Induction métabolique et conséquences sur la phase II COLLOMB Aurélia COURTADON Hélène

La phase II Réactions de conjugaison Ajout d’un radical hydrophile sur le xénobiotique inchangé sur les métabolites fonctionnalisés générés par la phase I Augmente l’hydrophilie de la molécule Facilite son transport Active son élimination par voie rénale ou biliaire

Inducteur enzymatique Substance le plus souvent médicamenteuse Stimule l’activité des EMX Diminue l’efficacité des médicaments administrés en même temps Caractérisation de l’induction : Niveau d’induction (puissance) Aspect qualitatif (mécanismes)

Principaux inducteurs enzymatiques Médicaments Anti-épileptiques (anti-convulsants) Anti-tuberculeux Anti-fongiques Autres substances - Millepertuis - Tabac/ Alcool

Modalités d’induction Certaines substances peuvent faire varier l’expression des enzymes du métabolisme des médicaments - Modification de l’activité: quantité d’enzyme constante, activité variable (activation, inhibition) - Modification de l’enzyme Quantitative Qualitative

Mécanismes généraux d’induction enzymatique Induction de la phase II Conséquences de l’induction de la phase II en clinique Mécanismes de l’induction des enzymes de la phase II

Mécanismes généraux d’induction enzymatique

Mécanismes d’induction des enzymes 3 niveaux

Induction de l’expression Facteurs de transcription: protéines capables de se lier à l’ADN et à de nombreux cofacteurs Effet activateur (ou inhibiteur)

I = inducteur I R + R I noyau R I transcription cellule

Classification des inducteurs des enzymes métabolisant les médicaments

Médicament Métabolite actif Métabolite inactif Bioactivation : Détoxification : Phase II (UDP GT) Bioinactivation: phase II (GST) Bioactivation : phase I (P450)

II. Induction de la phase II

1. Réactions inductibles de la phase II Glucuronoconjugaison Glutathion conjugaison N acetyl conjugaison

2. Substances inductrices de la phase II UDP-glucuronyl transférase oltipras Rifampicine Anticonvulsants aromatiques : Phenytoine Phenobarbitone Primidone carbamazepine Acide valproic Glutathion-S-transférase SAMe Oltipras sulforaphane Anticarcinogènes : Butylated hydroxyanisole Bis ethylxanthogen Benzyl isiocyanate (papaye)

III. Conséquences de l’induction des enzymes de la phase II en clinique

1. Variation de la clairance en fonction de l’induction enzymatique et Fi Fi= fraction de la clairance associée à l’enzyme (isoforme) CLu=clairance du xénobiotique R=Vmax(I)/Vmax (représente l’importance de l’induction)

2. Augmentation du 1er passage Enzymes de la phase II = enzymes hépatiques Voie orale => 1er passage Félodipine par voie orale + phénobarbitone diminution de 95% de l’AUC 1% de la dose est disponible dans la circulation générale

3. Diminution du temps de demi-vie Lamotrigine: éliminée par glucuronoconjugaison T1/2 lamotrigine seule= 29h T1/2 lamotrigine + anticonvulsant aromatique= 15h

Conclusion Induction de la phase II => augmentation de Cl des molécules éliminées par cette phase - Diminution de l’exposition (T1/2) Diminution de la biodisponibilité (1er passage) =>interactions médicamenteuses => adaptation de la posologie

IV. Mécanismes de l’induction des enzymes de la phase II 1. Régulation de la transcription

1. Par augmentation de la transcription -Mécanisme majeur de l’induction des enzymes de la phase II -inducteurs spécifiques de la phase II sont souvent des anticarcinogénèses Oltipras : induit GST et UDP GT Sulforaphane (issu du brocolis) : induit GST

Chimioprévention : exemple Agent de chimioprévention: 4 bromoflavone (4’BF) Induction des isoformes de la glutathion S transférase et de la quinone réductase (QR) Augmentation taux de glutathion dans foie, glandes mammaires, colons et reins Diminution de la liaison du benzoapyrène à l’ADN cellulaire (carcinogène et mutagène) Régime d’administration de 4’BF diminue incidence et multiplicité des tumeurs mammaires.

2. Par augmentation de cosubstrat SAMe=S adénosylméthionine (étudiée dans les intoxications au paracétamol) Augmentation du ratio GSH/GSSG Diminution effet du stress oxydatif Mécanismes possibles : Augmentation de la synthèse de GSH Réduction de GSSG en GSH (le plus probable)

Conclusion Réaction adaptative ayant pour but de protéger l’organisme vis à vis de toxiques éventuels clairance => T1/2 vie effet de 1er passage Adaptation des doses et interactions médicamenteuses Mécanisme majeur : augmentation de la transcription.

Bibliographie http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/content/full/59/3/578 Relevance of induction of human drug-metabolizing enzymes:pharmacological and toxicological implications B. K. PARK, N. R. KITTERINGHAM, M. PIRMOHAMED & G. T. TUCKER1 -S-adenosylmethionine (SAMe) in a feline acetaminophen model of oxidative injury CB Webb1*, DC Twedt1, MJ Fettman2, G Mason2

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