anticorps antisclérostine Le dénosumab ASBMR 2011 46

Traitement de l’OI de l’adulte par tériparatide Cas clinique III - Traitements 3 Traitement de l’OI de l’adulte par tériparatide 12 patients (7 hommes et 5 femmes) ont été suivis pendant 36 mois (étude observationnelle) Âge moyen : 45,4 ans T-score lombaire = -3,9 ; T-score hanche totale = -3 Nombre moyen de fracture par patient dans l’année précédente Fracture vertébrale (FV) : 1,8 Fracture non vertébrale (FNV) : 0,7 Traitement : tériparatide (18 mois) puis risédronate hebdomadaire (18 mois) Résultats à 18 mois DMO : +11,4 % au rachis lombaire ; +7,1 % à la hanche totale Nombre total de nouvelles fractures : 1 FV et 2 FNV Aucune perte de taille Diminution des douleurs lombaires Critères d’inclusion dans l’étude : âge > 30 ans ; une fracture vertébrale et non vertébrale dans l’année précédente ; T-score lombaire < -3 et < -2 à la hanche totale ; douleur rachidienne > 3 mois avec une EVA à 2-3/3. Supplémentation par 1 200 mg de calcium et 800 UI de vitamine D pendant toute la durée de l’étude. Effets indésirables mineurs n’ayant pas entraîné de sortie d’étude chez 6 patients sur 12 (arthralgies, céphalées, hypercalcémie [2,73 mmol/l], nausées, douleurs osseuses modérées, brûlures gastriques et lithiase urinaire). Nécessité de confirmer ces résultats dans un essai contrôlé et randomisé. Le tériparatide pourrait être utile dans le traitement de l’OI de l’adulte ASBMR 2011 - D’après Farahmand P et al., Allemagne, abstr. FR0192, actualisé 47

Scl-Ab réduit l’incidence des fractures (radiographies) Cas clinique III - Traitements 4 Diminution des fractures après un traitement par Scl-Ab dans un modèle murin d’OI de type III 24 souris OI et 24 souris témoins normales âgées de 7 semaines Traitement : Scl-Ab à 25 mg/kg 2 fois par semaine ou le véhicule de la 7e à la 10e semaine de vie Scl-Ab réduit l’incidence des fractures (radiographies) Fractures/animal Véhicule Scl-Ab Avant-bras 0,6 0,1 Humérus 3,1 0,9 Bassin 0,3 Fémur 2,1 0,8 Tibia 1,4 0,4 10 Toutes fractures (sauf côtes) p < 0,05 8 6 Nombre de souris +146 % -62 % 4 L’OI de type III est une maladie sévère qui entraîne de nombreuses fractures chez les enfants. D’après Véronique Forin (www.orpha.net/data/patho/Pro/fr/OsteogeneseImparfaite-FRfrPro654v01.pdf) : « […] l’ostéogenèse imparfaite de type III est la forme la plus sévère compatible avec la survie. Ces patients, de très petite taille, présentent un visage triangulaire (macrocéphalie, petitesse du menton et du massif facial). Les sclérotiques, grisâtres chez le nourrisson, peuvent s’éclaircir avec le temps. Les anomalies squelettiques sont très sévères : fractures fréquentes pré- et postnatales, os longs très déformés et courts, troubles sévères de la statique rachidienne en cyphose et/ou scoliose par effondrement ostéoporotique du corps vertébral, déformations thoraciques. L’atteinte du tronc est à l’origine d’une insuffisance respiratoire restrictive sévère. Le crâne, mou à la naissance, se déforme durant les premiers mois de vie et présente à la radiographie de nombreux os wormiens. 80 % des patients de ce groupe présentent une DI.» La sévérité de la maladie justifie que l’on cherche un traitement efficace. Les auteurs ont testé l’administration d’anticorps antisclérostine (Scl-Ab), un traitement osseux anabolique, dans un modèle murin de la maladie (souris oim/oim). En pQCT, ces souris ont une vDMO inférieure à celle des souris témoins au tibia. Résultats. La diminution très significative des fractures chez les souris traitées est possiblement expliquée par une augmentation de l’épaisseur des corticales visible sur les radiographies et mesurée en pQCT. Les tests biomécaniques montrent une augmentation de la vDMO chez les souris oim/oim et témoins, ainsi qu’une augmentation de la résistance des os par rapports aux souris non traitées. Il s’agit de résultats préliminaires encourageants sur un modèle murin, néanmoins difficiles à transposer en l’état chez l’homme. Un autre essai similaire a été présenté avec un autre modèle murin d’OI (BrH/+) sur des souris plus âgées (6 mois) [abstr. 1185], traitées seulement 5 semaines avec le même produit, à la même dose. Les effets bénéfiques sur la masse osseuse et la formation osseuse sont continus, ainsi que l’amélioration biomécanique. 2 À l’inclusion Véh. Scl-Ab (7 semaines) (10 semaines) Scl-Ab pourrait être un traitement de l’OI chez l’homme ASBMR 2011 - D’après Devogelaer JP et al., Belgique, abstr. 1070, actualisé 48

