La biodisponibilité Alain Bousquet-Mélou Mars 2015
La biodisponibilité La biodisponibilité décrit comment un principe actif devient disponible pour produire son action biologique Quantité disponible Exprimée en pourcentage de la dose administrée : F Vitesse du processus
La biodisponibilité La quantité disponible : celle qui atteint la circulation sanguine A, B, C : doses identiques, fractions biodisponibles différentes
La biodisponibilité La quantité disponible : celle qui atteint la circulation sanguine pas celle qui est présente dans la formulation [PHENYTOIN] µg/mL WEEKS * Bochner F, et al. Proc Aust Assoc Neurol 1973;9:165-70
La biodisponibilité Absolue Relative Fraction de la dose administrée qui atteint la circulation générale et vitesse d’accession à la circulation générale Relative Comparaison de deux formulations: bioequivalence pour la mise sur le marché de génériques Comparaison de deux voies d’administration
La biodisponibilité Biodisponibilités absolue et relative : méthodes de calcul AUC[T1-T2] est proportionnelle à la quantité éliminée depuis le sang entre T1 et T2
Importance de la biodisponibilité absolue Biodisponibilité absolue et schéma posologique Clairance x Conc.efficace Dose par unité de temps = Biodisponibilité
Importance de la biodisponibilité absolue Une source majeure de variabilité interindividuelle de l’exposition au médicament F% proche de 100% : peu de variabilité interindividuelle de l’exposition F% faible (ex: 10%) : grande variabilité interindividuelle de l’exposition S’applique principalement à la voie orale
Importance de la biodisponibilité absolue Biodisponibilité absolue et variabilité interindividuelle 125 100 75 CV (%) 50 25 25 50 75 100 125 150 F% Hellriegel et al, 1996 Clin. Pharmacol. Ther
Inconvénient d’une faible biodisponibilité absolue AUC ou concentrations Sur-exposition (effets indésirables) Seuil toxique I.V. Exposition interne Seuil therapeutique VO : F moy. = 20% Sous-exposition (échec thérapeutique, resistance) 1 5 Dose
Inconvénient d’une faible biodisponibilité absolue Effet du jus de pamplemousse sur les concentrations sanguines de felodipine 5 mg felodipine avec jus sans jus Review- D.G. Bailey, et al.; Br J Clin Pharmacol 1998, 46:101-110
La biodisponibilité Importance de la vitesse d’absorption Les 3 AUC sont identiques Les vitesses d’absorption sont différentes
La biodisponibilité Importance de la vitesse d’absorption CORTICOÏDES ANTIBIOTIQUES Fluoroquinolones Aminoglycosides Beta-lactamines
La biodisponibilité Quantification de la vitesse d’absorption Paramètres descriptifs : Cmax, Tmax Utilisés pour les essais de bioequivalence (génériques) Paramètres «hybrides» influencés par l’absorption et l’élimination Cmax1 Tmax1 Cmax2 Tmax2
La biodisponibilité par voie orale ABSORPTION Veine porte Paroi intestinale foie Lumière intestinale Circulation générale intestinal hépatique fèces METABOLISME
La biodisponibilité par voie orale http://www.icp.org.nz/icp_t6.html click
La biodisponibilité par voie orale F% = fabs x Ffirst-pass F% = fabs x FIntestinal x FHépatique fabs : fraction absorbée Ffirst-pass : fraction qui échappe aux métabolismes de “1er passage” Métabolisme paroi intestinale Métabolisme hépatique
Effet de 1er passage hépatique : différences selon les segments du TD Buccal absorption No First-pass effect Small intestine/large bowel absorption Full First pass-effect Rectal absorption Limited First-pass effect
Rque : Effet de 1er passage pulmonaire possible concerne toutes les voies d’administration Boer : Br J Anaesthesia 2003: drug handling by the lung