Saison 2. Traitement de l’hypoparathyroïdie Cas clinique III. 5 Saison 2. Traitement de l’hypoparathyroïdie Il serait logique de proposer un traitement par parathormone (PTH) dans cette affection… Mais ce n’est pas ma question ! Le traitement qui a été étudié dans cette indication est : La calcitonine par voie orale Le tériparatide La PTH(1-84) L’anticorps antisclérostine Le dénosumab ASBMR 2011

Saison 2. Traitement de l’hypoparathyroïdie Cas clinique III. 6 Saison 2. Traitement de l’hypoparathyroïdie Il serait logique de proposer un traitement par parathormone (PTH) dans cette affection… Mais ce n’est pas ma question ! Le traitement qui a été étudié dans cette indication est : La calcitonine par voie orale Le tériparatide La PTH(1-84) L’anticorps antisclérostine Le dénosumab ASBMR 2011 50

4 ans de traitement par PTH(1-84) dans l’hypoparathyroïdie Cas clinique III - Traitements 7 4 ans de traitement par PTH(1-84) dans l’hypoparathyroïdie Suivi à long terme de 24 patients traités par PTH (1-84), 100 µg/j (s.c.) 6 hommes et 18 femmes (10 non ménopausées), âgés de 50 + 12 ans Durée de la maladie : 19 + 15 ans Traitement initial permettant de maintenir une calcémie et une phosphatémie normales malgré une PTH moyenne à 5 + 4 pg/ml (10-64) Calcium : 2,9 + 3,7 g/j (0-9) [médiane : 2,2] 1,25(OH)2 vitamine D : 0,7 + 1 µg/j (0-3) [médiane : 0,5] Vitamine D (n = 15) : 12 000 + 26 000 UI/j (400-100 000) [médiane : 400] Résultats Diminution des apports calciques de -38 % Diminution des apports en 1,25(OH)2 vitamine D de -43 % et 6 arrêts Maintien de la calcémie, tendance à la diminution de la calciurie Diminution de la phosphatémie Hypercalcémie (n = 9) et hypercalciurie (n = 6) transitoires Les symptômes de l’hypoparathyroïdie sont principalement liés à l’hypocalcémie. Biologiquement, il existe une PTH basse, une hypocalcémie + une hyperphosphatémie. Le traitement visant à restaurer une calcémie normale est souvent problématique. Il fait appel à une supplémentation calcique et à l’administration de dérivés hydroxylés de la vitamine D. Des études antérieures ont rapporté l’efficacité de l’administration de PTH(1-84) pendant 2 ans sur la calcémie et la diminution des besoins en supplémentation calcique et en dérivés hydroxylés de la vitamine D (Osteoporosis Int 2010;21:1927). Causes de l’hypoparathyroïdie. Postopératoire : 14 ; auto-immune : 9 ; syndrome de Di George : 1. Stabilité de la DMO surfacique au rachis lombaire et au col fémoral et diminution de la DMO au radius, puis maintien d’un plateau. En HRpQCT, la vDMO totale et corticale avait une tendance à la diminution alors que la vDMO trabéculaire augmentait. Limites. Étude ouverte ; 33 sujets de la cohorte initiale n’ont pas complété l’étude à 4 ans essentiellement pour des problèmes de logistique… Le traitement ne reproduit pas le cycle naturel de la PTH. Pas de données sur l’amélioration des signes cliniques. Le traitement par PTH(1-84) dans l’hypoparathyroïdie permet de maintenir la calcémie en diminuant les apports calciques et de calcitriol ASBMR 2011 - D’après Cusano N et al., États-Unis, abstr. 1097, actualisé 51

Calcium ionisé plasmatique Cas clinique III - Traitements 8 Effets pharmacocinétiques et dynamiques du traitement par PTH(1-84) dans l’hypoparathyroïdie après 24 semaines En plus de leur traitement habituel (calcium et vitamine D), les cas de 21 patients du groupe PTH et de 17 patients du groupe placebo ont été évalués PTH Calcium ionisé plasmatique 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 30 40 PTH Placebo p < 0,001 (pmol/l) (mmol/l) * # # p < 0,01 * p < 0,001 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 Heures PTH Placebo p < 0,001 * # # p < 0,01 * p < 0,001 Soixante-deux patients atteints d’une hypoparathyroïdie ont été randomisés pour recevoir pendant 24 semaines soit de la PTH, soit du placebo, le traitement de l’hypoparathyroïdie du patient n’étant pas modifié par ailleurs. À l’issue des 24 semaines, 21 sujets du groupe PTH et 17 sujets du groupe placebo ont participé à l’étude pharmacocinétique. Comme dans la précédente étude, le traitement par PTH a permis de maintenir des taux de calcémie normaux malgré la diminution des doses de supplémentation calcique et vitaminique (D) chez certains patients, en fonction de la calcémie, comme cela était prévu dans le protocole (en cas d’élévation du calcium ionisé > 1,4 mmol/l, diminution des analogues de la vitamine D de 50 % et du calcium de 25 %). L’augmentation maximale de la calcémie ionisée (1,18-1,32 mmol/l) survenait à la 7e heure. 37 % des calcémies ionisées ont été mesurées au-dessus de la normale chez 15 patients (maximum 1,59 mmol/l). La calciurie diminuait et la phosphaturie augmentait. Les épisodes d’hypercalcémie étaient asymptomatiques, mais trop fréquents pour un traitement sensé être pris au long cours. Les auteurs conseillent d’adapter les doses en dosant la calcémie ionisée non pas au nadir – comme conseillé dans les schémas de l’ostéoporose avec un traitement plus court –, mais à la 7e heure. Heures Le traitement par PTH(1-84) semble efficace et bien toléré Un contrôle de la calcémie ionisée 7 heures après la prise doit permettre d’ajuster les doses ASBMR 2011 - D’après Sikjaer T et al., Danemark, abstr. 1098, actualisé 52

Un modèle de souris transgénique Une maladie rare Cas clinique III. 9 Saison 3. CKIP-1 Ça devient intéressant ! J’attends des réponses… Creusez-vous un peu les méninges ! CKIP-1 est : Un agent secret Un modèle de souris transgénique Une maladie rare Un gène régulant la formation osseuse Un gène régulant la résorption osseuse ASBMR 2011 53

Un modèle de souris transgénique Une maladie rare Cas clinique III. 10 Saison 3. CKIP-1 Ça devient intéressant ! J’attends des réponses… Creusez-vous un peu les méninges ! CKIP-1 est : Un agent secret Un modèle de souris transgénique Une maladie rare Un gène régulant la formation osseuse Un gène régulant la résorption osseuse ASBMR 2011

Voie de signalisation de la BMP (formation osseuse) Cas clinique III - Nouveaux éclairages 11 CKIP-1 (1) Régulateur négatif de la formation osseuse découvert en 2000 Régule négativement la formation osseuse par son interaction avec Smurf-1 Les souris KO pour CKIP-1 développent un phénotype d’hyperdensité osseuse (high bone mass) Pourrait constituer une cible thérapeutique Inhibition de CKIP-1 Stimulation de la formation osseuse Ub E2 CKIP-1 Smurf-1 Smad1/5 Voie de signalisation de la BMP (formation osseuse) CKIP-1 (casein-kinase-interacting protein-1) est situé sur la membrane plasmatique, dans le cytoplasme et le noyau cellulaire. Smurf-1: ubiquitine ligase ; Smad : ubiquitylation regulatory factor 1. Interrompt la voie des BMP. Dans les études, il existe une augmentation de l’expression du gène chez la souris avec l’âge, parallèlement à la diminution de la formation osseuse (Bone Formation Rate [BFR]). CKIP-1 est exprimé principalement dans l’os, le muscle et le cœur. Le problème est d’assurer in vivo une diffusion ciblée à l’os. Les chercheurs ont choisi une approche par inhibiteur d’ARN (siRNA) [voir diapositive suivante] délivré par des liposomes pour approcher les surfaces de formation osseuse. ASBMR 2011 - D’après Guo B et al., Zhang G et al., Chine, abstr. 1026 et 1027, actualisés 55

CKIP-1 (2) Cas clinique III - Nouveaux éclairages 12 DMO BV/TV *# 500 Développement d’un inhibiteur d’ARN (siRNA) Agit en post-transcriptionnel Système de délivrance in vivo par liposome [(DSS)6] est spécifique (pour s’accumuler uniquement dans l’os) Essai chez le rat femelle 3 groupes de 18 rates : Sham, OVX + véhicule, OVX + CKIP-1siRNA CKIP-1siRNA : 3,75 mg/kg injectés dans la veine caudale toutes les 2 semaines pendant 6 semaines *# *# *# *# 50 *# *# *# 400 40 DMO (mg/mm²) 300 BV/TV( %) 30 ^ 200 20 100 10 Sem.0 Sem.2 Sem.4 Sem.6 Sem.0 Sem.2 Sem.4 Sem.6 7 Tb.N 0,13 Tb.Th *# 6 *# *# *# 0,12 5 *# *# ^ *^ 0,11 Tb.N (1/mm) 4 Tb.Th (mm) 3 0,10 2 0,09 1 0,08 Sem.0 Sem.2 Sem.4 Sem.6 Sem.0 Sem.2 Sem.4 Sem.6 *p < 0,05 pour groupe Sham versus groupe OVX #p < 0,05 pour groupe Sham versus groupe OVX + siRNA ^p < 0,05 pour groupe OVX + siRNA versus groupe OVX Sham OVX + véhicule OVX + siRNA ASBMR 2011 - D’après Guo B et al., Zhang G et al., Chine, abstr. 1026 et 1027, actualisés 56

Tests de résistance mécanique à la partie moyenne du fémur Cas clinique III - Nouveaux éclairages 13 CKIP-1 (3) Tests de résistance mécanique à la partie moyenne du fémur 180 1 200 160 ^ 1 000 140 Charge maximale (N) Rigidité (Nl/mm) 120 800 ^ 100 #* #* #* #* 600 #* #* #* #* 80 2 4 6 2 4 6 Semaines Semaines *p < 0,05 pour groupe Sham versus groupe OVX #p < 0,05 pour groupe Sham versus groupe OVX + siRNA ^p < 0,05 pour groupe OVX + siRNA versus groupe OVX Sham OVX + véhicule OVX + siRNA L’inhibition de CKIP-1 pourrait constituer une nouvelle voie thérapeutique L’utilisation de siRNA est une approche innovante ASBMR 2011 - D’après Guo B et al., Zhang G et al., Chine, abstr. 1026 et 1027, actualisé 57